Средство,обладающее противогипоксической активностью

 

ОЙИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ- СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (ii) 990226 (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 16.06.81 (21) 3301750/28-13 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет— (51) М. Кл. з

А 61 К 31/44

Гесуднрстееннмй комитет

Опубликовано 23.01.83. Бюллетень.№ 3

Дата опубликования описания 28.01.83 (53) УДК 612.17 (088.8) но делам изобретений и еткрмтий

Ф. 3. Меерсон, Л. Д. Смирнов, К. М. Дюм

Н. А. Абдикалиев и Л. Ю. Голубевй (72) Авторы изобретения

Институт общей патологии и патологической физиологии АМН СССР (71) Заявитель (54) СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к меди ци не, а именно патофизиологии сердца.

В качестве средства, обладающего противогипоксической активностью, используют естественный жирорастворимый ингибитор перикисного окисления липидовс(-токо- 5 ферол (1).

Однако известное средство недостаточно эффективно и частично защищает сердце от гипоксической контрактуры.

Известно применение хлоргидрата 2-этил

-6-метил-3-оксипиридина в качестве средства, увеличивающего продолжительность жизни (2) .

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, обладающих проти- )s вогипоксической активностью.

Поставленная цель достигается применением хлоргидрата 2-этил-6-метил — 3-оксипиридина в качестве средства, обладающего противогипоксической активностью.

Препарат хлоргидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и обладающее широким спектром биологического действия.

Исследование действия хлоргпдрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина проводили в экспериментах на крысах, которым invivo вводилсв препарат в дозе 100 мг/кг массы тела 1 ра". в сут внутрибрюшинно в течение трех сут. Затем у животных удаляли сердце и по принятой методике Fallen изучали сократительную функцию, подвергая и ри этом работающее сердце гипоксии, а затем реокси гена ци и.

Пример 1. 10 крыс-самцов линии Вистар весом 180 †2 r получали хлоргидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин в указанной выше дозе. 12 таких же крыс не получали препарата. Взятие сердца у животных обеих серий проводили под уретановым наркозом.

Сердце помещали в холодный раствор Кребса — Хензелайта, а затем перфузировали тем же раствором при 37 С. Раствор оксигенировали газовой смесью, содержащей 95%

Оа и 5% СОа. В этих условиях исследовали сократительную функцию сердца в изоволюмических условиях по методике Fallen.

При этом правое предсердие удалялось, а в полость левого желудочка помещали латексный балончик с постоянным объемом, сжимая который желудочек осуществлял

0226.99 изоволюмические сокращения. Сокращения определенной частоты навязывали с помощью электростимулятора ЭСЛ вЂ” 1, давление в латексном балончике регистрировали с помощью электроманометра аппарата

«Mingograf — 34». На основе регистрируемых кривых определяли систолическое, диастолическое и развиваемое давления, а также скорости сокращения и расслабления. В процессе опытов на вязы вали стабильную частоту сокращений — 120 в мин и измеряли коронарный поток. После 90 мин работы сердца в условиях нормальной оксигенации, заменяли оксигенированный и содержа щи и глюкозу раствор Кребса — Хензелайта раствором неоксигенированным и не содержащим глюкозу. Это гипоксическое воздействие продолжалось 20 мин, а затем осуществляли реоксигенацию. В условиях изоволюмического сокращения сердца динамика давления . в полной мере отражает динамику систолического и диастолического напряжения сердечной мышцы, соответственно, в этом эксперименте кривая нарастающего диастолического давления во время гипоксической пробы была прямым количественным критерием развивающейся гипоксической контрактуры сердца.

Результаты эксперимента представлены в табл. 1. Из таблицы видно, что главное различие между сериями состоит в том, что у животных, не получавших антиоксидант, в ответ на гипоксию развивается контрактура, а у животных, получавших антиоксидант, этого не происходит. Данные свидетельствуют, что диастолическое давление у контрольных животных возрастает и на 20-й мин действия гипоксии достигает 40 мм рт. ст., при этом скорость расслабления падает в 4 раза. Поскольку развиваемое давление в высокой степени определяет величину ударного объема сердца, такое его уменьшение в условиях целого организма означает развитие сердечной недостаточности. В сердцах животных защищенных хлоргидратом 2-этил-6-метил-3-оксипиридином диастолическое давление к 20-й мин гипоксии составляло 5 — 6 мм рт.ст., и, следовательно, контрактура не развивалась.

Таким образом, введение хлоргидрата

2-этил-6-метил-3-оксипиридина полностью предупредило развитие гипоксической контрактуры у контрольных животных.

Данные таблицы свидетельствуют далее, что при реоксигенации выход из гипоксической контактуры и восстановление сокра; тительной функции сердец у животных, не защищенных хлоргидратом 2-этил-6-метил-З-оксипиридина, происходит медленно и к

20-й мин не завершается: У животных, защищенных препаратом, контрактура отсутствует, а восстановление сократительной функции к 20-й мин завершается.

Защита хлоргидратом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина обеспечила совершенное восстановление сократительной функции в ус; ловиях реоксигенации.

Лример 2. Схема эксперимента была такой же как в примере 1, но предметом исследования была активность фермента креатинфосфокиназы в коронарном протоке изолированных сердец крыс, защищенных и не защищенных хлоргидратом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. В каждой серии были использованы сердца 12 животных. Активность креатинфосфокиназы определяли на 90-й мин нормального оксигенирования, на 20-й мин гипоксии и на 2-й мин последующей реоксигенации по методу Bergme r.

