Способ стабилизации комплексов триарилфосфитов с галоидами

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К П АТЕЙ ТУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик . (u)999976 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 010280 (21) 2877703/23-04 (5f)hA. Кл.з (23) Приоритет — (32) 01 ° 02. 79

С 07 F 9/535

Государственный коинтет

СССР но aMass изобретений и открытий (31) 8648 (33) США

Опубликовано 23.02.83, Бюллетень 14о 7 (53) УДЫ 547. 26<118. .07(638;8) "

Дата опубликования описания 23.02.83 (.54 ) СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ КОМПЛЕКСОВ ТРИАРИЛФОСФИТОВ

С ГАЛО ИДАМИ ф-j

Р Хй

fO и х (О р

Изобретение относится к химии фодфорорганических соединений, а именно к способу стабилизации комп-. лексов триарилфосфитов с галоидами общей формулы где Z - водород, галоид, низший алкил или низшая алкокснгруп.па;

Х вЂ” хлор или бром, которые являются активными галоидирующйми агентами и могут найти.применение для получения антибиотиковсоединений Ç-галоид-Ç-цефема.

Известен способ получения триФеноксидигалоидфасфоранов, имеющих эмпирическую формулу, идентичную формуле стабилиэируемых соединений описываемого изобретения, путем про.пускания хлора или брома в охлаждаемйй льдом трифенилфосфит, либо в раствор трифенилфосфита в органическом растворителе (1).

Трифеноксидигалоидфосфораны получают известным способом в термодинамически стабильной форме.

Целью изобретения является разработка способа стабилизации комплексов триарилфосфитов с галоидами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу стабилизации комплексов триарилфосфитов с галоидами общей формулы где Z - водород, галоид, низший ал13 кил или низшая алкоксигруппа)

Х вЂ” хлор или бром, заключающемуся в том, что указанные комплексы, представляющие собой кине3в тически контролируемые продукты реакции эквимольных количеств триарилфосфита общей формулы где Z ймеет указанные значения, с

3Я хлором илн бромом в среде безводно999976

В табл. 1 представлены некоторые свойства кинетического продукта и соответствующего ему термодинамически стабильного продукта реакции трифенилфосфита и хлора.

Таблица 1 и/и (Термодинамический продукт

Кинетический продукт

P ЯМР (CH C9g )+22,7 м.д, 1 P ЯМР (CH C8 ) -3,7 м.д.

Ь 4

Стабилен при комнатной температуре

2 Время полупревращения 8 ч при комнатной температуре в хлористом метилене

ИК-спектр (CHgCtg ): 1130-1210 (oc)

1035 (c), 1010 (ос), 980 (oc), 625 (осл), 590 (ср.), 505 (с), 460 (c)

3 ИК-спектр (CH Cg д. ): 1120-1190 (oc)

1070 (oc), 990 (oc), 640 (ср. ), ,625 (ср, ), 580 (сл. ), 510 (с), 465 (сл)) +

Гидролизуется с образованием HCE (Р).О) РСР и др.

4 Гидролизуется с образованием НС . и (PRO) PO

5 Взаимодействует с Н-бутанолом с образованием HCf, И-бутилхлорида и (РЗ.О) PO

ВэаимодейстВует с И -бутанолом с образованием HCf, фенола, н -бутилхлорида и (Р(0), — (ВиО) РОС, где а,б, в 0,1,2 или 3 и а+б+в — 3

П .р и м е ч а н и е. Относительно P в Н Р04., (+) указывает на сдвиг в область высоких полей, (-) указывает на сдвиг в область низких полей;. (+oc — очень сильный, с — сильный, ср. — средний, сл. — слабый.

