Способ получения простановых производных или их солей

Авторы патента:

C07C405 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

A61K31/5575 - содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E₂, простагландин F_2-альфа

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

g ПАТЕНТУ

Своз Советсннх

Соцналнстнчаскнх

Рес ублнн

< ц923365 (61) ДополнительиыЯ к патенту (22} Заявлено 24.11.78(31) 2690452/23-04 (51) М. Кл.

С 07 С 177/001/

А 61 К 31/557 (2З) Приоритет - (32) 25.11.77

9Вул« ат«х««ы1 кеноет

CCCP

«а а«лен «абрете««В

«етхрит«1 (31) Р2753244.1 (33) ФРГ

Опубликовано 23.04.82.бюллетень ¹ 15 г

Дата опубликования описания 23.04.82. (И) УЙК 547.714. .71.07(088.8) Иностранцы

Хельмут Форбрюгген, Вернер Скубалла, Берндтp

Вольфганг потерт, лпаф логе, Бернд ер il Герда ианне1онанн (ФРГ) i;:

1 .Иностранная фирма

"1перинг АГ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОН

C00R 511и

У к:

Изобретение относится к способу получения простановых производных общей формулы I в сов см

А- Ж-Э- R-р(.-2 °

R где Й вЂ” гидроксил, низший алкоксил или группа -NHR ., Й4 - низший алканоил или низший апкилсульфонил;

В вЂ” линейная апкиленовая группа с 1-5 атомами углерода, А вЂ” этилен, цис- или трансвинилеир или группа -CBC-;

W вЂ” свободная или замешенная сГ1-с 4 ацилом оксиметиленовая группа, или свободная или эамеще@1ая С -С ацилом группа. -С - причем гид- 01 роксил может находиться в

4-или Ь-положении, 2

0 и Е -- вместе означают прямую связь. или 0-линейная или разветвленная алкиленовая гфуп« па с 1-5 атомамн углерода;

- Е вЂ” кислород или прямая связь;

Rf1 вЂ” низший алкил или Феиил;

К вЂ” свободная или замещенная

С -С+ ацилом гидроксильная группа.

1в или их солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения производных 5-галоген-6,96.-оксидо простагландина, РЯ р заключающийся в том, 1а что соединение общей Формулы

КО, ОИ где и вЂ”. водород или апкил, обрабатывают йодом в пиридине или

Й-бромсукциниввщом в хлористом метилене (1). асов н

О (11 )

А-3Ч вЂ” В -Е-В

t где К.1, К, R>A, В, D, Е и W имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IП ) RgSOgllC0 ° где R g - хлор или бром, при температуре от -70 до 0 С, и затем с тре0 тичным амином и, в случае необходимости подвергают щелочному гидролизу для получения соединений общей формулы (f), где К> вЂ” гидроксил, которые, в случае необходимости, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV) КДСО, где R вЂ” низший алка35 ноил или низший алкилсульфонил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения общей формулы <,! ) понижают кровяное -давление и тормозят агрегацию тромбоцитов.

ll р и м е р l. Сложный метиловый эфир 5-циано-простациклин-11,1545

-диацетата.

К раствору иэ 320 мг сложного метилового эфира простациклин-11, l5-диацетата в 4,2 мп абсолютного эфира прикапывают при минус 70оС

3,55 мл раствора хлорсульфонилизоцианата (получение: растворяют 2,3мл. хлорсульфонилизоцианата в 50 мп абс. эфира), медленно нагревают до

00С и прикалывают 3,55 мп раствора триэтиламина (получение: 100,2 мг триэтилЪмина растворяют в 5 мл метиленхлорида). Перемешивают 1 ч при

О С, 15 мин при 20ОO, выливают на

3 92336

Однако способ получения производ. ных простановой кислоты общей формулы (1) или их солей, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов, не известен.

Цель изобретения вЂ” получение новых фармакологически активных производных простановой кислоты общей формулы (1) или их солей.

Поставленная цель достигается способом получения производных простановой кислоты общей формулы (1) или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы П

5 4 смесь, состоящую из раствора бикарбоната натрия и ледяной воды, экстрагируют трижды эфиром, встряхивают органический экстракт дважды с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии ПТХ (силикагель, эфир) получают 60 мг соединения (указано в названии) в виде бесцветного масла.

HK (СНС Eg) см 4 2959; 2930; 2860;

2203; 1730; 1650; 1372, 1245, 970.