Результаты эксперимента представлены в табл. 2.

20 Влияние хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, гипоксии и реоксигенации на активность креатинфосфокиназы в перфузате изолированных сердец крыс (M+ m) Из таблицы видно, что после длительного периода нормальной оксигенации выход креатинфосфокиназы в перфузат оказался минимальным и одинаковым для животных обоих серий. В ответ на гипоксию выход креатинфосфокиназы из сердец животных не защищенных антиоксидантом возрос в 3 раза. Сердца животных, получавших антиоксидант, не реагировали на гипоксию увеличенным выходом фермента.

Активация перикисного окисления липидов составляет необходимое звено в патоу генезе гипоксической контрактуры и поэтому хлоргидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина — ингибитор перекисного окисления липидов предупреждает как гипоксическую контрактуру, так и выход креатинфосфокиназы из подвергшегося действию гипоксии

40 сердца

Хлоргидрат 2-этил- 6-метил-3-оксипиридина не нарушая поведение животных вызывают в сердце такие изменения,. которые делают его устойчивым к развитию гипоксической контрактуры и реоксигенационных нарушений сократительной функции, а также предупреждают повреждения, выражающиеся увеличенным выходом в коронарный проток фермента креатинфосфокиназы.

Применение хлоргидрата 2-этил-6-метилgg -3-оксипиридина позволит расширить ассортимент средств, обладающих противогипоксической активностью.

990226

Влияние 2-этил-Ь-метил-3-оксипиридина хлоргидрата на сократительную функцию сердца во время гипоксии и реоксигенации (М m)

Таблица

Гипоксия

Реоксигенация

1 1

До

Серия животных гипоксии

1 мин 5 мин 20 мин

Показатель

1 мин 5 мин 20 мин

106,8+5,1 71,7+5,2 55,5+7,5 65, 1+10,3 87 12,7 95 3+12 97+ 9 5

1-Контроль (п-11) п-2-этил-6-метил-3-оксипиридин .П) х.r.

P 1-П

Систолическое давление мм рт.ст.

52 + 3 8 50 2-4 "4 109 7 Il 2 S6 + 4 4

Sl,4+3,8 70,7+5,4

>0,05 >0,05

<0,01 . )0,05

>0,05

>0,05

>0,05

9,7+1,7

14,5+2.8 40,1т5,5 30 "- 4,5

5,8+1,1

1-Контроль

П-2-этил-6-метил-3-оксипиридин х.г.

P 1-П

Диастолическое давление мм рт.ст.

4 0,6 5,2+1,1

3,4+0,8 3,7Ы

7,7+1,1

<0,001

<0,001

<0,01

>0,05

<0,001

101+ 4 621 35 41+47 25+ 48 57 + 8г 70+ 84 8о+ 67

1-Контроль

П-2-атил-6-метил-3-оксипиридина х.г.

P 1-П

Развиваемое давление мм рт.ст.

78 + 3 67 ++ 4,4 48 + 3,3 45 +,3,3

79 ч. 2,7 84+ 5,3

>0,05 . >0,05

I I 00+ 1 I 8 i 231+118 42 +

) 0,05 (0,001

<0, 001 >0,05

Скорость сокращения мм рт.ст./c

1-Контроль

П-2-этил-6-метил"3-оксипиридин х.г.

P 1-П

1760+90

955+120 707+70 438+83

1389+55

>0,05

I""78+1 00 961Й 61

811+44

>0,05

1337+37

1544 111

>0,05

)0,05

)0,05

>0,05

Скорость расслабления нм рт.ст.с

1-Контроль

П-2-этил-6-метил-3-оксипиридин х.r.

Р I-.П

375i6O 340+32

228+ 6

334+50

581=68

690+80

800+50 855+55

739 67 467+28 428+17 867+67

>О, 05

)0,05

<0,001

<0,0" 1 ко,ог

>0,05

Таблица2

Серия

ОПЫТОВ

Перфузии 90 мин Гипоксии 20 мин Реоксигенации 2 мин

1 - контроль (л =5) 45,5+ 10

27,81 4,2

9,4+2,2

23,8 3,9

12,4 1,6

10,1+ 1,6

-- 0,05 (0,01

P -n

l, -)0,05

П вЂ” хлоргидрат

2-этил-6-метил-3-оксипиридина (и =7) 1035+40

871+44

> l,О5

Активность креатинфосфокиназы (<0,001

787+156

I 711+155

<0,001

25, 3+3,6

7 т1.7

<0,001

17 2,8

6,7+1,5

<0 ° 01

990226

Формула изобретения

Соста вител ь С. М алюти на

Редактор А. Шандор Техред Н. Верес Корректор Ю. Макаренко

Заказ 11035/7 Тираж Н1 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, K — 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Применение хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в качестве средства, обладающего противогипоксической активностью

Источники информации, 5 принятые во внимание при экспертизе

I. Коган А. Х., Кудрин А. Н., Николаев С. М. Свободнорадикальное окисление

8 липидов в норме и патологии. Материалы симпозиума, М.МОИП, «Наука», 1976, с. 71 — 74.

2. Эмануэль Н. М. и др. «Эффект увеличения продолжительности жизни в эксперименте при воздействии хлоргидрата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. Доклады АН СССР, l976, т. 226, Хо 4, с. 96I — 963.