Способ получения производных 9-хлорпростана или их солей

 

Способ получения производных 9-хлорпростана общей формулы Л где С1 - в 9-положении может быть Oi, - или Ib -конфигурации; R, остаток где R 2 - водород , низший алкил, или R остаток NHRj, где Rg - водород Или остаток «изшей алифатической карбоновой кислоты или сульфокислоты с 1-4 углеродными атомами А - группа -СНп-СНп-или цисСН СН-; В группа - СНл-СНл трансСН СН-; W свободная или защищенная тётрагидропиран-2-ильной группой гидроксиметиленовая группа, или свободная или защищенная тетрагидропиранCHj 2-ИЛЬНОЙ группой -ft- - Г он группа, причем ОН группа может иметь СО - или р -конфигурацию; 3) и образуют совместно углеродуглеродную связь или D - алкйленовая г зуппа с 1-6 атомами углерода, возможно замещенная метильньзми группами или фтором, а В - кислород; R4свободная или защищенная тетрагидропиран-2-ильной, группой оксигруппа; д RS - низший алкил, фенил,М S хлорфенил, или их солей в случае, если RI - гидроксйльная группа, отлич аюс щ и и с я тем, что соединение общей форму шл В К) О5 где - группа может иметь ОСИли - конфигурацию о: RoBfB,E сд ю И RC имеют указанные значения , при этсял свободи1яе оксигруппы в R и W защищены, Х1Юряруют: через прсянежуточный эфир сульфокислоты с помощью хлорида общей RfiCl, где R - литки, натрий, калий, или с помощью четыреххлористого углерода /трифенилфосфин а и в полученных целевых продуктах в случае необходимости освобождают в любой последовательности защищенные гидроксигруппы и/или этерифйцируют свободные гидроксигруппы, и/или гидри

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ

Н AATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬЙИЙ (21) 3221450/23-04 (22) 09.12.80 (31) P 2950027.4 (32) 10.12.79 (33) ФРГ (46) 30. 06. 83. Бюл. 9 24 (72) Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Хельмут Форбрюгген, Вальтер Эльгер, Олаф Логе и Эккехард Шиллингер (ФРГ) (71) Шеринг Al (ФРГ) (53) 547.514.71.07(088.8) (56) 1. Согеу Е.I. et аl. Total

Synthesis of Prostaglandins F> and

Е1 as the naturally 0ccuring Forms.—

IA.Ñ.S. 1970, 2, 397.

2. Каррер П. Курс органической химии. Л., 1960, с. 534. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

9-ХЛОРПРОСТАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

9-хлорпростана общей формулы

С1 где Cl — в 9-положении может быть

6. — или (3 -конфигурации1

R< - остаток ORg где R2" водород низший алкил, или R4 остаток NHR, где R8 - водо-. род или остаток низшей али-. фатической карбоновой кислоты или сульфокислоты с

1-4 углеродными атомами;

A — группа -СН -СН -или цис-, СН=СН-;

 — группа — СН -СН,трансСНюСН-;

W — - свободная или защищенная тетрагидропиран-2-ильной группой гидроксиметиленовая группа, или свободная или защищенная тетрагидропиран„„SU„„1026652 А

3(Я) С- 07 С 177/00; A 61 К 31./557 сн

2-нльной группой

ОН группа, причем ОН группа может иметь e4 — - или (3 -конфигурацию;

2 и Я образуют совместно углеродуглеродную связь или D - алкиленовая группа с 1-6 атомами углерода, возможно замещенная метильными группами или фтором, а Е - кислород;

R4- свободная или защищенная тетрагидропиран-2-ильной, группой оксигруппа;

R5 - низший алкил, фенил,,м — Е хлорфе вил, или их солей в случае, если Н< — гидроксильная групна,.о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей % формулы

° а В

В-Ю- В-З- R

Ф 3Я где Ои - группа может иметь фЪ 0L-или (3 - конфигурацию фь)

R4

% чения, при этом cso- Я бодные оксигруппы в В4 и W защищены, хлорируют через промежуточный эфир сульфокислоты с помощью хлорида общей формулы

К С1, где R6 — литий, натрий, калий, или с помощью четыреххлористого углерода / трифенилфосфина и s полученных целевых продуктах в случае необходимости освобождают в любой последовательности -защищенные гидроксигруппы и/или этерифицируют свободные гидроксигруппы, и/или гидри1026652

2 нации гидроксильных соединений с помощью алкилсульфонилхлорида или арилсульфонилхлорида (2) .

