Способ получения производных 13,14-дегидропростагландина в виде рацематов или оптически активных антиподов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

It fl A ÒÅHÒÓ

Союз Советсник

Социалистических

Республик

< 1942588 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28,08.75 (2I ) 2163240/23-04 (23) Приоритет - (32) 17.09.74 (ЗI ) 27333=A/74 (33) Италия

Опубликовано07.07.82. Бюллетень йе 25

Дата опубликования описания 07«07 82 (5I) N. Кл.

С 07 С 177 00 !А 61 К 31/19

Гасударственные кемитет

CCCP (63) У@К 547.39..07 (088.8) ло делам изебретеиий и еткрмтий

Иностранцы

Кармело Гандопьфи, Джанфедерико Дория, и Мария М. Узарди (Италия) Иностранная фирма

«Фармитапия Карпо Зрба С.п. (Италия) (72) Авторы изобретения (7I) Заявитель

М аг е с а.,:, ®, ц (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 13,14ДЕГИДРОПРОСТАГЛАНДИНА В ВИДЕ PAUEMATOB

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

У

Re a и Ъ . -с-с-(сн,)„-си, СООВ

Изобретение относится к получению новых, не описанных в литературе, оптически активных или рацемических производных 13, 1 4-дегндропростагпандина, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известна реакция Виттига, использующаяся для получения опефиновых соединений 1 ). Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих высокой биологической активностью.

Поставленная цепь достигается тем, 1 что для получения производных 13,14дегидропростагпандина обшей формулы с с 1 с%2)« снЗ в, в, где R - водород нпи апкип с 1-12 атомами углерода, катион основания; символ одинарная ипи двойная связь, причем в Случае, когда снмвоп— двойная связь, то R -водород, à Rq и Я вместе — оксогруппа, ипи в случае, когда символ=в одинарная связь,-то Р;токсигруппа, один из К ) и Rg водород, а другой — оксигруппа, или Rye Кл, вместе образуют оксогруппу; один из Rq и R âîäîðîä, а другойоксигруппа; один из Rg и R>-водород, а другой16- S- нпн 16-R-метил; тт- целое число от 3 до 6; причем цепи, связанные с углеродами s 8 и 12 положениях, имеют транс-конфигурацию, в виде рацематов ипи оптически активных антиподов, соединение общей формулы

3, 942588 где  — группа — С=С вЂ” или СН=СХ, где Х вЂ” бром, хлор или иод;

R6, й. и q имеют укаэанные значения;

1 I один из R и Й5 - Оксигруппа или 5 тетрагидропиранильная HllH диоксанильная защитная группа, связанная с цепью через эфирный кислород, а другой - водород

y - оксигруппа или одна из Указан- 10 ных защитных групп, связанная с копьцом через эфирный кислород, а лактоловое кольцо находится в транс-конфигурации относительно айифатической боковой цепи, подвергают взаимодействию с реа- 15 гентом Виттига, включающим группу формулы - (СН ). -СООК, где R имеет указанные значения, в среде диметилсупьфоксида в присутствии гидрида натрия при температуре от 0 С до точки кипения ре-20 акционной смеси и полученное соединение обшей формулы я В5

COOR 23

4 6 :li)

С- С-(Жз)„ 4

1, i 5 +I

30 где R, У, R4, >g, R6, К и 1 имеют указанные значения; один иэ R и Яз-оксигруппа, a аругой — водород, или подвергают деэтерификации в кислой среде и выделяют полученное соединение формулы E где К1 — оксигруппа; один из Rq и R — оксигруппа, а другой — водород; символ одинарная связь; 40 один из R4 и R — оксигруппа, в другой - водород, или соединение формулы Ill подвергают дальнейшему окислению хромовым ангидридом в среде серной кислоты при темпе- ратуре (-10) — ООС и образующееся сое-. динение общей формулы

СООЯ

Г

«s

С- С вЂ” (g) -СН5

fL

З5 ВУ

Y где R R6, Rq и и имеют указанные значения; у указанная защитная группа; ф одна из К" и R и — укаэанная защитная группа, в другой — водород, подвергают деэтерификвции и выделяют целевой продукт формулы I, где Ry и 1 вместе образуют оксогруппу: символ одинарная или двойная связь

1 „— водород или оксигруппв; R, R4, R6, R> и и имеют указанные значения, в виде рвцемата или оптически активных антиподов.