Исходное вещество получают следующим образом.

l а. Сложный метиловый эфир 5,6вЂ”.гидридо-5-йод-пр ос тациклина.

К смеси, состоящей из 2,16 г сложного метилового эфира простагландина вЂ” Fgg, 5,4 г бикарбоната натрия, 50 мп эфира и 90 мл воды, прикапывают при перемешивании при 0 С в течение 3 ч 65,2 мп 2,57.-ного эфирного раствора йода. Через 22 ч при

0 С разбавляют эфиром, встряхивают о с разбавленным раствором тиосульфата натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После

C фильтрования через силикагель в смеси эфира с этиловым эфиром уксусной кислоты (1: 1) получают 2,8! г соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНС Qg), см 1: 3600; 3400;

2932; 1 730; 9 75.

lб. Сложный метиловый эфир 5,6-дигидро-5-йод-простациклин-11,15-диацетата.

Растворяют 400 мг соединения, полученного согласно примеру !а, в

0,8 мп ангидрида уксусной кислоты и

3 мл пиридина и оставляют стоять в течение 18 ч при комнатной температуре-. После:упаривания в вакууме получают 467 мг согласно данным тонкослойной хроматографии диацетата в форме бесцветного масла.

ИК (СНСRy), cM 2958", 2948; 2860;

l 732; 245; 976.

lв. Сложный метиловый эфир простациклин- I l, 15-диацетата.

К раствору иэ 200 мг диацетата, полученного согласно примеру I б, в 2 мп бензола прибавляют 1 мл диазабицикло 4,3,0}-нон-5-она (Д!!Н) и перемешивают 20 ч при 40 С в сре-.

0 де аргона. Разбавляют эфиром, встряхивают трижды с ледяной водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 20 С. Ыри этом по5 92336 лучают маслянистое (указано в названии) соединение, которое применяют без дальнейшей очистки.

Пример 2 ° Сложный метиловый эфир 5-циано-простациклина. 5

250 .мг соединения, полученного по примеру I, !50 мг карбоната калия и

10 ил метанола перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре в среде аргона. Затем разбавляют зфи !О ром, проиавают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме прн 25 С.

HK (СНС3 g) си Ь 3600; 3430, 2937;

2860; 2212; 1650; 972. 13

Пример 3. 5-Циано»простациклин.

К раствору из 25 иг соединения, .полученного согласно примеру 2, 1,5 мп метанола прибавляют 0,25 мп !) н. раствора едкого натра и перемешивают в течение 4 ч при 25 С в среде аргона. Затем концентрируют в вакууме, обрабатывают 3 мп рассола и ра-створ с помощью 0,5Х-ной лимонной кислоты доводят до рН 7. Экстрагируют . четырежды метиленхлоридом, встряхиваот органйческий экстракт один раз с рассолом, сушат сульфатом иагния и упаривают в вакууме. При этом полу- чаот 22 иг согласно данным ТХ, (указано в названии) соединения в виде масла,.которое при хранении при минус 20 С кристаллизуется.

ИК (СНСВ ), си ": 3600; 2930; 2862>

22)1; 1710; 1650 973.

П р и м е.р 4. Сложный метиловый эфир 5-циано-15-метил-простациклин-11, 15-диацетата.

К раствору из 644 мг сложного метилового эфира )5-метил-йростациклин- 11,)5-диацетата в 9 мп абс. эфира прикалывают при минус 70 С 7,2 мп раствора хлорсуль Ьонилизоцианата (получение . растворяют 2,3 мп хлорсульфонилизоцнаната в 50 ип абс. эфира), нагревают медленно до ОоС и прикалывают 7,2 мп раствора триэтилаиина (получение: 200 мг триэтиламииа в 10 мп метиленхлорида) . Перемешивают

) ч при ОС, 15 мин при 20 С, выливают на охлажденный льдом раствор бикарбоната натрия, экстрагируют трижды эфиром, встряхиваот органический экстракт дваждЫ с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривавт в вакууме. После очистки с помощью ПТХ (эфир) получают 135 иг (указано в названии) соединенйа в виде бесцветного масла.

5 6

ИК (СНС ty), см-s, 2" 60; 2930; 2203)

1730, )650) )245, 972.

Исходное вещество для (указано в названии) соединения получают следукщйм образои.

4а. Сложный метиловый эфир 5,6-дигидро- 5-йод-15-метил-простацикпина.