Цель изобретения — получение но5 вых производных 9-хлорпростана, обладающих фармакологической активностью

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, заключающемуся в том, что соединение общей формулы

С фО R

R

В- М- П вЂ” З вЂ” > з

1 где С1 в 9-положении может быть о -или fh — конфигурации;

Rg- остаток ORg, где Rq — водород, низший алкил, или К остаток NHR9, где R9 - водород или остаток низшей алифатической карбоновой кислоты или сульфокислоты с 1-4 углеродными,атомами;

А - группа — СН -СН2 — или цисСН СН-;

 — группа — СН -СН2-, . трансСИ=СИИИ вЂ” свободная или защищенная тетрагидропиран-2-ильной группой гидроксиметиленовая группа, или свободная или защищенная тетрагидропиранI

30 з

2-ильной группой — С вЂ груп

4

ОН па причем ОН группа может

35 иметь g- или р --конфигурацию;

Э и Е образуют совместно углеродуглеродную связь или D — алкиленовая группа с 1-6 атомами углерода, возможно замешенная метильными группа- 40 ми или фтором,а Е - кислородр

R4- свободная или защищенная тетрагидропиран-2-ильной группой оксигруппа;

R — низший алкил, фенил,м- хлор- 45

5 фенил, или их солей в случае, если R< — гидроксильная группа, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны полусинтетические аналоги природных простагландинов F и Е, получаемые многоступенчатым синтезом по Виттигу )1) .

Известен также способ получения эфиров сульфокислот путем этерифиС фО В

l в-ъч- в — в- в где

50 руют двойные связи, этирифицируют и/или омыляют этерифицированную карбоксильную группу,,и/или этерифицируют свободную карбоксильную группу, 1

Изобретение относится к способу получения новых производных аналогов природных простагландинов, а именно производных 9-хлорпростана общей

Формулы

ОК и/или переводят свободную карбоксиль.. ную группу в амид, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

0H — группа может иметь

К вЂ” или P — конфи- . гурацию;

R),B„D,Å и Rg имеют укаэанные значейия, при этом свободные оксигруппы в R4 и W.защищены, хлорируют через промежуточный эфир сульфокислоты с помощью хлорида общей формулы

R6C1„ где R6 — литий, натрий, калий, или с помощью четыреххлористого углерода / трифенилфосфина и в полученных целевых продуктах в случае необходимости освобождают в любой последовательности защищенные гидроксигруппы и/или этерифицируют свободные гидроксигруппы, и/или гидрируют двойные связи, этерифицируют и/или омыляют этерифицированную карбоксильную группу, и/или переводят свободную карбоксильную группу в амид, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

Производные 9-хлорпростана имеют иную .специфику действия, обладают большей активностью и продолжительностью действия, чем их природные аналоги.

Новые аналоги простагландинов оказывают сильное лютеолитическое действие, т.е. для освобождения лютеолизы требуются значительно меньшие дозировки.

Для извлечения выкидышей, особенно после орального применения, также требуются значительно меньшие ко

1026652

Для медицинского применения ак- 45 тивные вещества могут переводиться э подходящую для ингаляции, орального,. парентерального или местного применения форму.

Для ингаляций целесообразно применять аэрозольные растворы. Для орального применения используют, например, таблетки, драже или капсулы, для парентерального — стерильные впрыскиваемые водные или маслянистые растворы, для вагинального язычки и т.п.

Активные вещества в сочетании с известными галеновыми препаратами и обычными вспомогательными веществами можно использовать, например, для получения препаратов для извлечения выкидышей, регулирования цикла, начала родов или лечения гипотонии, при этом содержание активного соединения 0,01-50 мг. 65 личества новых аналогов простагландинов по сравнению с природными простагландинами.

При регистрации изотонических сокращений матки крысы под наркозом и выделенной матки крысы оказывается, что действие предлагаемого вещества значительно эффективнее и продолжительнее, чем действие природных простагландинов °

Новые производные простагландинов применяют путем однократного кишечного или парентерального введения, чтобы вызвать менструацию или прервать беременность, для синхронизации полового цикла у 15 самок млекопитающих (кроликов, крупного рогатого скота, лошадей, свиней и т.д.), для расширения шейки матки при подготовке для диагностических или терапевтических вмеша- 2р тельств.

Действие предлагаемых веществ проявляется также при исследовании на других органах с гладкой мускулатурой, как, например, на подвздошной .25 кишке морской свинки или на выделенной трахее кролика, где наблюдается меньшая стимуляция-, чем при действии природных простагландинов. Вещества оказывают также бронхоспазмолитическое действие, кроме того, они уменьшают припухлость слизистой оболочки носа.

Активные вещества подавляют выделение желудочной кислоты, проявляют цитозащитный и излечивающий язву эффект и тем самым противодействуют .нежелательным последствиям нестероидальных тормозящих воспаление веществ.

Некоторые соединения снижают артериальное кровяное давление, регулируют сердечный ритм и тормозят агрегацию бляшек.

Пример 1. Метиловый сложный эфир (5Е,13Е) †(92,11В,152)-9-хлор11,15-дигидрокси-lб-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-15,30-простадиеновой кислоты.