Термин кинетически контролируемый лее) проДуктам, по отношению к пропродукт используется в химии для дукту, который образуется быстрее, реакций, приводящих к двум (или бо- 65 независимо от его термодинамической го ароматического или галоидсодержащего углеводородного растворителя, подвергают взаимодействию с пиридином или галоидкомплексующим агентом, выбранным иэ группы — треххлористый, алюминий, четыреххлористое олово, пятихлористый фосфор или бром, причем, когда Х представляет собой хлор, галоидкомплексующий агент не является бромом, взятым в количестве

10 — 200 мол.Ъ при температуре -70

06 С.

Предлагаемый способ позволяет стабилизировать комплексы триарил ;фосфитов с галоидами общей формулы (I) и испольэовать их в реакции галоидирования.

Если комплекс триарилфосфита с галоидом, полученный по кинетически контролируемой реакции триарилфосфи-, та и хлора или брома, выдерживают в растворе, то он превращается или изомеризуется в соответствующее термодинамически стабильное соединение с различными скоростями, зависящими от природы триарилфосфита, галогена, растворителя и температуры раствора.

Кроме того, экспериментальные данные показывают, что в присутствии галоидводородной кислоты или избытка триарилфосфита скорость превращения киыетического продукта в термодинамически стабильный может увеличиваться.

При использовании спектроскопии Р ядерного магнитного резонанса найдено,что время полупревращения кинетически контролируемого продукта, полученного взаимодействием трифе-, 5 нилфосфита с хлором в среде хлористого метилена, при комнатной температуре составляет около 8 ч. В тех же условиях для кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом время () полупревращения составляет около

39 ч.

Наблюдаемое время полупревращения (скорость превращения) для любого описанного кинетического комплекса

I 5 может изменяться под действием растворителя, избытка триарилфосфита и галоидводородной кислоты (НХ), Так, например, если растворитель для получения кинетического комплекса тщательно не высушен, то будет наблюдаться меньшее время полупревращения.

Галоидводородная кислота, образующаяся при взаимодействии кинетического комплекса с влагой, имеющейся в растворителе, увеличивает скорость превращения комплекса в его стабильную форму.

999976 стабильности. Если такую реакцию прекращают задолго го достижения термодинамического равновесия продуктов, то говорят, что реакция контролируется кинематически, поскольку может присутствовать значительное количество продукта, который образуется с большей скоростью. В некоторых случаях, включая взаимодействие триарилфосфитов с хлором или бромом в инертных органических растворителях, скорость образования кинетического продукта и скорость установления термодинамического рав- новесия находятся в таком соотношении, что возможно получение кинетически контролируемого продукта и его использование до того, как сколь-нибудь значительное количество этого кинетически контролируемого соединения иэомеризуется в термодинамически стабильный продукт. Для того, чтобы добиться максимальных выхода и стабильности кинетически контролируемого продукта, условия реакции выбирают таким образом, чтобы свести к минимуму воэможность установления термодинамического равновесия первоначаль ного продукта реакции. В этом -случае наиболее просто условия для кинети\ ° г, ческого контроля достигаются как за счет понижения температуры реакции, .так и температуры смеси, после обра. зования в ней кинетического продукта,а также за счет уменьшения време" ни,в течение которого устанавливается термодинамическое равновесие,например, путем использования кинетичесtкого продукта в последующей реакции вскоре после его получения.

Обычно реагенты — триарилфосфит и хлор или бром. смешивают в практи- 40 чески безводном инертном органическом растворителе при температуре нио же 30 С. Хотя кинетически контролируемые продукты образуются при более высоких темпеРатурах, такие условия 45 способствуют. более быстрой изомеризации в термодинамически стабильные продукты. Минимальная температура реакции определяется температурой застывания растворителя, используемого в реакции. Наиболее предпочтительными являются температуры взаимодействия в интервале -70 - О С.