К смеси, состоящещ иэ !,) г слоиного эфира 15-метил-цростагландина2,7 г бикарбоната натрия, 30 мн эфира и 50 мп воды, прикаливевт при перемешивании при О С в течение

3 ч 33 мп 2,5Х-иый эфирный раствор йода. Через 23 ч нрш 0 С разбавляют эфиром, встряхивают с раствором тиосульфата натрия, просеивают водой до нейтралъной реакции, сушат сульфатом магния и упаривавт в вакууме. После фильтрования через силикагель в .смеси эфира с этиловыи эфиром уксусной кислоты (1: 1) лолучавт 1, 35 г (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (СНС1 ), см: 3600; 3400; )730;

976.

4б. Сложный метиловый эфир 5,6-ди гидро-5-йод-15-метил-простациклин-ll,)5-диацетата.

Растворяют 1,3 r соединения, полученного согласно прииеру 4а, в

12 ил пиридина и 3 ип ангидрида уксусной кислоты, прибавляют )00 мг

4-диметиламинопиридина и .оставляют стоять в течение 16 ч при 25аС. Затем упаривавт в вакууие и фильтруют остаток через силикагель в смеси пентана с эфиром (8:2) и получают

l,41 г(указано в названии) соединения в виде бесцветного масла, HK (СНСEy), см: 2960; 2360; 1733;

1245; 976 °

4в. Сложный метиловый эфир 15-метил-пр ос тациклин-1!, 1 5-диацетата.

Смесь, состоящую иэ 600 иг диацетата, полученного согласно примеру

4б, 6 мп бензола и 3 ип ДБН, перемешивают в течение 20 ч при 45 С в среде аргона. Затеи разбавляют эфиром, встряхивают трижды с ледяной водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме .при 20ОС.

llолучают маслянистое (указано в на- . звании.) соедийение, которое применяют беэ дальнейшей очистки.

П р и и е р 5. 5-.Циано-15-иетил-простйциклин, К раствору иэ 100 мг соединения,,папучфйного согласно примеру 4 ° .,в

923365

$$ б щ метанола прибавляют ип 2н, раствора едкого натра и перемешивают

s течение 5 ч при 25 С в среде аргона. Затем концентрируют в вакууме, обрабатывают 5 мл рассола, с помощью

0 5Х-ной лимонной кислоты устанавливают рН 7 и экстрагируют четырежды метиленхлоридом, встряхивают органический экстракт один раз с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем Фьультрования через силикагель в смеси метиленхлорида с изопропанолом (85:15). Получают 56 r (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНСЙ3}, см 3600) 3300) 2930)

2862; 22)0; 1712; 1650, 974.

Пример 6. Сложный метиловый эфир 5-циано-)6, 16-диметил-проста» циклин-!1, 15-диацетата.

К раствору из 320 мг сложного метилового эфира 16,16-диметил-простациклин-)1, 15-диацетата в 4,5 мл эфира прикалывают при минус 70оС 3,5 мп раствора хлорсульфонилизоцианата (получение: согласно примеру 1), нагревают медленно до О С и прикапывают 3,5 мп раствора триэтиламина (получение: пример 1), Перемешивают

I ч при О С, 15 мин при 20 С, выливают на охлажденный- льдом раствор бикарбоната натрия, экстрагируют трижды эфиром, встряхивают органический экстракт дважды с рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки с помощью

ПТХ (эфир) получают 72 мп (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

HII (СНСЙ ), см";. 2960) 2930; 2204;

1732, 1650, 1245, 972. Исходное вещество для (указанного в названии) соединения получают следующим образом. ба. Сложный метиловый .эфир 5,6-дигидро-lб,lб-диметил-б-йод-простациклина.

Аналогично примеру Ia получают из 1,2 г сложного метилового эфира

16, 16-диметил-простагландина-F I, 5 ã (указана в названии) соединения в виде масла.

ИК (CHCKQ, cM: 3600; 3400; 1730;

975. бб. Сложный метиловый эфир 5,6-ди гидр о-16, 16-диметил-5-йод-простациклин-11,15"диацетата.

Раствор из 820 мг диола, полученного по примеру ба, в 6 мп пиридина и 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять в течение !

8 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме и Фильтруют в смеси пентана с эфиром (1:!) через силикагель. Получают 800 мг (указано в названии) соединения в виде бес)O цветного масла.

