Способ получения производных 5-замещенных @ -пиронов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОВ ЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических . Республик

<„,976850

Ф

L . с..- Ъ ,Фг

t г (6l ) Дополнительный к патенту (б!) М. Кл.

С 07 О 309/38

С 07 0 405/12

//A 61 K 31/35 (22) Заявлено 04. 04. 80 (2 ) 2905747/23-04 (23) Приоритет - (32) 05.04.79 (3l ) 7912063 (33) Великобритания

Государственный ком нтет

СССР (s3) УДК 547.81 4, .07(088.8) оо аелам нэобретеннй . и открытий

ОпУбликовано 23..11 ° 82,БюллетеньМ 43

Дата опубликования описания 25. 1 1. .82

Иностранцы барри Питер Кэ!арк, Вильям Дн<еЯис Росс

{Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма ."Лилли Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5"ЗАМЕЩЕННЫЙ f-ПИРОНОВ . способу производ" общей Форкоторые обладают ценными Фармацевтическими свойствами и могут быть использованы для лечения гипертензивных состояний,.например астиы.

s Способ основан на известной реак" ции образования -г-пиронового кольца циклизацией 1-фенил-4-Фениламино-.

-1,4-бутадиен-3-она в присутствии кислоты (1).

Цельи изобретения является полу" чение новых производных з -пирона hop yw (I ), обладающих ценными биологически активными свойствами.

Эта цель достигается теи, что соэ единение общей Формулы то где К1 - C0OR>-группа,. -CONHR -rpynna, цианогруппа или 5"тетразолил, где R - атом водорода

9. или С -С -алкил;

1 Ь.

R - группа Формулы !1 -(Z)> где п - целое число, равное 0 ил 1 Z - -О, б. SO 502 или

СО-группа;

R - Фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих заместителей: атом галогена, С1-С+-алкил, СЗ" С " ци клоал кил, С1-С -ал ко кси-, бензилокси- или окси-группа, Ф )г™ О

У 1Л не c-f-ен, где К2 имеет указанные значения;

R - С1-С алкил, 5 подвергают взаимодействию с диалкилоксалатом общей Формулы (cooR1 ) 2 (! ) Изобретение относится к получения новых соединений ных 5-замещенных -пиронов мулы и Алек одд .„„

I .э: и.

Р ь ! !

976850 где R" имеет указанные эначенил, в присутствии основания и полученное соединение общей формулы

0 где R>, R> и ><ь имеют укаэанные зна- 1О чения, подвергают циклизации s присутствии кислоты и выделяют целевой продукт общей формулы (1), где R " " - -C00Rs-группа, в которой В - атом водорода или С1-С -алкил, и/или переводят его в соединение общей формулы (1), где

R — цианогруппа, >-тетразолил или

-СОФИ - группа, или .выделяют целевой продукт общей формулы (1), где R4 - >в

<»енил, моно- или дизамещенный С1-С4алкоксигруппой, и/или переводят. его в соединение обцей йормулы (1), где

R+ - фенил, моно- или дизамещенный оксигруппой, и выделяют целевой продукт и/или переводят его в соединение общей формулы (1), где R4 - фенил, моно- или дизамещенный бензилкосигруппой.

Пираноны формулы (1) и их фармацецтически приемлемые соли являются полезными при про<>>илактическом и терапевтическом лечении безотлагательных гипертензивных болезней, включая астму, и при облегчении status asthmat1cus. Они также являются малотоксичными

Эта активность показана на морских о свинках с использованием любого "текста прерывистого дыхания у морских свинок", описанного Ионгаром и Иилдом или Бруклехмурсои, или с помощью теста Терксгеймер». Например соедине> 45 ния <>армулы (1), которые показывают более 153 ингибирования медиатора, оказывают облегчающее действие в

"тесте с прерывистым дыханием" у морс,ких свинок. В случае теста >Терксгеймер", который основан на аллергическом бронхоспаэме, индуцированном у морских свинок, очень похожем на астматический приступ у человека, соединенил (1) проявляют .активность при дозировке в интервале от 25 до 200 мг/кг