Обнаружено, что сам трнарилфосфит взаимодействует в некоторой степени со своим кинетическим комплексом с хлором или бромом, что эффективно увеличивает скорость превращения кинетического продукта в термодинамически стабильный продукт. Поэтому пРедпочтительно, но не обязательно, поддерживать в реакционной смеси избыток галогена в процессе образования кинетического комплекса. Практически это может быть достигнуто посредством добавления триарилфосфита к раст- 65 вору эквивалентного количества галогена или путем добавления галогена и триарилфосфита одновременно в среду инертного органического растворителя при температуре реакции. Совместное добавление реагентов произ1 водят с такой скоростью, чтобы в реахционной смеси имелось характерное окрашивание от галогена до.тех пор, пока последняя капля триарилфосфита не обесцветит реакционную смесь. Избыток галогена может быть удален при использовании акцепторов галоге" на, как например ацетиленовых или олефиновых соединений, включая алЫены, диены, циклоалкены.или бициклоалкены. Предпочтительными акцепторами галогена являются алкены С -С< например этилен, пропилеи,бутилен или амилен.

Стабилизация кинетически контролируемых продуктов достигается посредством смешивания триарилфосфита с хлором или бромом в среде инертного органического растворителя со стабилизирующим количеством пиридина или галоидкомплексующего агента.

Термин галоидкомплексующие агенты, используемый в -описании изобретения, относится к соединениям, для которых известно, что они ассоциируются с ионами галогенов в безводных условиях, образуя более сложные анионы; Известная группа таких соединений — это галогениды металлов - кислоты Льюиса, такие как че- тыреххлористое олово или треххлористый алюминий. Кроме того, пятихлористый фосфор является удобным галоидкомплексующим агентом, так как он ассоциируется например, с С образуя анион PCS< . Кинетически контролируемый продукт, полученный из триарилфосфита и брома, кроме стабилизации упомянутыми стабилизирующими агентами, может .быть стабилизирован посредством добавления избытка брома к раствору продукта.

Молекулярный бром является комплексующим агентом, так как он может взаимодействовать с Br, образуя

Br>.

Предпочтительно в предлагаемом способе стабилизации кинетически контролируемых продуктов испольэовать пиридин, так как он может служить в качестве акцептора галоидоводорода в последующих реакциях галоидирования с использованием стабилизированного реагента.

Термин стабилизирующее количество, используемый в описании изобретения, означает такое количество пирндина или галоидкомплексующего агента, которое будет подавлять илн понижать скорость превращения описанных кинетических комплексов.триарилфосфитов с галоидами в соответ999976 ствующие термодинамически стаьильные продукты. Количество пиридина или галоидкомплексующего агента, используемого в предлагаемом способе, зависит от желаемой степени стабилизации. Даже относительно малое количество, т.е. менее, чем 10 мол.Ъ (0,1 моль стабилизируюцего агента на моль кинетического продукта) стабилизируюцего агента, добавленного к раствору одного из упомянутых ки- 10 нетических продуктов, может привести к значительному увеличению полуперио», да превращения кинетического продукта. Обычно используют приблизительно

10 — 100 мол.Ъ (1 эквивалент) стаби- 15 лиэирующего агента. Кинетические комплексы триарилфосфитов с галоидами, обработанные в растворе примерно эквивалентными количествами пиридина или галоидкомплексующего агента, 20 заметно не превращаются в соответст

° вующие термодинамически стабильные продукты даже спустя продолжительный период времени. Пиридин является более эффективным стабилизирующим агентом по сравнению с галоидкомплексующими агентами, так как для достижения любой заданной степени стабилизации требуется меньшее количество пиридина. Например, установлено, что 15-20 мол.Ъ пиридина достаточно для стабилизации кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором в целях его длительного хранения.