HK (CHC Ey), см: 2900; 2948; 1732;

1245; 975. бс. Слабый метиловый эфир 16,16-диметил-простациклин-!1,15-диацетата»

)5 Аналогично примеру ls получают из

800 мг диацетата, полученного согласно примеру бб, и 4 мл ДБН (указано в названии) соединения в виде масла

Пример 7. 5-циано-lá,lá-диуф метил-простациклин.

К раствору из 400 мг соединения, полученного согласно примеру 6, в

25 мп метанола прибавляют 4 мп 2н. раствора едкого натра и перемешивают д в течение б ч при 25 С в среде аргона: Затем концентрируют в вакууме, обрабатывают 15 мп рассола, устанавг ливают с помощью I X-ной лимонной кислоты рН 7 и.экстрагируют четырежды метиленхлоридом. Встряхивают органические экстракты один раз с рас.солом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем фильтрования через силикагель (метйленхлорид изопропанол

SS:15). Получают 240 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (CHC3g), см1: 3600; 3300; 2930;

2860; 2210; 1710; 1650; 975.

Пример 8. Сложный метиловый эфир 5»циано-16-метил-простацикпин-) l ° 15-диацетата.

К раствору из 1,3 г сложного ме45 типового эфира 16-метилпростациклин-I1,15-диацетата в 18 мп абс. эфира прикапывают при минус 70 С 14,4 мл раствора хлорсульфонилизоцианата (получение: растворяют 2,3 мл хлор$0 сульфонилизоцианата в 50 мп абс ° эфира), медленно нагревают до 0оС в течение 30 мин и прикапывают

14 ° 4 мл раствора триэтиламина (получение: 400 мг триэтиламина в 20 мп метиленхлорида), Перемешивают один час при О С, 15 мин при 20 С, выливают на охлажденный льдом раствор бикарбоната натрия, экстрагируют трижды эфиром, встряхивают органн923365

10 ческие экстракты дважды с рассолом, сушат сульфатом магния н упаривают в вакууме. После очистки с помошью IITX (эфир) получают 290 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК,(CHCPy), cM: 2960; 2932; 2203;

1730; 1650; 1260; 972.

Исходное вещество для указанного в названии соединения получают 10 следующим образом.

8а. Сложяяй метиловый эфир 5,6-дигидро-5-йод-)б-метил-простацикли. на.

Анапогично примеру la получают из 4,3 г сложного метилового эфира

lб-метил-простагландина-F 5,6 r (указано в названии) соединения в ви-. де бесцветного масла.

ИК (СНСВ ), см- 1 3600; 3400;. 2930;

1732.; 975.

8б. Сложный метиловый эфир 5,6-ди гидр о-5-йод-16-метил-п)) ос таци клин-)l,l5-диацетата.

Растворяют 5,5) г соединения, полученного согласно примеру 8а, в

30 мл пиридина и 8 мл ангидрида ук» сусной кислоты и оставляют стоять в течение 18 ч при 25оС. После упаривания в вакууме и фильтрования,. через силикагель (понтан: эфир 7:3) получают 6 г (указано в, названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНСВ3), cM 2960 2950 2860

1730; 1245; 975.

8в. Сложный метиловый эфир 16-метил-простациклин-11,15-диацетата.

Смесь нз 3 r соединения, полученного согласно примеру 8б, 30 мп бензола и 15 .мп ДБН. перемешивают в тео 40 чение 20 ч при 45 С в среде аргона, разбавляют эфиром встряхивают четырежды с лядяной водой, сушат сульфатом натрия н концентрируют в вакууме при 20ОС. Получают маслянистое (указано в названии) соединение, 45 которое применяют без дальнейшей очистки.

Пример 9. 5-Циано-16-метил-простациклин.

К раствору из I г соединения, полу- ® ченного согласно примеру 8, в 50 мп метанола прибавляют 10 мл 2н. раствора едкого натра и перемешивают в течение 7 ч при 25 С в среде аргона. Затем концентрируют в вакууме, обрабатывают 50 мп рассола, " помо, щью IX-ной лимонной кислоты дово дят величину рН до 7 н четырежды экстрагируют метнленхлоридом. Встряхивают органические экстракты один раз с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После фильтрования сырого продукта через силикагель получают с помощью смеси метнленхлорнда и нзопропанола (85:15) 590 мг (указа" но в названии) соединения в виде .бесцветного масла.

ИК (СНСКC)) см: 3600; 3300, 2933;

2860; 2210; 17lO; 1650; 976.