Соединения формулы (1) могут быть введены различными путями, хотя отличительной особенностью соединения формулы (1} оказывается то, что они являются эффективными при оральном применении. Следовательно, эти соединения могут быть введены орально и ректально, местно и парентерально, например иньекцией, в обычно применяемых фор" мах <>армацевтических композиций. Такие композиции готовят по методикам, хорошо известным в фармации, и обычно они включают по крайней мере одно активное соединение или соль. При приготовлении композиций активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или заключают внутрь носителя, который может быть в виде капсулы, мешочка, бумажного или другого контейнера. Когда носитель слу><ит разбавителем, он может быть твердым, полутвердыи или жидким материалом, который работает как носитель лекарства, экципиент или среда для активного ингредиента. Следовательно, композиция может быть в виде таблеток, лепешок, мешочков, облаток, элексиров, суспензий, аэрозолей (в аиде твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.В. активного соединения, мягких или твер" дых ><елатиновых капсул> свечей, суспензий для инъекций и стерильных упаковок порошков.

Примерами некоторых подходяцих но-. сителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, фосфат кальция, алгинаты, трагвкант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилоксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Эти композиции могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное выделение активного ингредиента после введения больному.

Предпочтительно композиции формулируют в единичных формах дозы, каж дая доза содержит от 5 до 500 мг, обычно от 25 д<> 200 мг активного ингредиента.Термин "единичйая форма дозы" относится к физически дискретным единицам, пригодным для единых дозировок людям и животным. Каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитан-. ное для получения желаемого терапевтического действия, вместе с требуемым <>армацевтическим носителем.

А><тивные соединения явллются эф1>ективными в широком интервале дози5 ровок и, например, дозировки на день обычно попадают в интервал от 0,5 до 3»»0 мг/кг, а при лечении взрослых людей - в интервал от 5 до 100 мг/кг.

Одйако количество соединения, дейст" вительно введенного, должно быть определено врачом с учетом относящихся к делу условий, включая состояние, которое должно быть излечено.

Пример 1. 4"Диметиламино- 10

-3-фенил-3-бутен-2-он.

Нагревают при перемешивании смесь

26,8 мл бензилметилкетона и 30,0 мл диметилформамид диметилацеталя в дистилллционной аппаратуре на масляной бане при 95-100 С в течение полутора часов. Иедленно отгоняют метанол. Остальные летучие вещества удаляют в вакууме и полученное масло кристаллизуют из смеси эфир - петролейный 20 эфир (40-60 С) для получения целевого соединения (т.п. 66 С).

ll р и м е р ы 2-15. Соединения, приведенные в табл. 1,получают по методике, описанной в примере 1. 35

9768>0

81

»9-52

Масло

99-101 ! 13-115

2

1

0

6 0

7 0

8 0

4-С!

2-С»»30

4-СН

Н

»-С1

4-сн, 4-сн3О

СООС Н5

Пример .2

91 "93

112-114

18

19 >0 0

21 0

22 0

23 S

2-С»»3О

4-сН

Н

4" С1 с»»3

4-С1

69-71

101" 102

91-93

127" 129

77-79

91 "92

142

СНЗО

á5

74-76

98-100

10 S Н

4-С1

11 S

151 153

25 СО 4-Cl 108-109

4-CI»30 74-76

4"сн

123-124

13 SA2

26 СО

4-С»»3О 81-84

14 СО 4-Ñ1

15 СО 4-Г»»ЭО

122

126 ° т

НС»»(СН )

»Таблица 1

Пример 2 R Т.пл., С

° ф

Il р и м е р 16, 4-Диметиламино-3-(»»-мeтокcиhенил)-3-бутен-2-он.

Нагревают при перемешивании смесь

8,2 г I-(4-иетоксифенил)-2-пропанона и 9,5 мл диметилйормамид диэтилацета.ля на масляной бане при 95-100 С в течение 30 мин. Летучий материал удаля" ют в вакууме, а остаток кристаллизу" ют из смеси эфир - петролейный эфир (40-60 >С) с получением целевого со" единения (т.пл. 56-58 r).