На практике предлагаемый способ может осуществляться различными путями. Например, можно сначала приготовить кинетически контролируемый продукт по описанным методикам и за-. ,тем стабилизировать их добавлением 40 к раствору необходимого количества пиридина или галондкомплексующего агента ° B другом варианте пиридин или галоидкомплексующий агент может быть добавлен до образования кине- 4 тического продукта или вместе с триарилфосфитом, галогеном, или с инертным органическим растворителем, в котором должен бйть приготовлен кинетический продукт. Преимущество 5О последнего способа заключается в том, что стабилизирующий агент присутствует в реакционной смеси в процессе образования кинетически контролируемого продукта, не давая возможности превратиться последнему в соответствующий термодинамически стабильный продукт . Таким образом, образуется стабилизированный раствор комплекса триарилфосфита с галоидом, содержащий незначительное количество (или не содержащий вовсе) соответствующего термодинамически стабильного продукта. Более того, поскольку кинетически контролируемые продукты стабилизируются в момент их обраэова- 65 ния, можно проводить их синтез при более высоких температурах без суцественного превращения в термодинамически стабильные продукты.

Кинетически контролируемые продукты взаимодействия триарилфосфит; формулы где Z имеет указанные значения, и хлора или брома в безводном инертном органическом растворителе являются активными галоидирующими агентами и могут в относительно мягких условиях галоидировать многие субстраты с высокой селективностью и выходом.

Кинетические комплексы триарилфосфитов с галоидами, стабилизированные в соответствии с предлагаемым способом, могут быть использованы при получении известных 3-галоид-цефем-: ных антибиотикоВ общеф формулы

Я2СОМН

О

Н в которой Х является хлором или броMoM> R CO представляет собой ацильную группу, полученную из карбоновой кислоты, исходя из соответствующих 3-окси-цефемных соединений. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе и обычно осуществляют при температуре ниже 30 С, предпочтительно 4ВО С, используя около 10 мол.В избытка стабилизированного галоидирующего соединения и пиридина, который может присутствовать как стабилизатор галоидирующего агента..Для предотвращения нежелательных побочных реакций С-4 Функцию карбоновой кислоты 3-оксицефема (исходное вецество) защищают одной из общепринятых защитных групп для кислотной функции. За ходом галоидирования можно следить с помощью тонкослойной хроматографии.

Полученные соединения 3-галоидцефема могут быть выделены и очищены с использованием общепринятых лабораторных методйк, включающих хроматографию, кристаллизацию и перекристаллиэацию, фильтрацию и растирание в порошок. Удаление защитной группы

С-4 карбоновой кислоты и зацитных групп (если они имеются) на С-7 ациламиногруппе приводит к биологически активным соединениям З-галоидцефема.

В другом варианте 7-ациламино-3-окси-3-цефемы взаимодействуют приблизительно с двумя эквивалентами галоидирующего соединения, стабилизи999976

10 рованного в соответствии с предлагаемым способОМ, в ине тном органическом растворителе в присутствии пиридина с образованием соответствующих

3-галоид-3-цефем-иминогалогенидов общей формулы 5

Й Q (ц ) в которой Х, R u R имеют указанные значения. Имнногалогениды при обработке 5-10-кратным избытком спирта или диола дают 7-амино-3-галоид-3-цефемные соединения общей формулы нх ни ,9)

СООТГ. которые могут быть ацилированы с пОследующим .Отщеплением эфирнОЙ Груп--5 2 пы по обычным методикам с тем, чтобы. получить известные соединения 3-галоид-3- це фема.

Необходимо отметить также, что иминогалогениды других цефалоспори- . .нов и пенициллинов можно получить из соответствующих 7-(или 6)-ациламинопроизводных, используя стабилизированные галоидирующие соединения в присутствии основания.

Добавленный реагент

A. Контроль (без добавки)

Б. Избыток НСЕ

В. 100 мол.ь брома ..Г. 200 мол.Ъ пиридина

Пример 2. Стабилизация кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором.

A. Хлор и 20,0 г трифенилфосфита 4 одновременно добавляют к 100 мл хло-. ристого метилена при -15 — -20 С, поддерживая слабое окрашивание от хлора во время совместного добавления.