Пример 10 Сложный метиловый эфир 5-циано-)6-фенил-17,18,19, 20-тетранор-простацикпин-ll 15-диацетата.

К раствору из 300 мг сложного метилового эфира lб-фенил-)7,18,19, 20-тетранор-простациклин-11 !5-диаt цетата в 4 мп эфира прикапывают при минус 70 С 3,4 мп раствора хлорсульо фонилизоцианата (получение; по примеру 1), нагревают в течение 30 мин до ОоС и прикапывают 3,4 мп раство,ра триэтиламнна в метиленхлориде (получение: по примеру 1). Перемешивают один час при ОоС, )5 жи при

20 С, выливают на охпажденвый льдом раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром, промывают экстракт рассолом до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки с помощью ПТХ (эфир) получают 80 мг (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (CHCPg), см : 2960; 2205; 1733, 165); 1602; )245; 974 °

Исходное вещество для (указано выme в названии) соединения получают следукицим образом, IOa. Сложный метиловый эфир 5,6-дигидро- 5-йод-)б-фенил-)7,18,19,20-тетранор-простациклина.

Аналогично примеру Iа получают из сложного метилового эфира )6- фенил-)7,IS,I9,20-тетранор-простагландина-Fq ),38 r (указано в названии)

gоединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНСФg), см ". 3600; 3410; 17321

1602; 9 75;

10б. Сложный метиловый эфир 5,6-ди гидро-5-йод-16-фенил-1 7, 18, 19, 20-тетранор- ростациклин-)1, 15-диацетата.

Раствор из 1,2 r диола, пояученного согласно примеру 10а, в 9 мп пиридина и 2,4 мп ангидрида уксусной кислоты оста)1пяют стоять в течение

)8 ч при комнатной температуре. Затем упаривают в вакууме и фильтруют

ll 9233 остаток с помощью смеси пентан: эфир (1:)) через снликагель. При этом получают 1,3) г (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла, S

ИК (CHCR3), см : 2958; 2950; 1732;

)602; 1245) 976.

10в. Сло кный метиловый эфир )6-

-Фенил-)7,18,19,20-тетранор«простациклин-!),)5-диацетата.

Аналогично примеру )в получают из 1,25 г диацетата, полученного согласно примеру 10á, и 6 мл ДБ)! маслянистое (указано в названии) соединение, которое в качестве сырья применяют в дальнейшем.

Пример 11. 5-Циано-16-фенил-17,18,)9,20-тетранор-простациклин.

К раствору Hs 610 иг соединения, полученного согласно примеру 10, в 28 wt метанола прибавляют 6 мл

2н. раствора едкого катре и переме« шивают в течение 6 ч при 25 С в среде аргона. Затем концентрируют в вакууме,. обрабатывают 15 мк рассола, устанавливают с помов)ью )X-soro раствора лимонной кислоты рН 7 и четыревды экстрагируют метиленхлоридои. Встряхивают органические экстракты один раэ с pacconoN, сушат сульфатом магния и упаривают в ва" кууме. После очистки сырого продукта с помощью фильтрования через екпикагель (метиленхлорид» изопропанол 9:)) получают 390 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК,(CHCf3)g си 1: 3600; 3310; 2930, 2860; 22) 2 ° l 712; 1650э 1602» 976 °

Пример .12". Слокный метиловый эфир 5-циано-13,! 4-дигндро-) 6-иетил-простациклин- l l, )5-диацетата.

К раствору из 1,15 г 13,14 дигид- . ро- l 6-метиловый эфир-прос тациклин-метил-ll,)5-диацетата в )5 wi абс.

I эфира прикалывают при минус 70ОС

13 мл раствора хлорсульфонклиэоци.аната (получение: по примеру 1), на- гревают в течение 30 мин до ОоС, при- S4 капывают ) 3 мл раствора триэтилаиина в иетиленхлориде (си.пример 1), перемешивают 1 ч при ОоС, выливают в охлалденный льдом раствор бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром.

Экстракт промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упарнвают в ваку- уме при 25 С. Путем )ПХ (эфир) полу65 )2 чают 300 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

HK (СНС З), см 2960; 2932; 2203;

1730; 1650; 1250.

12а. Слокный метиловый эфир 5,6-дигидро-)3,14-дигидро-5-йод-)6-ме тил-простациклина.