В раствор 5,72 г метилового сложного эфира (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-9гидрокси-11,15-бис-(тетрагидропиран2-илокси)-16-фенокси-17,18,19,20тетранор-5,13-простадиеновой кислоты, полученного из соответствующей . кислоты в хлористом метилене с 0,5 N эфирным раствором диазометана при о

О С, в 17 мл пириднна добавляют при О С 3,8 г хлорангидрида и — толу- а олсульфокислоты, перемешивают 16 ч при температуре ледяной ванны и 48 ч при комнатной температуре. Затем смешивают с 15 мл воды, перемешива-. ют 2,5 ч при комнатной температуре, смешивают с 1 л простого эфира, взбалтывают по очереди с водой, 5Ъ-ной серной кислотой, 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия и водой.

Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают 6,56 Г

9-тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см . 2950, 2875, 1733, 1600, 1590, 1496, 1365, 1240, 974 .

Раствор 3,6 г 9-тозилата в 150 мл диметилформамида перемешивают 4 ч с

2,1 г хлористого лития при 60 С в

0 атмосфере аргона. Затем выливают на

1ОЪ-ный раствор хлористого натрия, трижды экстрагируют смесью простой эфир:.гексан (1:1), трижды взбалтывают органический экстракт с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

При этом получают 2,9 r соединения 9 Р -хлор в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2955 1734, 1603, 1591, 973.

Для отщепления простого тетрагидропираниловогр эфира 2,9 г .полученного выше сырого продукта перемешивают 16 ч при комнатной температуре с 80 мл смеси уксусная кислота+во", да+тетрагидрофуран (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. Используя простой. эфир в качестве растворителя, получают 1,1 г соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, смА 3600, 3400 (широкий), 2940, 1730, 1603, 1591, 975.

Пример 2.. (5Е, 13Е)-(9В,11Н, 15R)-9-Хлор-l1,15-дигидрокси-16-Фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновая кислота.

450 мг полученного по примеру 1 метилового сложного эфира перемешивают 5 ч с 15 мл раствора гидроокиси калия в этаноле и водой (растворяют

2 г гидроокиси калия в 75 мл этанола и 25 мл воды). Затем подкисляют при помощи 10%-ного раствора лимонной кислоты до рН 4, экстрагируют1026652

Для отщепления простого тетрагидропиранилового эфира перемешивают

О 72 г полученного выше сырого проr о дукта 16 ч при 25 С с 15 мл смеси уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С простым эфиром в качестве растворителя получают 0,29 г соединения в виде бесцвет— 60 ного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3400 (широкий), 2945, 1731, 1602, 1590, 976.

Пример 4. (13Е)-(9R,11R, 15R)-9-Хлор-11,15-дигидрокси-1б-Фе- 65 трижды хлористым метиленом, промывают органический экстракт один. раз рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом/метанолом в качестве растворителя получают 405 мг соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см" : 3600, 3400 (широкий), 2930, 2855, 1710, 1600, 1590, Пример 3. Метиловый сложный эфир (13E) †(9R,11R,15R)-9-хлор-11,15дигидрокси-1б-фенокси-17, 18,, 19, 20тетранор-13-простеновой кислоты.

B раствор 1,15 r м@тилового слож- 15 ного эфира (13E)-(9$,11R,15R)-9-гид-. рокси-11,15-бис-(тетрагидропиран2-илокси)-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты, полученного из соответствующей кислоты 20 в хлористом метилене с 0,5 М эфир-. ным раствором диазометана .при О С, о в 3,5 мл пиридина добавляют при 9 С

720 мг хлорангидрида и -толуолсуль0 .фокислоты, перемешивают 16 ч при О С 25 и 48 ч при 25оС. Затем смешивают с

0,30 мл воды, перемешивают 2,5 ч при

25оС, смешивают с простым эфиром, взбалтывают по очереди с водой, 53ной серной кислотой, 5В-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают

1,4 r 9-тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см.: 2950, 2873, 1732, 1600, 1591 975.

Раствор 0,92 г 9-тозилата в 60 мл диметилформамида перемешивают 4 ч с

550 мг хлористого лития при 60 С в. атмосфере аргона. Затем выливают íà 40

10%-ный раствор хлористого натрия, трижды экстрагируют смесью простой эфир:гексан (1:1), трижды взбалтывают органический экстракт с. водой, сушат над сульфатом магния и выпа- 45 ривают в вакууме. При этом получают

0,72 r соединения 9 Р -хлор в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см г 2955, 1733, 1602, 1590, 976. 50 нокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 0,25 r изготовленного по примеру 3 метилового сложного эфира получают 0,19 г соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см 1: 3600, 3420 (широкий), 2935, 2857, 1710> 1600, 1592, 972.

Пример 5. Метиловый сложный эфир (5Е,13Е)-(9R,11R,15R)-9-хлор11,15,-дигидрокси-lб-(м-хлорфенокси)17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты.

