Московский ордена Трудового Красногс Знамейи . медичинский стоматологические инстит) т ййнм". тч. Йамиашко l и Институт биоорганической химии им.:.М И йемяктттта- - -. " " (72) Авторы изобретения (71) Заявители (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 15-ФТОРПРОСТАНОВЫХ КИСЛОТ, СНИЖИОЩИЕ АГРЕГАЦИОННУЮ СПОСОБНОСТЬ

ТРОМБОЦИТОВ

10 ооа

Изобретение относится к химии и экспериментальной медицине.

Известны природные простагландины (производные простановых кислот), например Е1, 1, являющиеся мощными ннгибиторами агрегации тромбоцитов.

По своей удельной активности данные вещества превосходят все другие известные в настоящее время антиагреганты 1.1).

Однако указанные соединения быстро инактивируются в организме эа счет окисления по гндроксильной групПе в 15 положении. Данное обстоятельство сильно ограничивает возможность использования укаэанных средств в качестве ингибиторов агрегационной способности тромбоцитов. Таким образом, для снижения агрегационной способности тромбоцитов (особенно ин виво) необходимо получить сое-. динення, устойчивые к действию 15оксипростагландин дегидрогенаэы.

Целью изобретения является получение производных 15-фторпростановых кислот, отвечающих общим формулам где R =СН, Н, одновалентный катиону

R2=. ОН.й Og

R>= Вг, Z, Н;

Х = О, СН, Ы, и содержащих одну (13А) или две (5А, 13А) двойные связи, снижающие агрегационную способность тромбоцнтов.

959785

Соединения содержат 136, или две 5Ь, 13 Ь двойные связи. Данные соединения являются устойчивыми к действию 15-оксипростагландиндегидрогеназы. Вместе с тем замейа 15 гидроксила на Фтор приводит к,усилениюантиагрегационного эффекта, свойственного соответствующему природному- простагландину, и в ряде случаев к появлению антиагрегационных свойств у простагландинов, необладающих 30 подобной активностью (сравнение простагландина У 0 и его 15-фтораналога приведено в таблице).

Ингибирова- 15 ние агрегации, Ъ

Простагландин

Р < метнловый эфир

15-Фтор- 15-деэокси Г,(2. метиловый эфир

15-фтор-15-деэокси Е„, метиловый эфир

5-йод-1, метиловый эфир

100

15-фтор-15-деэокси5-йод-1

Антиагнегационное,действие может быть использовано при проведении медико-биологических исследований, в частности для изучения механизма действия простагландинов.

Антиагрегационное действие указанных соединений подтверх<дается следующими примерами.

Пример 1. Обогащенную тромбоцитами плазму крови кролика инкубиоовали с простагландинами Е 45 (метиловым эфиром).и 15-фтор-15-деэоксипростагландином Г2 < (метиловым эфиром) в конечной концентрации

10 мкг/мл. Инкубация длилась 10 мин.

Агрегацию исследовали по методу Вор- Я) на с помощью фотоэлектроколориметра

ФЭК-56И с графической регистраЦией на самопишущем потенциометре КСП4.

В контроле агрегация составляла 50Ъ.

При добавлении к плазме простаглан- 55 дина F o(она составила 455, а фторированного аналога простагландина

ЗОЪ. Таким образом, фторирование простагландина Гд « в 15 положении привело к возникновению способности соединения сних<ать агрегацию тромбоцитов.

П. р и м е р 2. Обогащенную тромбоцитами плазму кролика инкубирова. щ с простагландином Е4 и 15-фтор15-деэоксипростагландином Е„ (метиловым эфиром) в конечной койиентрации 10 мкг/мл. Инкубация длилась

10 мин. В контроле агрегационная способность тромбоцитов составляла . 50%. Простагландин Е снижал агрегацию до 20%. Фторированный аналог

4 простагландина Е угнетал ее до (16%.. Таким образом, фторированный аналог простагландина Е, нечувствительный к действию 15-оксипроста гландиндегидрогеназы, проявляет антиагрегационное действие, близкое по силе к известному антиагрегату простагландину Е1.

Пример 3. Обогащенную тромбоцитами плазму крови кролика инкубировали с 5-йод-простагландином l (метиловым эФиром) и 15-фтор-15-дезокси-5-йод-простагландином 1„ (ме тиловым эфиром) в конечной концентрации 10 мкг/мл. Инкубация длилась

10 мин. В контроле агрегационная

=пособность тромбоцитов составляла

50о 5-йод-простагландин 1 (метило1 вый эФир) снижал ее до 16%, 15-фтордезокси-5-йод-простагландин 1 до 15 о.

Пример 4. Обогащенную тромбоцитами плазму кРови кролика инкубировали с 15-фтор-11-9-эпоксиметано-простагландином Н> (метиловым эфиром) в конечной концентрации

10 мкг/мл. При этом отмечали падение агрегационной способности тром боцитов на 70о. В то же время данное ,соединение при добавлении к обогащенной тромбоцитами плазме и быст ром перемешивании вызывало агрегацию тромбоцитов. Сам 11,9-эпоксиметанопростагландин Н при добавлении к обогащенной тромбоцитами плазме не способен ингибировать агрегацию тромбоцитов в присутствии АДФ, а, напротив, индуцирует спонтанную агрегацию тромбоцитов. Таким образом, фторирование сильного индуктора агрегации приводит к появлению у него антиагрегационных свойств в условиях инкубации с обогащенной тромбоцитами плазмой.

Применение производных 15-фторпростановых кислот для снижения агрегационной способности тромбоцитов найдет. применение для изучения физиологических эффектов природных простагландинов.

Формула изобретения

Производные 15-фторпрбстановых кислот общей формулы

00)4

959785 где R СН, Н вЂ” Br, Х, Н; х = о, сн, N, содержащие одйу (13Ь) или две (5д, 13Д) двойные связи, снижающие агрегацнонную способность тромбоцитов.

ООЯу.

Источники информации, 1О принятые во внимание при экспертизе

1. Не GiH J.Ñ. etaf ProstaghanвЂ”

dins gature 1969, Р 223, р. 742.

Составитель Н.Лукьянова

Техред M. Рейвес Корректор В.Бутяга

Редактор Н.Лазаренко

Заказ 7084/8 Тираж 714 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытиЯ

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4