Аналогично примеру la получают из

2,1 г сложного )3,)4-дигидро-lб-метил-простагландина-Г,) 2,6 г (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (CHCR3), cM: 3600; 3400; 2930;

1 730, 12б. Слоаюаай метиловый эфир 5,6-,цигидро-.)3, 14-5-йод-16-метилпростациклин-11,15-диацетата.

Аналогично примеру lб получают из 2,5 r диола, полученного согласно примеру 12а, после хроматографии

2, 7 r (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (СИС f3), см 2958; 2950; 2855;; !

732; )245.

12в. Слокйый иетиловый эфир 13, 14-дигидро- l б-иетид-,простациклин- l 1, l5-диацетата, Аналогично примеру !в получают из

2 r соединенйя, полученного согласно примеру 12б, н 30 мк ДВН.(указано в названий) соединение, которое в качестве сырья применяют в дальнейшеи.

П р и и е р )3. 5-Циана-13, 14дигидро )6-иатип-йростацикяин

Аналогично примеру 5 шщучают из

250 мг соедвкеаия; полученного согласно примеру 12 ° и .2,5 мп 2н. ра" . створа едкого катре в.5 мл метанола

)45 xi (указано в наэванни) соединения в вцде бесцветного масла.

ИХ (СНСВф> св) ": 3600; 3300; 2930;

2862; 2212; 17)0.

Пример. )4» 5 Циано-))-метансульфонил-простациклин-карбоксамид.

377 ил 5-циако-простациклика (палучение: tto примеру 3), 3 ил пиридина и 1 мл ангидрида уксусной ки- . слоты оставляют стоять в течение .)6 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл абс..ацетонитрила, прибавляют 120 мг триэтилаиина и смешивают с раствором из. 150 мг метилсульфонилизоциаката в 8 мл ацетокитрила.

Перемешивают в течение 4 ч при 20 С, концентрируют в вакууме, смешивают с 10 мл воды, доводят с помощью

IX-ного раствора лимонной кислогы

13 92336 величину рН до 7 и экстрагируют эфи-. ром. Встряхивают органический экстракт с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки с помощью ПТХ (эфир) получают 340 мг метансульфонилкарбоксамида. Для отщепления защитных ацетатных групп растворяют в 10 мл ме-.. танола, смешиват с 240 мг карбоната калия и перемешивают в течение 3 ч to о при 20 С в среде аргона. Затем разбавляют рассолом, устанавливают с помощью 17.-ного раствора лимонной кислоты рН 7, экстрагируют метиленхлоридом, встряхивают экстракты с 15 рассолом, сушат róëüôàòîì магния и упаривают в вакууме.

После фильтрования через силикагель в смеси метиленхлорида с изопропанолом (9:1) получают 203 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

HK (CHC E)), см ": 3400; 2935; 2865;

2211; 1720; 1650; 1340; 975.

П р и и е р 15. 5-Циано-16-ме- -у5 тип-М-метансульфонил-простациклин-карбоксамид.

Аналогично примеру 14 получают из 250 мг 5-циано-lб-метил-проста-. циклина 173 мг (указано в названии) соединения в виде масла.

HK (СНСЙ y) см : 3400; 2940; 2865;

2210; 1718; 1650; 972.

Пример 16. 5-Циано-М-ацетил-простациклин-карбоксамид.

190 мг 5-циано-простациклина (см. пример 3), 1,5 мл пиридина и 0,5 мп ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять в течение .!6 ч при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 6 мп ацетонитрипа, прибавляют раствор из 75 мг триэтипамина в 6 мл ацетонитрила и при 0 С, смешивают с раствором из 55 мг ацетилизоцианата

45 в 6 мл ацетонитрипа. Перемешивают в течение 2 ч при 20 С, концентрируют о в вакууме, смешивают с 10 мл воды, доводят с помощью 1Х-ного раствора лимонной кислоты рН до 7 и экстраги50 руют эфиром. Встряхивают экстракт с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки с помощью ПТХ (эфир: neman 7:3) получают 160 мг ацетилкарбоксамида.

Для отщепления защитных ацетатных групп растворяют в 5 мл метанола, смешивают с 105 мг карбоната калия и перемешивают н течение 3 ч при

5 )4

20 С в среде аргона. Затем разбавля. ют рассолом, доводят с помощью I Õ-нс .

ro раствора лимонной кислоты смесь до рН 7, экстрагируют метиленхлоридом, встряхивают экстракт с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После фильтрования через силикагель (метиленхлорид: изопропанол 9:1) получают 105 мг (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (CHCRQ, см ": 3600; 3400, 29601

2210 ; 1733; 1705, 1650, 973.