В раствор 2,95 г метилового сложного эфира (5Е,13E)-(9$,11R,15R)-9гидрокси-11,15-бис-(тетрагидропиран2-илокси-lб-(м-хлорфенокси)-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты, полученного из соответствующей кислоты в хлористом метилене с 0,5 M раствором диазометана -при

0оС, в 8 мл пиридина добавляют при

О С 1,9 г хлорангидрида П-толуолсульфокислоты, перемешивают 16 ч при тем- пературе ледяной ванны и 48 ч при комнатной температуре. Затем смешивают с 5 мл воды, перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, смешивают с 0,4 л гростого эфира, взбалтывают по очереди с водой, 5Ъ-ной серной кислотой, 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия и с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают 3,4 г 9-тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см 1: 2955, 2873, 1733, 1600к 1588, 972 °

Раствор 3,4 г 9-тозилата в 150 мл диметилформамида перемешивают 4 ч с

2,0 г хлористого лития при 60 С в атмосфере аргона. Затем выливают на

10%-ный раствор хлористого натрия, трижды экстрагируют смесью из простого эфира: гексана (1:1), трижды взбалтывают органический экстракт с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают как сырой продукт 2,7 г соединения 9 р -хлор в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,. см .: 2955, 1733, 1600, 1587, 975.

Для отщепления простого тетрагидропиранилового эфира перемешивают

2,.7 r полученного сырого продукта

16 ч при комнатной температуре с

70 мл смеси уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) и затем выпаривают -в вакууме. После очистки остатка на силикагеле получают, используя простой эфир в качестве растворителя, 0.,95 г соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см 1: 3600, 3420 (широкий), 2940, .1732, 1600, 1588, 976.

Пример 6. (5Zr13E) †(9R,llR, 15R)-9-Хлор-11,15-дигидрокси-16-(м1026652 хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 510 мг изготовленного по примеру 5 метилового эфира получают 460 мг соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3400 (широкий), 2940, 2860, 1710, 1600, 1588, 973.

Пример 7. Метиловый сложный эфир (13Е) †(9R,11R,15R)-9-хлор-11,15дигидрокси-lб-(м-хлорфенокси)-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты

Раствор 600 мг метилового сложного эфира (13E)-(9S,11R,.15R)-9-гидрокси-11,15-бис-(тетрагидропиран-2илокси)-16- (м-хлорфенокси)-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты полученного гидрированием из метилового сложного эфира (52,13E)(9S,11Â,15В)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагйдропиран-2-илокси)-16-.(мхлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор5,13-.ïðoñòàäèåíîâîé кислоты в уксусном эфире при 20 С с 10%-ным палла-! днем на угле и одним эквивалентом водорода, в 2 мл пиридина смешивают при. 0 С с 390 мг хлорангидрида Н -тоо луолсульфокислоты, перемешивают 16 ч при температуре ледяной ванны и 48 ч при комнатной температуре. Затем смешивают с 0,5 мл воды, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, разбавляют простым эфиром, взбалтывают по очереди с водой, 5%-ной серной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают 680 мг 9тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2955, 2873, 1732, 1600, 1588, 974.

Раствор 680 мг 9-тозилата в 15 мл диметилформамида перемешивают 4 ч с . 220 мг хлористого лития при 60 С в атмосфере аргона. Затем выливают на

10%-ный раствор бикарбоната натрия, трижды экстрагируют смесью простого эфира и гексана (1:1), органический экстракт трижды взбалтывают с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают в качестве сырого продукта 520 мг соединения 9Р -хлор в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2955, 1732, 1600, 1588, 975,.

Для отщепления простого тетрагидропиранилового. эфира перемешивают

520 мг полученного сырого продукта

16 ч при комнатной температуре с

10 мл смеси уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+1) и затем выпаривают в вакууМе. После очистки остатка на силикагеле получают, ис.пользуя простой эфир в качестве растворителя, 225 мг соединения в виде бесцветного масла.

Пример 8. (13E) (9R,llR, 15R) — 9-Хлор-11,15-дигидрокси-lб-(мхлорфенокси)-17;18,19,20-тетранорпростеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 200 мг изготовленного по примеру 7 сложно- го метилового эфира получают 165 мг соединения (бесцветное масло).

ИК-спектр, см : 3600, 3420 (широкий), 2944 .2860, 1710, 1600, 1588, 10 975

Пример 9. Метиловый сложный эфир (5Z,13Е) †(9R,llR,15R)-9-хлор11,15-дигидрокси-lб,lб-диметил-5,13простадиеновой кислоты.

