Способ получения кристаллической безводной натриевой соли 7- ( -2окси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил1н-тетразол-5- илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

IIII67l7

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.11.77 (21) 2433502/2541708/

/23-04 (23) Приоритет 22.12.76 (32) 22.12.75 (51) М. Кл.

С 07D 501/60//

//А 61К 31/545

Государственный комитет (33) США (31) 642922 (43) Опубликовано 30.06.79. Бюллетень Ма 24 (53) УДК 547.869,1.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.06.79 (72) Автор изобретения

Иностранец

Куо Шанг Янг (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ

БЕЗВОДНОЙ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 7-(D-2-ОКСИ2-ФЕ Н ИЛА ЦЕТАМ ИДО)-3-(1-METHË-1 Н-ТЕТРАЗОЛ5-ИЛТГ1ОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

3 .."Н вЂ” C05H 1 К вЂ” тт

) l(II

0Н r тт СН;SE rN

С00На сн, Изобретение относится к способу получения новой формы кристаллической безводной натриевой соли 7- (D-2-окси-2 - фенилацетамидо) -3- (1 — метил — 1Н - тетразол-5илтиометил) - 3 - цсфем-4-карбоновой кислоты.

Натриевая соль 7- (D-2-окси-2-фенилацетамидо) - 3 - (1-метил-1Н-тетразол - 5 — илтиометил) -3-цефем-4 — карбоновой кислоты (натриевая соль цефамапдола) формулы обладает физиологически активными свойствами и известна как лекарственное средство, Ее получают ацилированисм 7-амино-3(1-метил-1Н - тетразол - 5 — илтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты О-формиатом хлорангидрида D-миндальной кислоты с последующим удалением формильной группы гидролизом из образующейся 7- (D-2формилокси-2-фенилацетамидо) - 3 - (1-метил-1Н - тетразол - 5 - илтиометил) -3-цефем - 4 - карбоновой кислоты и переводом

7- (D - 2 — окси - 3 — фенилацетамидо) — 3 - (1метил - 1Н вЂ” тетразол-5-илтиометил) -3- цефем-4-карбоновой кислоты в натриевую

5 соль (1).

Иогда вместо О-формиата хлорангидрида D-миндальной кислоты в качестве ацплирующего агента используют хлорангидрид D-хлорацетилминдальной кислоты или

10 ангидрид О-карбоксиминдальной кислоты (2 и 3)

Однако известные способы не позволяют получить натриевую соль цефамандола в кристаллической форме с высокой стабиль15 ностью и чистотой.

По известному способу (3) получают натриевую соль цефамандола с содержанием основного продукта 90,3% .

Известен способ получения О-формиата

20 натриевой соли цефамандола (натриевой соли 7-(D-2 - формилокси - 2 — фенилацетамидо)-3-(1 - метил - 1Н вЂ” тетразол - 5-илтиометил)-3-цефем - 4 - карбоновой кислоты в виде стабильного кристаллического

25 вещества высокой степени чистоты, по которому сухую натриевую соль 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо) -3- (1-метил — 1Нтетразол-5 - илтиометил)-3 - цефем-4-кар671732 боновой кислоты смешивают с карбонатом щелочного металла, например натрия, или с трис- (оксиметил) - аминометаном в молярном соотношении от 1: 0,1 до 1: 1,2 (4), Такая форма обладает стабильностью как в сухом состоянии, так и в виде раствора.

Однако стабильная кристаллическая форма непосредственно натриевой соли цефамандола без ее перевода в О-формиат не получена.

Целью изобретения является повышение стабильности натриевой соли цефамандола.

Поставленная цель достигается тем, что кристаллический метанольный сольват натриевой соли 7- (D-2-окси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил - IH - тетразол -5-илтиометил)-3-цефем - 4 - карбоновой кислоты подвергают воздействию низкого вакуума при

25 — 45 С.

Кристаллический безводный цефамандол натрия — белое микрокристаллическое твердое вещество, которое может быть охарактеризовано его порошковой рентгенограммой.

Рентгенограмму получают с применением излучения меди с длиною волны Х= — 1 5405 А, профильтрованного через никель (Cu: Ni). (Межплоскостные расстояния приводятся в колонке таблицы под обозначением d, а относительные интенсивности — в колонке под обозначением 1/11).

Формула изобретения

Относительная интенсивность 1/)1

Относи тельная интенсивность 1/1

Расстояние „d.""

Расстояние „d"

Составитель 3. Латыпова

Редактор А. Соловьева Техред А. Камышиикова Корректор Е. Хмелева

Изд. № 411 Тираж 779

Ц11ИИПИ НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Заказ 2025/1

Подписное

Типография, пр.

Сапунова, 2

14,24

12,70

8,14

7,92

7,25

6,60

6,43

5,33

5,06

4,83

4,29

4,17

4,02

3,64

3,60

0,61

0,22

0,15

0,23

0,71

0,15

0,30

0,13

0,12

0,55

0,29

0,15

0,26

0,12

0,13

3,58

3,50

3,42

3,28

3,20

3,14

2,96

2,87

2,80

2,72

2,67

2,57

2,52

2,41

2,29

0,12

0,05

0,06

0,07

0,08

0,06

0,09

0,21

0,06

0,15

0,08

0,07

0,04

0,12

0,15

Исследования стабильности, проведенные для кристаллического безводного соединения, показывают отсутствие потерь как активности антибиотика, так и кристалличности после выдерживания соли в течение одной недели при 60 С.

Пример 1. Безводная форма натриевой соли цефемандола.

I(раствору кислоты цсфамандола в метаноле, приготовленному растворением при псрсмсшивании 4,0 кг кислоты цефамандола в 8,8 л мстилового спирта, при энергичном перемешивании прибавляют раствор

0,98 кг безводного ацетата натрия в 9,0 л мстплового спирта. Скорость прибавления раствора ацетата натрия 0,25 л/мин. После завершения прибавления суспензию кристаллов перемешивают в течение 1 ч. Затем кристаллы метанольного сольвата собирают фильтрованием на воронке Бюхнера и промывают на фильтре смесью, состоящей из 1 л метанола и 1 л этанола. Промытые кристаллы переносят на противени для сушки, на которых их распределяют тонким слоем. Противени для сушки помещают в печь Stokes и кристаллы высушивают под вакуумом (28 дюймов=711,2 мм рт. ст.) при температуре около 40 С. Высушенные кристаллы безводной формы переносят в банки из желтого стекла, которые закупоривают для хранения.

Способ получения кристаллической безводной натриевой соли 7-(D-2-окси-2-фенилацетамидо) -3- (1 - метил - 1Н-тетразол5-илтиометил) -3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты,, отличающийся тем, что кристаллический метанольный сольват натриевой соли 7- (D-2-окси-2-фенилацетамидо)3-(1 - метил - 1H - тетразол-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты подвергают воздействию низкого вакуума при 25 — 45 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3641021, кл.

260 — 243 С, опублик. 1972.

2. Патент США № 3796801, кл. 424 — 246, опублик. 1974.

3. Патент США № 3840531, кл. 260 — 243 С, опублик. 1974.

4. Заявка № 2109902/23-04, кл. С 07D

501/60, 1974, по которой принято решение о выдаче патента СССР.