Пример 17. Этиловый эфир

4-оксо.-5-фенил-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты, Прибавлнют раствор 30,3 г 4-диметиламино-3-Фенил-3-бутен-2"она и 43,5 мл диэтилоксалата в 75 мл этанола к перемешиваемому раствору этилата натрия, полученного при растворении 5,5 г натрия в 150 мл этанола. Перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа, охландают до 20-25 С и подкисляют, доо бавлля 150 мл 5 н. соллной кислоты.

Смесь перемешивают е»»е в течение часа, затем охлаждают до 5ОС и разбавляют

300 ил воды. Твердый целевой продукт перекристаллизовывают из снеси этанола с водой (т.пл. 110-!12 С).

Пример 18-26. Приведенные в табл. 2 соединенил получают по методике, описанной в примере 17.

Таблица

R Т пл., С

Пример 27. 4-Диэтиламино-"

З-фенил-3-бутен-2-он.

Кипятят с обратным холодильником

«аствор 1,75 г диэтилстириламина в

5 мл уксусного ангидрида в течение

9768

50 8

\, Получают этиловый эфир 5-(2-метоксифенокси)-4-оксо-4I1-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. 74-76 С) по методике примера 17 и гидролизуют его по методике примера 29,.получая кислотный целевой продукт (т.пл ° 202-203 С), Пример 33. 4"Оксо-5"фенилтио"4Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Получают этиловый эфир 4-оксо-5-фенилтио-4Н пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. 79-81 С) по методике примера 17 и гидролизуют ее по методике примера 29, получая целевой продукт (т.пл. 178-181оС).

Пример 34. Пропиловый эфир

5-(4-метоксифенилтио)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты.

Получают этиловый эфир 5-(4-метокси" фенилтио)- >-оксо"4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. 90-92 С) по методике, описанной в примере 17, и гидролизуют его до кислоты (т.пл. 190- 193 С) по методике, описанной в примере 29.

Раствор 5,4 г этой кислоты в 50 мл четыреххлористого углерода, 2,9 мл пропанола и 2,7 мл триэтиламина кипятят с обратным холодильником в тече" ние 7 ч, охлаждают, промывают разбавленной соляной кислотой, затем раство-. ром карбоната натрия, сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат — петролейный эфир (6080 С), получая целевой продукт (т,п. 91-93 С).

П р и и е р 35, tl-Метил-4-оксо5-фенил"4Н"пиран-2-карбоксамид.

Кипятят с обратным холодильником при перемешивании суспензию 4,3,4-оксо-5"фенил-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты в 50 мл сухого бензола и 10 мл тионилхлорида в течение 12 ч. Прозрач" ный раствор разбавляют петролейным эфиром (60-80 C), 50 мл, и охлаждают, получая кристаллы хлорангидрида (T.nä. 175 С). Раствор метиламина (0,388 г) в сухом пиридине (4,5 мл) добавляют и перемешиваемой, охлажденной суспензии 2,5 r хлорангидрида кислоты в 15 мл сухого пиридина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем охлаждают и разбавляют 50 мл воды. Твердый целевой продукт сушат и перекристаллизовывают из смеси хлороформ - петролейный эфир {60-80ОС), т.пл. 196- 198ОС.

Пример 31. 5" (4-Метоксифенил) "4-оксо-4Н-пиран-2- карбоновая ки слота.

По методике примера 17 получают этиловый эйир 5-(4-метоксифенил)-4-.

-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. 121"123 С) и гидролизуют его по методике, описанной в примере 29, получая целевой продукт (т.пл. 232234 С с разложением), 5S

Пример 32. 5-(2-Иетоксифенокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота. часа, а затем перегоняют в вакууме (0,02 мм) в колбе "сосуд-в-сосуде" (выш» 150ОГ). Продукт перекристаллизовывают из смеси эфир - петролейный эфир (40-60 С) при низкой температуре,5 получая кристаллы целевого продукта, который плавится примерно при комнатной температуре.

Ото соединение вводят в.реакцию с диэтилоксалатом ro методике, опи" 10 санной в примере 17, получают продукт, этиловый эфир 4-оксо-5-фенил-4Н-пи" ран-"-карбоновой кислоты, идентичный продукту примера 17.