15 Раствор из 1,3 ã.ìåòèëîâîãî сложного эфира (5Z,13E)-(9S,11R,15R)lб,lб-диметил-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты, 800 мг трифе20 нилфосфина и 370 мг четиреххлористого углерода в б мл ацетонитрила перемешивают 2 ч при 80ОС. Затем разбавляют. водой, трижды экстрагируют смесью простого эфира и гексана (l:1), промывают органический экст ракт водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка от выпаривания на силикагеле получают, используя смесь гексана с простьм эфиром (4+1)

0,55 г соединения 9Р -хлор в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2960, 1733, 976.

Для отщепления простого тетрагидропиранилового эфира перемешивают

0,5 r полученного. выше соединения

9 -хлор с 5 мл смеси уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на сили40 кагеле. Используя простой эфир в ка- . честве растворителя, получают 0,35 г соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см": 3600, 3400 (широкий), 2945. 1732. 976.

45 П р и м е .р 10. (5Z,13E)-(9Ri

llR,15В)-9-Хлор-11,15-дигидроксиlб,lб-диметил-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 0,3 r изготовленного по примеру 9 сложного метилового эфира получают 0,24 г соединения в виде бесцветного. масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3420 (ши рокий), 2944,, 1709, 975.

Пример ll. Метиловый сложный эфир (52,13E)-(9%,11R,16RS)- 9-хлор11,.15 @ -дигидрокси-lб-метил-5,13простадиеновой кислоты.

В раствор 1,1 г метилового сложного эфира (5Z,13E)..-(9S,llR,16RS)-9гидрокси-lб-метил-11,15е(-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты, полученного из соответствующей кислоты в хлористом метилене с 0,5 М раствором диазометана, 65 при О С, в 3,5 мл пиридина добавляют.

1026652

10 при 0 С 760 мг хлорангидрида и -тоо луолсульфокислоты,. перемешивают .16 ч при 0 C и 48 ч при 25 С. После переработки по примеру 1 получают 1,4 r

9-тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2955, 2870, .1732, 975.

Раствор 1,4 г 9-тозилата в 60 мл диметилформамида перемешивают 4 ч с

840 мг хлористого лития при 60 С в атмосфере аргона. После обычной переработки получают 1,1 г соединения 9 9 -хлор в ниде масла.

ИК-спектр,.см : 2960, 1732, 975.

Для отщепления простого тетрагидропиранипового эфира перемешивают 15

1,1 г полученного сырого продукта

16 ч при комнатной температуре с

35 мл смеси уксусная кислота+вода+

+тетрагидрофуран (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме ° После хроматографии остатка на силикагеле получают>используя простой эфир в качестве растворителя, 0,6 r соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3420 (широ- 25 кий), 2960, 1733, 976.

Пример 12. (5Z,13E)-(9В, 11В,16ВБ)-9-Хлор-11,15>6 -дигидроксиlб-метил-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 0,5 г изготовленного по примеру 11 метилового сложного эфира получают 0,39 r соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см . 3600, 3400 (широкий), 2945, 1710, 976.

Пример 13. Метиловый сложный эфир (5Z 13E) †(9В,11В,15S)-9хлор-11,15,дигидрокси-15-метил-5,13простадиеновой кислоты.

В раствор 1 г метилового сложного эфира (5Z,13Е) †(9S,llR,15S) — 9- 40 гидрокси-15-метил-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты, полученного из соответствующей кислоты в хлористом метилене с 0,5 M раствором диазоме- 45 тана, в 3,5 мл пиридина добавляют о при 0 С 691 мг хлорангидрида и-толуолсульфокислоты, перемешивают 16 ч при 0 С, затем 48 ч при 25ОС. После о переработки в соответствии с приме- 50 ром 1 получают 1,25 г 9-тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 2950, 2870, 1735, 1601, 1365, 1175, 978, 905.

РаСтвор 1,20 r 9-тозилата в 50 мл

55 диметилформамида перемешивают 4,5 ч с 720 мг хлористого лития при 60 С о .в атмосфере аргона, перерабатывают аналогично примеру 1 и получают

900 мг соединения 9Р -хлор в виде масла., ИК-спектр, см г 2955, 2868, 1735, 978.

Для отщепления защитных групп

800 мг получе го таким путем сое- 65 динения 9Р -хлор перемешивают с 20 мл смеси уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) 20 ч при 25 С.

После выпаривания в вакууме и хроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом получают 400 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3420 (широкий), 2955, 2870, 1735, 976.

Пример 14. (52,13Е)-(9R, 11R,15S)-9-Хлор-11,15-дигидрокси-.

l5-метил-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 800 мг изготовленного по примеру 13 сложного метилового эфира получают 230 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см. : 3600, 3400, 2950, 1710, 978.

Пример 15 ° Метиловый сложный эфир (5Е,13Е) †(9В,11В,15В,16ВЯ)-9хлор-11,15-дигидрокси-lб-фтор-5,13простадиеновой кислоты.