В случае получения соединения формулы I где символ одинарная свяэт:., деэтерификацию соединения формулы 1Ч проводят предпочтительно при 25-40 С.

В случае получения соединения формулы I, где символ двойная связь, деэтерификацию соединения формулы tV проводят преимущественно при температуре кипения реакционной смеси.

Пример 1. В сухих условиях в атмосфере азота суспензию 232 мг

80%-ного гидрида натрия (дисперсия в минеральном масле) в 6 мл диметилсульфоксида нагревают до 58-65оС до прекращения выделения водорода. Охлаждают до

4-8 С, затем в один прием вносят 1,7 r трифени л-(4-карбоксибути л ) -фосфоний бромида и перемешивают до полного растворения с образованием темно-красного раствора илида. Затем вносят раствор

0,3 r 5 ф-(2 -бром-3 R-окси-ион-1

1 1 1

-транс-1 -енил)-2 -4ot.-диоксициклопен1 тан-1 -этанол- у -дактол-3,4 -бис-ТНР-эфира в 4 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 45 мин, поддерживая температуру около 15 С. Затем разбавляют 12 мл воды и щелочную смесь экстрагируют 12>3 мл этилового эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают 4 раза 2-миллилитровыми порциями 1 н. раствора едкого натра и оставляют. Объединяют шелочные водные фракции, подкисляют до рН 4,5 2 н. серной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром - пентаном (1:1).

Объединяют органические экстракты, промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия,упаривают досуха, получают 288 мг 11,15-бис-THPэфира 9с(,, 1 1aL, 15К триокси-20 омега, гомо-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты, (d)y =+18,4 (ЕЮН). Это вещество растворяют в 15 мл ацетона и затем приливают 0,9 мл реактива,Ижонса. gaют 40-минутную выдержку при 15-10 С, 0 разбавляют 3 объемами бензола. Промывают насыщенным раствором сульфата

5 9425 аммония до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния, упаривают досуха. Остаток, содержащий 270 мг 11,15-бис-ТНР-эфира 5-с-9-оксо-1 la(,15R-ди окси-2 О-омега-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты, растворяют в 12 мл ацетоне и обрабатывают 15 мл 0,2 н. раствора щавелевой кислоты при 40оС в течение

6 ч.

Ацетон отгоняют под вакуумом (на !О водяной бане при температуре не выше

О

40 С), водную фазу экстрагируют (неоднократно) эти повым эфиром. Объединенные органические фазы промывают -до нейтральной реакции, сушат, растворитель!% отгоняют под вакуумом. Остаток хроматографируют на 2 r кремнекислоты и эпюируют хлористым метипеном и хпористым метиленом-этилацетатом (80:20)

Получают 92 мг чистой 5-с-.9-оксо-1 Ы, 1 5 R-диокси-2 0-оме га-гомо-прост-5-ен-13-иновой киспоты (о )р = — 17О (1% этаноп), (1 5-эпи- 13, 14-дегидро-20-омега-РЯ= ) .

Пример 2. В сухих условиях в д атмосфере азота суспенэию 0,39 r гидрида натрия (804-ная дисперсия в минеральном масле) в 12 мп сухого диметилсульфокеида нагревают при 60-62 С до прекращения выделения водорода. Раст- Зй вор охлаждают до 5-10оС и в один прием вносят 2,83 г трифенип-(4-карбоксибутип)фосфонийбромида. Смесь выдерживают при 13-141тС и перемешивают до растворения реагента. Образуется интенсивно

33 красный раствор ипида. В это время вносят раствор 0,375 г гамма-дактола 5-бета-(2 -бром-3 5 -окси-дец-1-транс1

-1 -енип) -2-альфа, 4-альфа-диоксицикпо1 пентан-1-альфа-этанапя в 3 мл диметип40 супьфоксида и смесь перемешивают 6 ч.

Смесь охлаждают до 15-16оС и разбавляют 15 мл воды, затем экстрагируют

15> 3 мп этилового эфира до удаления образовавшегося в процессе реакции три43 фенипфосфоксида. Объединенные органические экстракты промывают 0,5 н. раствором едкого натра (Зк4 мл) и оставляют.