Пример 28 . 4-Оксо-5-фенил- 15

-4И-пиран-2-карбоновая кислота.

Нагревают 4,9 r этилового эфира

4-оксо-5-йенил-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты с 12 мл концентрированной соляной кислоты на паровой бане в те" 20 чение полутора часов. Смесь охлаждают и твердый целевой продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата - диметипформамида (т.пл. 225-2?7 С с разложением). 25

Пример 29. 5-(4-Хлорфенил° тио)-4-оксо-4Н"пиран"2-карбоновая кислота ° ! (ипятят с обратным холодильником раствор 5,0 г этилового эфира 5-(4- ЗО

-хлорфенилтио)-4-оксо-4Н-пиран 2-карбоновой кислоты в 400 мл диоксана и

20 мл концентрированной соляной кислоты в течение 2 ч, затем упаривают в вакууме. Твердый остаток сушат и пере 5 кристаллизовывают из смеси эфир — петролейный эфир (60-80 С) для получения целевого продукта (т.пл. 165-167ОС с разложением).

Пример 30. 5-(4-Метилфенил- 40

- сульфонил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 29 (т.пл, 210 С с разложением).

il р и м е р ы 36-37. Соединения, приведенные в табл. 3, получают по методике, описанной в примере 35.. 9763. 0 10 з атем т вердый целе вой продукт промывают водой и сушат (т.пл. 262-263 С с разложением).

t1 р и м е р 41. 5-(4-Иетоксифенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбонитрил.

Суспензию 8,0 r 5-(4-метоксифе" нил)-4-оксо-4Н.-пиран-2-карбоксамида и 17,1 г трифенилфосфина в 80 мл четыреххлористого углерода, 160 мп хлористого метилена и 4,55 мл триэтиламина перемешивают 3,5 ч при комнатной температуре. Прибавляют 2 н. раствор соляной кислоты в количестве 100 мл к перемешиваемой смеси при охлажде" нии, затем слой растворителя промывают водой, сушат и выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из смеси хлоро" форм - петролейный эфир (60-80 С), получая целевой продукт (т.пл. 165167о()

Пример 42. 4-Оксо-5"фенил

-4Н-пиран-2-карбонитрил.

Прибавляют 40 мл концентрированного аммиачного раствора к перемешиваемой суспензии 4,8 г этилового э*ира

4-оксо-5-фенил"4Н-пиран-2-карбоновой кислоты в 40 мл этанола при 10-15 С.

Смесь затем перемешивают еще 30 мин при 10-15ОС. Затем твердый продукт перекристаллизовывают из смеси диметилфюрмамид - этанол, получают 4-оксо-5-фенил-4Н-пиран-2-карбоксамид (т.пл. 245-248 С с разложением).

Суспензию 3,5 г этого амида и

8,54 г трифенилфосфина в 10 мл четыреххлористого углерода, 20 мл хлористого метилена, 2,3 мл триэтиламина перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Прибавляют 60 г льда и

30 мл 2 н. соляной кислоты с последующим добавлением хлороформа для растворения всего твердого материала. Слой растворителя промывают водой, сушат и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси хлороформ - петролейный эфир (60-1>О С), а затем из этанола, получают целевой продукт (т.пл. 177179 0).

cows

Таблица 3

Пример R о

СН о 182-104

Н 157-160

36 1 СН вЂ” С Н9

«IP»

Пример 38. 4-Оксо-5-фенил-М- (5:-тетразолил) -4Н-пиран-2-карбоксамид. - 15

Нагревают в ловушке Дина и Старка при перемешивании суспензию 0,9 г гидрата 5-аминотетразола в 50 мл бензола до тех пор, пока не отгонится вода. Смесь охлаждают и фильтруют, а твердый продукт немедленно растворяют в сухом пиридине (20 мл). Прибавляют частями 2,0 г твердого хлорангидрида 4-оксо-5-вменил-4Н-пиран-2"карбоновой кислоты (полученной по методи р ке примера 35) к охлажденному пиридиновому раст вору при пер емеши вани и .

Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают и разбавляют

50 мл воды. Твердый целевой продукт перекристаллизовывают из диметилформамида (т.пл. 300 >С).

Пример 39. И-Бутил-4-оксо-5-фенокси-4Н-пиран-2-карбоксамид.

Гидролизуют до кислоты (204-206 С) зз с разложением ) этиловый эфир 4-оксо-5-фенокси-4Н-пиран-2-карбоновой-кислоты по методике примера 29. Кипятят с обратным холодильником при перемеиивании суспензию 3,6 г этой кис- лоты в 40 мл сухого бензола и 7,7 мл тионилхлорида в течение 12 ч. Полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме. Оставшееся масло дважды растворяют в сухом бензоле и повторно

15 выпаривают, получая сырой хлорангидрид кислоты, который вводят во взаимодействие с 1,5 мл бутиламина в сухом пиридине по методике примера 35, получая целевой продукт (т.пл.149-151 С).

Пример 40. 5-(4-Иетоксифенил) -4-оксо-4Н-пи ран-2- карбоксамид.

Прибавляют холодный концентрированный раствор (30>;-ный) 80 мл аммиака и перемешиваемой суспензии 12,4 г. этилового эфира 5-(4-метоксийенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты в 170 мл этанола при 5- 10 С. Смесь перемешивают еще 30 мин при 0-5 С, 1

Пример . 43. 5«фенил-2-тетразол-4-ил-4Н-пиран-4-он.

Перемешивают при комнатной температуре в течение часа смесь 2,0 r

4-оксо-5-фенил-4Н-пиран-2-карбонитрила, 1,0 г азида натрия и 0,8 r хлористого аммония и 20 мл диметилформамида. Прибавляют 20 г льда и подкисляют розрачный раствор 20 мл 2 н. сбляой кислоты получая целевое твердое

9768

Прибавляют по каплям 8,8 мл трехбромистого бора к перемешиваемому раствору 4,35 г этилового эфира 5-(4-метоксифенокси)-4-оксо-4Н"пиран45

-2-.карбоновой кислоты в 50 мл хлорис того метилена при осторожном кипячении с обратным холодильником. Раствор кипятят с обратным холодильником еще " ч, затем охлаждают и осторожно разбавляют 25 мл воды. Твердый продукт перекристаллизовывают из воды (т.fljl, 257-258 С с разложением), Пример 49. 5-(2-Оксифенокси) -4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кисМ .пота.

Это соединение получают rio методике, описанной в примере 4(8 (т.пл.193194"С с Разложением). веще<-.тво, которое перекристаллизовывают иэ этанола, получают целевой про" дукт (т,пл. 237-238 С с разложением).

Пример 44. 5-(t-Иетоксифенил)-2-тетразол-5-ил-4Н-пиран-4-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 43 (т.пл.

242-245 С с разложением ), (1 р и м е р 45. Этиловый эфир

5-(4-оксибенил)-4-оксо-4Н-пиран-2" карбоновой кислоты.

Прибавляют по каплям 3,0 мл трехбромистого бора к перемешиваемому раствору 3,2 г этилового эфира 5-(2"метоксийенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-кар- 1> боновой кислоты в 100 мл хлористого метилена при 5-10 Г. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до 5 С и тщательно го промывают 50 мл воды. Твердый целевой 26 продукт перекристаллизовывают из этанола (т. пл. 187-189 C),..

Пример 46. Этиловый эфир

5- (4-оксифенокси) -4-оксо-4Н-пиран-2- карбоновой кислоты.

Получают этиловый эфир 5-(4-метоксифенокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой, кислоты по методике примера 17 и отщепляют метоксигруппу по методике, описанной в примере 45, получая целе- 30 вой продукт (т. пл. 206-208 С) >

П р и и е р 47. Этиловый эфир

5" (2-оксифенокси) -4-оксо-4Н-пиран" 2карбоно вой- ки слоты.

Это соединение получают по методи- у ке, подобной методике, описанной в .примере 45 (т.пл. 111-113 Ñ).