Смесь из 1,2 г метилового сложного эфира (5Е,13Е) †(98,11В,15В, 16RS)-9-гидрокси-1б-фтор-11,15-бис (тетрагидропиран-2-илокси)-5,,13простадиеновой кислоты, полученного из соответствующей кислоты в хлористом метилене с 0,5 М раствором диазометана при ООС, 800 мг хлорангидрида П -толуолсульфокислоты и 4 мл пиридина перемешивают 16 ч при 0 С, затем 48 ч при 25 С. Переработка в соответствии с примером 1 дает

1,45 г 9-тозилата в виде масла.

ИК-спектр, см : 2952, 2870, 1601, 1360, 1170, 978, 906.

1,25 r полученного таким путем тоэилата нагревают с 725 мг хлористого лития в 50 мл диметилформамида при перемешивании до 60 С. После переработки в соответствии с примером

1 получают 925 мг соединения 9f5— ! хлор в виде масла.

ИК-спектр, см : 2950, 1735, 976.

Для отщепления защитных групп

900 мг полученного таким путем соединения 9 Р -хлор перемешивают с

25 мл смеси уксусная кислота+ вода+тетрагидрофуран (65+35+10) 20 ч при 250С. После выпаривания в вакууме и хроматографии остатка на си\ ликагеле с хлористым метиленом по- лучают 450 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см i: 2605,3420, 2952, 2868, 1735, 978.

Пример 16. (52,13Е)-(9R, 15В,16ВБ)-9-Хлор-11,15-дигидроксиlб-фтор-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 400 мг изготовленного по примеру 15 метилового сложного эфира получают.310 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3400, 2952, 2860, 1712, 978.

1026652

Раствор 200 мг (5Е,13Е)-(9R,11R, 15R)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-феноксн-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты в 5 мл диметилформамида смешивают при ОоС с .80 мг бутилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты и 60 мг триэтиламина.

Через 30 мин добавляют 234 мг натриевой соли метилсульфонамида, полученной из метилсульфонамнда и метилата натрия,и 2 мл триамидагексаметилФосфорной кислоты и перемешивают 3 ч при 20 С. Затем подают реакционную смесь на буферный цитратный раствор рН 5, экстрагируют несколько раз уксусным эфиром, промывают органическую фазу рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

После хроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом получают 80 )г соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3400, 1718, 1600, 1590р 1125 972.

Пример 20. Метилсульфонамид (13E) †(9R,llR,15R)-9-хлор-11 15-дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простено ой кислоты.

Аналогично примеру 19 из изготовленного rto примеру 4 соединения получают соединение в виде масла.

ИК-спектр, см : 3605, 3410, 1720, 1600, 1588, 1125, 970.

Пример 21. Метилсульфонамид (52,13E)-(9R,11R,15R)-9-хлор-ll,15дигидрокси"16-(м-хлорфенокси)-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадненовой кислоты

Аналогично примеру 19 из изготовленного по примеру 6 соединения получают соединение в виде масла.

ИК-спектр., см в 3602, 3400, 1720, 1602, 1590, 1130, 970.

П р и и е р 22. Метилсульфонамид (13Е)-(9В,11К,15В)-9-хлор-11,15-дигидрокси-lб-(ha-хлорфенокси)-17,18, l9,20-тетраиор-l3-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 19 из изго.товленного.по примеру 8 соединения получают соединение в виде масла.

ИК-спектр, см : 3602, 3400, 2960, 2870, 1720, 1601, 1590, 1125, 970. . Пример 23. Метилсульфонамид (5Zpl3E)-(9R,11R,15R)-9-хлор-11,15дигидрокси-lб,lб-диметил-5,13 простадиеновой кислоты.

В раствор 585 мг (5Z,13E)-(9R, 1lR,15R)-9-хлор 16,1б-диметил-11,15бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13простадиеновой кислоты (иэ сложного метилового эфира - пример 9 - омылением с 1 М натровым щелоком в метаноле)в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 0,75 мг метансульфонилизоцианата в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают 6 ч при 20 С,. Затем нейтрализуют уксусной кислотой, сгущают в вакууме, растворяют остаток в 100 мл хлористого метилена, взбалПример 17. Метнловый сложный эфир (5Е,13Е)-(98,,112,152)-9хлор-11,15-дигидрокси-lб-фенокси17,18,19,20-тетранор-5,13-простаднЕновой кислоты.

Раствор 910 мг метилового сложного эфира (52 13E) †(9В,11В,15R)-9гидрокси-11,15-бис-(тетоагипоопноан2-илокси)-lб-феноксн-17,18,19,20тетранор-простадиеновой кислоты, 560 мг трифенилфосфина и 260 мг че- 10 тыреххлористого углерода в 5 мл ацетонитрила нагревают 2 ч до 80 С.

Для переработки его разбавляют 100 мл воды, трижды экстрагируют,каждый раз

50 мл гептана, промывают органический экстракт рассолом, сушат над . сульфатом. магния и выпаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на силикагеле с гексаном/простым эфиром (2:.1) и получают 510 мг соединения 9 oL -хлор в виде масла.