После нагревания РаствОРа ПРОдукта до комнатной температуры его исследуют методом Р ЯИР. В начале в спектре ЯМР аликвоты раствора продукта наблюдается наличие одного

Добавленный реагент

Контроль (беэ добавки)

10 мол.В пиридина

50 мол.Ъ пиридина

100 мол.Ъ пиридина

100 мол.Ъ пнридина

50 мол.Ъ пиридина, избыTîK Нсе

100 мол.Ъ РСРу

100 мол-.а ЛЕСЕ .. 100 -мол Ф Ъ Sn СР4

Пример 1. Стабилизация кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом.

A. К раствору 1,6 r брома в 30 мл хлористого метилена при -45е С добав" ляют раствор 3,1 г трифенилфосфита в 5 мл хлористого метилена. После нагревания полученной смеси до комнатной температуры ее исследуют методом " P ядерного магнитного резонанса (ЯМР}. Первоначально спектр ЯМР показывает наличие одного основного компонента, дающего сигнал при

-3,7 м.д. относительно резонансного сигнала ",Р фосфорной кислоты. Интенсивность этого сигнала уменьшается во времени, в то время как сигналпри 22,4 м.д. увеличивается по интен" сивности. Из данных Р ЯМР для первоначального продукта найдено время полупревращения,- равное.приблизительно 39 ч.

Б. Избыток брома — 100 мол.Ъ . К раствору l 6 г брома в 30 мл хлористого метилена при -45 С добавляют

1,55 г трифенилфосфита в 5 мл хлористого метилена. Данные ЯИР показы вают, что образующийся кинетический продукт стабилизируется в результате наличия избытка брома.. Конверсия в соответствующий термодинамически стабильный продукт не отмечается s течение 9 ч.

Ниже представлены результаты нескольких экспериментов, относящихся к стабилизации кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом.

Время полупревращения., ч

39

Продукт стабилен

Продукт стабилен компонента с сигналом при -3,7 м.д. относительно резонансного сигнала Р фосфорной кислоты..Интенсивность этого сигнала уменьшается во времени, в то время как интенсивность нового сигнала при 22,7 м.д. увеличивается.

Иэ данных P ЯМР найдено, что время34 полупревращения первоначального продукта составляет около 8 ч.

Ниже представлены результаты нес- кольких экспериментов, относящихся к стабилизации кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором.

Время полупревращения, ч

Продукт стабилен

I б» б б

Продукт стабилен б 1 б б

999976

К 50 мл 1,1,2-трихлорэтана прибавляют газообразный хлор при -22 С.

Полученный раствор тцательно растирают с трифенилфосфитом для получения бесцветного целевого продукта. Требуется примерно 9,4 г трифенилфосфита. Трифенилфосфит прибавляют медленно, чтобы сохранить температуру не выше -10 С. Отбирают две аликватные части по 2,5 мл каждая.

К одной части прибавляют 400 мкл пиридина.,Эти образцы анализируют с 15 йомощью > Р ЯМР ° Результаты показаны ниже °

Время, ч Пиридин Отношение К/Т

1 Нет 2,5/1

1 Да 4,4/1 20

15 Нет О/1

15 Да 3,9/1

К вЂ” высота пика для кинетических видов (+4,7-5,7 м.д.)

Т вЂ” высота пика для термодинами- 25 ческих видов (-22,1 м.д.).

Т а б л и ц а 2

P ЯМР4i кинетика м.д.

Время распада, ч

f Ð. ЯМР термодинамика, м,да

Соединение

Комплекс трифенилфосфита с хлором

-3,7

22,7

Комплекс три(4-метоксифенил) фосфита с хлором -2,2

22,7

Комплекс три(4-хлорфенил) фосфита с хлором

-6,8

23,5

Комплекс трифенилфосфита с бромом

-3,7

22,4

П р и м. е ч а н и е. Относительно Р в Н5РО в среде СН С3 .

+ М

Пример 5. Получение 4" -нитробензил-7-амино-3-метил-3-цефем50

-4-карбоксилат гидробромида.