Пример 48. 5-(4-Оксифенокси)-4"оксо"М"пиран-2-карбоновая кислота. 49

50 12

Пример 50. 5-(4-Нетоксибен-( зоил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.

0(>работка этилового эфира 5- (4"

;мето ксибензоил) -4-оксо-4Н-пи ран-2" карбоновой кислоты трехбромистым бо" ром в условиях, описанных в примере 45, вызывает отщепление сложноэфирной группы, получают целевой продукт (т.пл. 185-190 С с разложением).

Пример 51. 3-(3,4-ДиметоксиФенил)-4-диметиламино-3-бутен-2-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере l (т.пл. 94 С).

Пример 52. Этиловый эфир

5-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4Н"пиран-2-карбоновой кислоты.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 17 (т.пл.141143О(:).

Пример 53. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 29 (т.пл.210212ОГ с разложением), П р и и е р 54. Этиловый эфир 5-(3,4-диоксифенил)-4-оксо-4Н-пиран"2" карбоновой кислоты.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 45 (т.пл. 206208 (, ) .

l1 р и м е р 55. 5-(3,4-Лиоксифенил) "4-оксо-4Н-пиран-2- карбоновая кислота.

Это соединение получают по методике. описанной в примере 29 (т.пл.284285o(; « разложением).

П р и и е р 56. 5-(3,4-Диметокси енил)-N-метил-4-оксо-4Н-пиран-?-карбоксамид.

Берут хлорангидрид 55-(3,4-диметилоксифенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоно.вой кислоты (т.пл..130 С) и проводят реакцию с метиламином по методике, описанной в примере 35, получают целевой продукт (т.пл. 213-2150C).

Пример 57. 5-(3,4-Дибензилоксийенил)-4-оксо-4Н-пиран"2-карбоновая кислота.

Перемешивают смесь 3,0 г этилово" го эфира 5-(3,4-диоксийенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты, 6,0 г безводного карбоната калия и 3,0 мл бензилбромида в 30 мл сухого диметилФормамида при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем фильтруют.

Фильтрат охлаждают, подкисляют 20 мл

2 н. соляной кислоты и разбавляют

13 9760

80 мл воды. Твердый продукт перекристаллизовывают из этанола, получают этиловый э*ир 5-(3,4-дибензилоксифенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. 122-1250ã.). 5

Нагревают на масляной бане при .165-170 С при перемешивании раствор

7,5 г этилового эфира, полученного ранее, и 15 г иодида лития в 120 мл сухого диметилформамида в атмосфере I >o азота в течение 6 ч. Раствор охлаждают и подкисляют 500 мл 1 н.соляной кислоты, твердый продукт перекристаллизовывают из этанола, получая целевой продукт (т.пл. 206-208 С).

П р и и е р 58. Этиловый эфир

5- (4" трет-бутилбензоил) "4"оксо" 4Н" пиран" 2-карбоновой кислоты.

Получают 3-(4-трет-бутилбензоил)-4-диметиламино-3-бутен-2-он по методике, описанной в примере 16, и используют его без очистки для получения целевого соединения {т.пл. 8285 С) по методике примера 17.

Пример 59. 5-(4-трет-Бутилбензоил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Это соединение получают путем расщепления этилового эфира, как описано в примере 48 (т.пл. 133-145ОС).

Пример 60. 3-(4-трет"Бутилфенокси)"4-диметиламино"З-бутен-2-он.

Это соединение получают по методике, описанной в примере 1 (т.пл.98 P).

Пример 61. 5-(4-трет-бутил- 35 фенокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Этот сложный эфир гидролизуют по методике, описанной в примере 29, получая целевой продукт (т.пл. 193-195 С).

Пример 65. Этиловый эфир

3-бром-4-оксо-5-фенил-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты.

Готовят суспензию этилата натрий . путем добавления этанола (1,6 мл)) и перемешиваемой суспензии 1,3 r

Получают этиловый эфир 5-(4"третбутилфенокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл. 108-110 С) по о методике, описанной в примере l u гидролизуют, как описано в примере 29, получая целевой продукт (т.пл. 190193ОС с разложением).