ИК-спектр, см ": 2955, 2870, 1735, 1600, 1590, 1100, 980.

Для отщепления защитных групп обрабатывают вещество смесью уксусной кислоты в соответствии с примером 1 и получают 300 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3400, 2950, 1735 1601, 1590 976.

Используемый в качеСтве исходно- го вещества метиловый сложный эфир (5Z,13Å) †(9R,11R,15R)-9-гидрокси11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илок-. си)-lб-фенокси.-l7,18,19,20-тетранорпростадиеновой кислоты. получают 35 следующим образом.

Раствор 3 r полученного по примеру 1 9-тоэилата в 100 мл диметилсульфоксида нагревают с б г нитрита калия 3 ч до 60 С, после охлаж- 4О дения разбавляют 800 мл воды, трижды экстрагируют, каждый раз 100 мл смеси гексана и простого эфира (2:1), промывают соединенные экстракты дважды, каждый раз с. 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают на силикагеле с гексаном и возрастающим градиентом уксусного эфира. Получают 1,5 r (9R)-9 -гидроксисоединения в виде масла.

Пример 18.;(52,13Е)-(98, 11R,l5R)-9-Хлор-11,15-дигидрокси-

lб-фенокси-l7,18,19,20-тетранор5,13-.простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 250 мг изготовленного по примеру 17 вещества получают 190 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3410, 2960, 2870,. 1710, 1600, 1588, 978.

Пример 19 ° Метилсульфонамид (52,13Е)-(9R,llR,15R)-9-хлор-11,15дигидроксн-lб-фенокси-17,18,19,20тетранор-5,13-простадиеновой кисло-: ты. 65

1026652

14 тывают с насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

Для отщепления защитных групп перемеШивают остаток с 10 мл смеси ледяная уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) 4 ч при 40 С, выпаривают в вакууме и абсорбируют остаток на 20 г силикагеля. Элюированием с гексаном(уксусным эфиром отделяют загрязнения. С уксусным эфиром элюируют затем 200 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3420, 2955, 2868, 1718, 1120, 972..

П р и .м е р 24. Метилсульфонамид (5Е,138) †(9R,112,16ВБ)-9-хлор-l1,15

K-дигидрокси-16-метил-5 13-простадиеновой кислоты.

По аналогии с примером 19 из изготовленного по примеру 1.2 соединения получают соединение в виде масла.

ИК-спектр, см . 3602,3400,1718, 1120, 972.

П.р и м е р 25. Изопропилсульфонамид (5Е, 13Е) - (9R, 11R, 158) -9-хлор11,15-дигидрокси-lб-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-15,13-простадиеновой кислоты.

200 мг (5Е 13Е) †(9R,112,15R)-9хлор-11,15-дигидрокси-lб-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты (по примеру 2) растворяют в 5 мл диметилформамида н при ООC смешивают с 80 мг изобутилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты и

60 мг триэтиламина. Через 30 мин добавляют 290 мг натриевой соли изопропилсульфонамида, полученной из изопропилсульфонамида и метилата натрия, и 2 мл триамида гексаметилФосфорной кислоты и перемешивают 3 ч при 25 С. Для переработки подают смесь на 100 мл буферного цитратного раствора (рН 5), экстрагируют несколько раз уксусным эфиром, промывают органическую Фазу рассолом„ сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом получают 91 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3410, 2960, 2870, 1722, 1601, 1588, 1120, 974.

H p и и е р 26. Изопропилсульфо" намид (13Е)-(98,118,15R)-9-хлор11,15-дигидрокси-.lб-фенокси-17,18, l9,2О-тетранор-1З-п кислоты.

Аналогично примеру 25 из 200 мг (13Е)-(92,11Rr15В)-9-хлор-ll 15-дигидрокси-lб-фенокси-l7,18,19,20тетранор-13-простеновой кислоты (по примеру 4) получают 85 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3605, 3410, 2955, 2865, 1722 .1б00,. 1588, 1125, 974.

Пример 27. Ацетиламид (5Е, :,13Е) †(9R,11R,15R)-9-хлор-11,,15-ztHгидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-те транор-5,13-простадиеновой кислоты.

В раствор 575 мг (5Е,13Е) †(9В, 11R,15R) — 9-хлор-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-lб-фенокси-17,18, l9,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты, полученной из соответствующего сложного метилового эфира — при10 мер 1 — омылением с .1 М натровым щелоком в метаноле, в 15 мл ацетонитрила добавляют при 25 С 150 мг триэтиламина., охлаждают до О С и закапывают раствор 106 мГ ацетилизО)5 цианата в 10 мл ацетонитрила. Затем перемешивают 2 ч при 25 С, сгущают в о вакууме, разбавляют 100 .мл воды, устанавливают рН 5 добавкой 1 н. серной кислоты, экстрагируют несколько

20 раз простым эфиром, промывают органическую фазу рассолом, сушат над суль-. фатом магния и выпаривают в вакууме.