К раствору 35,4 мл комплекса трифенилфосфита с бромом, полученного взаимодействием 6,67 мл (25,4 ммоль ) трифенилфосфита и 1,30 мл (25,4 ммоль), брома в присутствии 2,10 мл (26 ммоль) пиридина в 100 мл хлористого метилена при -10 — -15 С добавляют 4» -нитробенэил-7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоксилата (9,67 г, 20 ммоль). Через 1 ч при -10 - -158С M .реайционную смесь удаляют из охлаждающей бани. Добавляют 13,88 мл (150 ммоль) иэобутанола. После пере.,меширания в течение 2 ч при комнатной

;температуре реакционную смесь фильт, руют, получают 4, 7 б r (55, 3 В ) целевого продукта- с т.пл. 179-181эС (с разложением), Элементный анализ.

Вычислено»% для С 5. Н 6 И8О БВГ:

C 41,87; Н 3,75; Н 9,77; S 7,45;

Br 18,5.

Найдено,В: С 42,04> Н 3,57

N 9,54; S 7,54 Br 18,37.

Спектр ЯИР {ДИСО d-б), м.д.:

2,2 (синглет,3), 3, 65.(шир.синглет)

5,27 (мультиплет, 2, р-лактам-Н), 5,42 (синглет 2) и 7,6-8,4 (мультиплет 4, ArH).

Пример б-. Получение 4

-нитробензил 7-амино-3-метил-3-це, фем-4-карбоксилат гидрохлорида с использованием кинетического компПример 3. Стабилизация комплекса трифенилфосфита с хлором

1,1,2-трихлорэтане.

Пример 4. Стабилизация ком плекса трифенилфосфита с хлором в бензоле.

Повторяют способ, описанный в примере 3, используя бенэол вместо

1,1,2-трихлорэтана. Трифенилфосфитдихлорид частично не растворим в бенэоле и при прибавлении сухого пиридина к одному аликвотному количеству осаждается значительное количество по объему солянокислого пиридиния. Выделяют образец как об-, работанный пиридином, так и не обработанный пиридином. Для того, чтобы растворить реакционную смесь в достаточной степени для Р ЯМР кинетических исследований, прибавляют метиленхлорид.

Обработанный пиридином образец дает более сложную смесь. фосфорных соединений. Однако смесь является стабильной. Необработанный образец показывает ожидаемое разложение.

Физико-химическая характеристика кинетических комплексов триарилфосфитов с галоидами представлена в табл-.2.

14

13

999976 чекса (И-хлорфенил) фосфита с хлором.

К 5,17 r (12,5 ммоль) три (И--хлорфенил)фосфита и 0,27 мл (3,28 ммоль) пирйдина.в 25 мл.хлористого метилена при -70 С добавляют газообразный хлор. Добавляют 4 -нитробензил-7-феноксиацетамидо-3"метил-3-цефем-4-карбоксилат (2,42 г, 5 ммоль) и пиридин (0,79 мл, 9,22 ммоль) в 4 мл хлористого мети- 10 лена в течение ll мин. Спустя 3 ч охлаждающую баню удаляют и добавляют 6,94 мл изобутанола. После наг- ревания реакционной смеси приблизительно до -10 С в нее пробулькивают 15 газообразный НС в течение 1 мин.

Через 15 мин реакционную смесь фильтруют, получают 1,86 г (96%) целевого .продукта в виде белого порошка с т,пл. 184-185ОС. (с разложением). 2()

Пример 7. Получение 4 -нитробензил-7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорида с использованием кинетического комплекса три (И-хлорфенил)фосфита с хлоРом. 25

K 10,34 r три (И-хлорфенил) фосфита и 0,53 мл (6,5 ммоль) пиридина в 50 мл хлористого метилена при

-70ОС добавляют раствор хлора в

15 мл хлористого метилена. Для удаления избытка хлора добавляют 0,52 мл амилена. К полученному раствору комплекса три(-хлорфенил) фосфита с хлором добавляют 4 -нитро-бензил-7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат (5,28 r), используя

10 мл хлористого метилена для вымывания субстрата в Реакционной смеси.