Пример 62. 3-f4-(Циклогексил) "фена кси )-4-ди метилами но-3-бутен-2"он.

Добавляют 31 мл свежеперегнанного хлорацетона к раствору 1,0 г иодида натрия в 50 мл сухого ацетона. Смесь

ocTBBJlflAT стоять в течение часа при комнатной температуре и затем прибавляют в течение часа при перемешива" нии к кипящей с обратным холодильником смеси 52,8 r 4-(циклогексил)-фено ла и 52 r безводного карбоната калия в 100 мл сухого ацетона. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение еще 5 ч, фильтруют и выпаривают до коричневого масла, которое кристаллизуют из смеси эфир - петролейный эпир (40-600C), поауиаох 1-(4-(циклогексил)-Ьенокси)-2-пропанон (т.пл. 58 С).

Целевой продукт получают из этого кетона по методике, описанной в примере 1 (т.пл. 137 С).

Пример 63. 5-(4-(Циклогексил)-фенокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Получают этиловый эфир 544"(цик" логексил)"фенокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (т.пл.l59ОС) по методике, описанной в примере и гидролизуют, как описано в примере 29, получая целевой продукт (т.пл.

187-190 С).

Пример 64. 5-(4-Бутилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Кипятят с обратным холодильником при перемешивании раствор 13,5 г

4-бутилбензальдегида, 9,0 мл нитро" этана и 1,6 мл бутиламина в 20 мл этанола в течение 6 ч и выпаривают.

Остаток разгоняют в вакууме, получая

l-(4-бутилфенил)-2-нитропропен (т.кип. 124-125 С/0,15 мм).

Добавляют 6,5 мл концентрированной соляной кислоты малыми порциями в те" чение 6 ч к перемешиваемой смеси

7,6 г этого нитропропена, 13,6 г же" лезного порошка и 0,1 г хлорного железа в 50 мл воды при кипячении с об" ратным холодильником. Смесь перегоняют с паром и дистиллят экстрагируют эфиром. Экстракт суш т и выпаривают, а остаток перегоняют в вакууме, полу" чая 1-(ч-бутилфенил)-2-пропанон.

Проводят реакцию 4,6 r этого кетона с диметилформамид диметилацеталем (4,0 мл), как описано в примере l получая 3-(4-бутилфенил)-4-диметилами" но-3"бутен-2"он, который используют без очистки для получения этилового эфира 5-(4-бутилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2"карбоновой кислоты (т.пл. 65ОС) по методике, описанной в примере 17.

15 976850 16

503-ной дисперсии гидрида натрия, про- образом гранулы сушат примерно при мытой петролейным эфиром 40-60 С, 55ОС и пропускают через сито Ю 16 в 50 мл эфира. в атмосФере азота. При- меш.0. Стеарат магния и натрий крах- бавляют раствор 4,8.г 4-диметилами" мал гликолят, предварительно. пропуно"3-Фенил-3-бутен-2-она и 5,2 мл ди- 5 щенные через сито М 60 меш. В, при- . этилоксалата в 50 мл эфира при пере- бавляют к гранулам, которые после смемешивании к суспенэии этилата натрия шивания прессуют s таблеточной машипри,5-10 С, и полученный -прозрачный не, получая таблетки, каждая из котораствор, перемешивают еще 2 ч при ком- рых весит 500 мг. натной температуре, затем охлаждают О Пример 67. Готовят капсулы, и, обрабатывают ледяной уксусной кис- содержащие 50 мг лекарства, следуюлото>1 (2,5 мл) и 50 мл воды. Прибав- щего состава, мг: ляют этилацетат для растворения обра- Активный ингредиент 50 зовавшегося твердого продукта и слой Крахмал 42 перекристаллизовывают иэ смеси-этил- 15 Лактоза. 45 ацетат - петролейный эфир (60-80 С), Стеарат магния 3 получая этиловый эфир 6-диметилами- Итого. 140 но-2,4-диоксо-5-r>åíèë-5-гексановой Лактозу, крахмал, стеарат магния кислоты (т.пл. 110 С). и активный ингредиент пропускают чеПрибавляют Ro каплям раствор реэ сито Р 44 меш. В и засыпают в