Для отщепления защитной группы перемешивают. остаток с 15 мл смеси ледяная уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) 5 ч при 40 С о и затем выпаривают в вакууме досуха.

Остаток хроматографируют на силикагеле с хлористым метиленом 1%-ным изопропиловым спиртом. Получают

220 мг соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3400, 2945, 2862, 1708, 1600, 1588, 976.

Пример 28. Ацетиламид (.13Б)(9R,11R,15R)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 27 из 450 мг (13Е) †(9R,11R,15R)-9-хлор-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фе4Q нокси-l7,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты, изготовленной из соответствующего сложного метилового эфира — пример 3 — омылением с 1 М натровым щелоком в метаноле, получают 200 мг соединения s виде масла.

ИК-спектр, см 3600, 3410, 2950, 2860, 1706, 1600, 1590, 976.

Пример 29. Ацетиламид (13Е)(9R,llR,15R)-9-хлор-11,15-дигидрокси*

16-(4л-хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 27 иэ 485 мг .(13K)-(9Rg11Rg15R)-9-хлор-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(atхлорфенокси)-17,18,19,20=тетранор13-простеновой кислоты, изготовленной из соответствующего сложного метилового эфира -пример 7 — омылением с 1 М натровьячщелоком в метаноле, получа» ют 225 мг соединения в виде масла.

6О ИК-спектр, см : 3 б 00, 3400, 2948, 2858, 1706, 1602, 1590, 976,.

Пример 30. Амид (5Е,13Е)-(9R, 11R,158)-9-хлор-11,l5 -дигидрокси-Хб фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,1365 .простадиеновой кислоты.

15

1026652

Составитель И. Федосеева

Редактор Н. Кешеля Техред T. Фанта Корректор A. взятка

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретеиий и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4589/51

I филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

400 мг (5Е,13E) †(9R,11R,15R)-9хлор-11,15-дигидрокси-lб-фенокси 17,18,19,20-тетранор-5,13-простади-. еновой кислоты (получают по примеру

2) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и при 0 С смешивают с 140 мг о триэтиламина и 171 мг изобутилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты. Через 1 ч при 0 С в течениео

10 мин вводят газообразный аммиак, затем 1 ч смесь выдерживают при 25 С. о

Потом разбавляют смесь 50 мл воды, трижды экстрагируют, каждый раз 50 мл хлористого метилена, соединенные эк- . стракты взбалтывают один раз с 20 мл рассола, сушат над.сульфатом магния 15 и сгущают в вакууме. Для очистки остаток хроматографируют на силикагеле со смесью хлороформа и уксусного эфира. Получают 310 мг соединения в виде воскообразной массы. 20

ИК-спектр, см 1с 3600, 3535, 3415, 2995ю 2930к 2860г 1675г 1600к 1588, 972.

Пример 31. Амид (13Е)-(9R, llR,15R)-9-хлор-11,15-дигидрокси-l6фенокси-17,18,19,20-тетранор-l3-простеновой кислоты;

Аналогично примеру 30 иэ изготовленной по примеру 4 кислоты получают соединение в виде масла.

ИК-спектр, см 1: 3600,3535, 3410, 2996, 2930, 2860, 1670, 1601, 1588, 972.

П р н м е р 32. Амид (5Z-13E) - (9R, 11R,15R)-9-хлор -11,15-дигндроксн-lб(й-хлорфенокси)-17,18,.19,20-тетранор5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 30 из изготовленной по примеру б кислоты получают соединение в виде масла.

ИК-спектр, см" : 3600, 3450, 2998, 2930, 2862,,1670, 1600, 1585, 974.

Пример 33 ° Амид (13E)-(9R, llR,l5R) 9-хлор-11,15-дигидрокси-16(м-хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 30 из изготовленной по примеру 8 кислоты получают соединение в виде масла.

ИК-спектр,. см 1: 3600, 3420, 2998, 2935, 2860, 1672, 1600, 1588, 972.

Пример 34 ° Трисоксиметиламинометановая соль (13E)-(9R,llRi

15R)-9-хлор-ll,15-дигидрокси-l6фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-про-. стеновой кислоты.

В раствор 410 мг (13Å)-(92,112, 15R)-9-хлор-11,15-дигидрокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-про« стеновой кислоты (получают rio примеру 4) в 70 мл ацетонитрила добавляют при 65 С раствор из 122 мг" трис(оксиметил)-аминометана в 0,4 мл воды. Охлаждают при.перемешивании, декантируют через 16 ч от растворителя и сушат остаток.в-вакууме. Получают 365 мг соединения в виде белой воскообразной массы.