Затем по каплям добавляют 1,57 мл (19,5 ммоль) пиридина в 9 мл хлористого метилена в течение 33 мин. Че- 4О рез 2 ч реакционной смеси дают нагреться до 2 С, добавляют 6,94 мл изобутанола и пробулькивают через реакционную смесь газообразный HCf в течение 2 мин. Смесь выпаривают в ва- 45 кууме до сиропообразного состояния и добавляют к ней 50 мл этилацетата.

Смолу растирают в порошок вместе со

100 мл метанола. Отфильтровывают белый порошок три(я -хлорфенил)фосфата. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме. К остатку добавляют 15 мл смеси 1:1 толуола и этилацетата и достаточное количество метанола,чтобы растворить смолистый остаток. При 55 выдерживании в течение 5 мин целевой ,продукт кристаллизуется в виде белых кристаллов,(0,97 г) с т.пл.. 184186 С .(с разложением) °

Пример 8. Получение бензил-7. †(1-хлор-2-фенилэтилиден)-7-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилата.

К раствору комплекса трифенилфосфита схлором,,полученного из хло- 65 ра и 12,3 ммоль тРифенилфосфита в присутствии 0,1 мл пиридина в 45 мл хлористого метилена при -15 С, добавляют 5,11 г (10 ммоль) бензил-7"

-фенилацетамидо-7-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4- карбоксилата и по каплям в течение 10 мин раствор

1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина в 4 мл хлористого метилена . Через 50 мин при -15 — -10 C добавляют 2,1 мл (30 ммоль) окиси пропилена. Спустя еще 10 мин (температура смеси 0 C) реакционную смесь промывают 25 мл ледяной воды, высушивают над СаС8 и выпаривают в вакууме, получают

11 г сиропа. Продукт растирают в порошок 3 раза в четыреххлористом углероде и затем растворяют в 50 мл эфира. Эфирный раствор декантируют от 0,5 r осадка и затем выпаривают в вакууме до объема около 25 мл. Полученный в эфирном растворе маслянистый продукт разбавляют 25 мл гексана.

Масло промывают дважды смесью 1:l гексана и эфира и затем выпаривают в вакууме до пены дважды из растворов в четыреххлористом углероде, получают 2,5 r целевого продукта.

ИК-спектр (СНСР ):1780 и 1730 см

ЯМР (CD y пиридин d-5), м.д.:

1,96 (синглет,.3), 3,3 (Abg); 3,43 (синглет, 2), 3, 93 (синглет, 2), 4, 86 (Aby), 4, 93 (синглет, 1), 5, 25 (синглет, 1) и 7,3 (ArH).

Формула изобретения

Способ стабилизации комплексов триарилфосфитов с галоидами общей. формулы I

3 где Š— водород, галоид, низший алкил или низшая алкоксигруппау

Х вЂ” хлор или бром, заключающийся в том, что указанные комплексы, представляющие собой кинетически контролируемые продукты реакции эквимольных количеств триарилфосфита общей формулы II (а ) где Е имеет указанные значения, с

)хлором или бромом в среде безводного ароматического или галоидсодержащего углеводородного растворителя, подвергают взаимодействию с пиридином или с галоидкомплексующим агентом, выбранным из группы — треххлористый

999976

Составитель И. Красновская

Редактор О. Половка Техред T.ÔàíTa

Корректор А. Ференц

° Ю Ф 4ь

Заказ 1186/80 Тираж 385 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4 алюминий, четыреххлористое олово, пятихлористый фосфор или бром, причем, когда Х представляет собой хлор, галоидкомплексукиций агент не является бромом взятым в количестве:10

200 мол.Ъ при температуре -70 - 0 C.

Источники информации,. принятые во внимание при экспертизе

1. Rydon Н.N. and Tonne В.I. The

nature of compounds of triaryg, Phosph1tes and the hatogens.-f.Chem.Soc., i956, р. 3043-.3056.