0,73 мл брома в 10 мл хлороформа к пе- твердые желатиновые капсулы в колиремешиваемому раствору этого гек- честве 140 мг. саната (4,1 r) в 50 мл хлороформа Пример 68. Готовят свечи, при "20 C до -25 C. Раствор переме" содержащие 25 мг активного ингредиеншивают 1,5 ч при комнатной температу- >5 та, следующего состава, мг: ре, промывают водой и выпаривают. Активный ингредиент 50

Оставшийся твердый продукт кристалли- Глицериды насыщенной зуют из смеси этанол - вода, получая жирной .кислоты 2000 целевой продукт (т.пл. 134 С). Активный ингредиент пропускают

Следующие примеры иллюстрируют 30 чеРез сито Ф" 60 меш В и сУспендиРУФармацевтические рецептуры, содержа- ют в глицеридах насыщенных жирных кисщие соединения формулы (1) . Ис1>>ользо- лот, предварительно расплавленных с ванным активным ингредиентом является использованием минимально необходимоэтиловый эфир 4-оксо-5-фенил-4Н-пи- . ro тепла. Затем смесь выливают в ðран-2-карбоновой кислоты. Однако это 55 му свечи с номинальной емкостью 2 г. соединение может быть заменено другим и даат остыть. активным твердым соединением формулы (1) . формула изобретения

Пример .66. Готовят таблетки, каждая из которых содержит 50 мг ак-, тивного ингредиента, исходя из следую" щего состава, мг:

Активный ингредиент, 50

Крахмал . 200

Лактоза 200

Поливинилпирролидон (в виде 1О>,"-ного раствора в воде) 20

Натрий крахмал гликолят 20

Стеарат магния !О

Итого 500

Крахмал, лактозу и активный ингре" диент пропускают через сито и тщательно смешивают. С полученной сме55

cblo смешивают раствор поливинилпирро" лидона и комбинацию пропускают через сито Г 12 меш. В. Полученные таким где R"C00R З - группа, COWHR -группа, цианогруппа или 5-тетр азолил, где Р- атон водорода или С > -С g - алкил; гРУппа фоРмУлы R -. (Z)rrl, где m - -целое число, равное 0 или 1;

О, S S0 502 или СО.-группа; фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, выбранными из слеСпособ получения производных 5-эа" мещенных у-пиронов общей Формулы 1 .

976

17 соов

ОН дующих заместителей: атом галогена, С -С4-алкил, С >-С6циклоалкил, Г „-С4-апкоксй-, бенэилокси-. или окси группа, отличающийся тем, что ,соединение общей Формулы Il где R> имеет укаэанные значения;

R - С.1-С - алкил, 5 » подвергают взаимодействию с диалкилоксалатом общей формулы В (CO0R,3)

15 где R имеет указанные значения

3 в присутствии основания и полученное соединение общей формулы 1Х

О

В

1"де R R и R имеют указанные значе- ния

18 подвергают циклизации в присутствии кислоты и выделяют целевой продукт общей формулы (1), где R" - C00R -группа, в. которой R - атом водорода или

С Сь алкил и/или переводят его в соединение общей формулы (1), где

R - цианогруппэ, 5-тетразолил или

1 з»

-C0WHR -группа, или выделяют целевой продукт общей формулы (1.), где R4 " фенил, моно- или дизамещенный С.1-С4 алкоксигруппой, и/или переводят его в соединение общей Формулы (1), где

R - фенил, моно- или дизамещенный оксигруппой, и выделяют целевой продукт и/или переводят его в соединение общей Формулы (1), где Р - Фенил, моно- или дизамещенный бензилоксигруппой, и выделяют целевой продукт и/или переводят его в соединение об, щей формулы (I), где Ry -фенил, моноили ди-замещенный бензилоксигруппой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения, И., изд-во И-Л., 1953, т. 1, с, 295.

Составитель И. Дьяченко

Редактор Л. Лукач Техреду Ж.Кастелевич Корректор Г. Решетник

Заказ 9026/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 0)5 Москва >l(-ß Раушская наб. g. 4/5 филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,