Пример 17. 5-Циано-15-метил-М-ацетил-простациклин вЂ” карбоксами 1.

Аналогично примеру 16 йошучают из 225 мг 5-циано-15-метил-простациклина (см. пример 5) 152 мг (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (СНС Й ), см . 3600; 3400; 2955, 2212; 1733; 1706; 1650; 973.

Пример 18. 5-Циано-16 16-ди метил-II-ацетил-прос тациклин-карбоксамид.

Аналогично примеру 16 получают из 1 70 мг 5-циано-16-16-диметил-прост ациклина (см. пример 7) 95 мг { указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (CHC Rg), см: 3600; 3410, 2960;

2210; 1732; I 705, 1650; 9 76.

Пример 19. 5-Циано-1б-метил-II-ацетил-пр ос таци клин-карбо кс a q мид

Аналогично примеру 16 получают из 152 мг 5-циано-16-метилпростациклина (см. пример 9) 102 мг (указа» но в названии) соединения в виде масла.

ИК (СНС ty), см: 3600; 3410; 2955;

2210; 735; 1708; 1650; 974.

Пример 20. 5-Пиано-Н-ацетил- l б-фенил-17, 18, 19,20-тетранор-пр ос тациклин-карбокс амид.

Аналогично примеру 16 получают из 165 мг 5-циано-lб-фенил-17,IS, 19,20-тетранор-проетациклина 100 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНСВ g), см ": 3600; 3400; 2945;

2212-, 1734; 1708; 1650; 1602; 975.

П р и и е р 21 5-Циано-13,14-дигидро-16-метил"4Ч-ацетил-простациклин-карбоксамид.

Аналогично примеру 16 получают из 95 мг 5-циано-l3,14-дигидро-lб-метил- простациклина 57 мг {указано в названии) соединения в виде масла, 15 923365 16

ИК (CHC В3), сьев : 3600; 3400; 2955; 0 и Е вместе означают прямую связь или

2210; 734; 1706; 1650. 0 - линейная или разветвленная

Пример 22. Трис- (оксиметил)- алкиленовая группа с 1-5

-аминометановая соль 5-циано-про- атомами углерода; стациклина. 5 Е вЂ” кислород или прямая связь;

K раствору из !90 мг 5-циано-npo- Rg - низший алкил или фенил, стациклина в 7 мл ацетонитрила при" R вЂ” свободная или эамещенная бавляют при 80 С при перемешивании о

С -С ацилом гидроксильная раствор 60 мг трис-(оксиметил)-амигруппа; ф нометана в 0,2 мл воды, перемешивают !О или их солей о т л и ч а ю щ и йвЂ”

У в течение 16 ч при комнатной темпе- с я тем, что соединение общей формуратуре. Получают после удаления растворителя 185 мг (указано в названии) соединения. в сов н

А-Ж-П-Б-Я э

Формула изобретения

Способ получения простановых производных общей формулы

ЯСОВ Я

Л- N-Ý-E-R

2 где R.,l К.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

40 1. Tomoskozi et aE. А S1mpEe

Synthes s of PGlr. Tetrahedron Lett.

1977, 2627.

Составитель Т.Левашова

Редактор Н.Гунько Tgxpep, И.Гайду Корректор С,Шекмар

Заказ 2626/79 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

В5 гидроксил, низший алкоксил или группа -МНК низший алканоил или низший алкилсульфонил, вЂ” линейная алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода„ зтилен, цис- или транс-винилен или группа C=C; вЂ” свободная или замещенная

С -С у ацилом оксиметиленовЂ” вая группа или свободная или замешенная С, -С4 ацилом группа вЂ” С вЂ” причем гидСН

+ ОН роксил.мо,кет находиться в б-- или P -ïîëoæåíèè, где R, R>, Rg. А, В, О, ЕиЧ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы и R S+NCO,где

25 К g - хлор или бром при температуре от минус 70 С до 0 С и затем с треh тичным амином и в случае необходимости подвергают щелочному гидролиэу

r для получения соединений общей форзо мулы (1), где R g вЂ” гидроксил, которые в случае необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV К,1МСО, где К, вЂ” низший,алканоип или низший алкилсульфонил, с последующим выделением целевого продукта;в свободном виде: или в виде соли.