Объединяют все водные фазы, подкиспяют tto pH 5 и экстрагируют 5 10 мп этилового эфира и 2к10 мп этипового эфиSO ра - этипацетата (70:30). Объединенные органические фазы промывают насышенным раствором сульфата аммония, сушат, растворитель отгоняют, получают

0,56 г неочищенного продукта, который хроматографируют на 4 r сипикагеля и элюируют хпористым метиленом и смесями возрастающих копичеств этип88 б ацетата в хлористом метипене. Иэ фракции, эпюированной хпористым метипеномэтилацетатом (60:40), получают 0,25 г чистой 5с-9d,l Ы-159 -триокси-20 омега-ди гомопрост-5-ен-1 3-иновой киспоты, Щ = +26а (EtOH), (13,14-aemgpo-20-омега-дигомо-Р ЕЯ.

Пример 3. При отсутствии впаги, в атмосфере азота суспенэию 1,49г гидрида натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 40 мп диметипсульфоксида нагревают при 60-65 С при

О перемешивании в течение 3 ч до прекрашения выделения водорода. Охпаждают до

5-8 С и в один прием вносят 10,93 r трифе нил-(4-карбокси бутип ) фосфонийбромида. Выдерживают при 15оС и перемешивании до полного растворения реагента.

Получают диметипсульфоксидный раствор и пида (С Н ) > Р-СН - (СН 11) СОО. (-1

B раствор ипида приливают раствор

1,75 r 3,4-бис-ДI ОХ-эфира-гамма-лактола-5-бета-(2 -бром-3 S -окси-4 - S1

-метип-окт1 -транс-1 -енин), 2-апьфа, 41

-а пьфа-ди оксици к попе нтан-1-а пьфа-этаналя(сЦ1 =28 (CHCPy ) в 5 мп диметилсупъфоксида. Оставляют на 4 ч при комнатной температуре, затем раэбавпяют 45 мл воды и экстрагируют этиповым эфиром дпя выделения трифенипфосфоксида, эфирные экстракты объединяют, промывают 0,5 н. раствором едкого натра и отставляют.

Объединяют водные шепочные фазы, подкиспяют до рН 4,5 2 н. серпой кис-лотой и экстрагируют этиловым эфиромпентаном (1:1). Объединяют органические экстракты, промывают насыщенным раствором сульфата аммония до нейтрапьной реакции, сушат, растворитепь отгоняют. Остаток в 1,82 г содержит неочищенный 11 альфа, 15S -бис-диоксаниповый эфир 5с-9,11а(.,15S òðèîêñè-16 8 -метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты, (с(.31 =+ 7 (CHCP ).

Методами, описанными в примерах 1 и 2, исходя из З S 4-бис-ТНР-эфиров гамма-пактопа и 3 S,4-бис-Д10Хэфиров гаммалактопа, получают ll апьфа,155-бис-ТНР-эфиры и 11 альфа, 155 -бис-,Б10Х-эфиры спедуюших простановых кислот: 3g -5c-9d,,l ld,155

-Триокси-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9oL,I laL,15S -Триокси-16S -метил-прост-5-еи-1 3-иновая кислота, Щ =

= +8о (ацетои);

16Р-Метил-5с-прост-5»триоп-М1 l c i

l5S 1 3/ионовая кислота t:ñ×ð=+ 9 (СН - з) i

7 9425

5с-9 Н,, 1 1а(,, 1 5 S -Триокси-20-омега-гомо-прост-5-ен-иновая кислота, (с ) —

=+7 (СНСЕ );

5с-9ot, l ld,, 1 5S -Триокси-20-омега-гомо-16 -метил-прост-5-ен-13-иновая кислота, сЦр=+12 (СНСЕ3);

5с-9с1, 1 loL, 15 S -Триокси-20-омега-гомо-16R-метил, прост-5-ен 13-иновая кислота, paL 1р + 11 (СНСЕ3);

5с-9d, l 1d, 158 -Триокси-20-омега- to

-дигомо-прост-5-ен-13-иновая кислота, fot3g +4о (ацетон

5с-9@,1 14, 15 S -Триокси-8, 12-диизо-прост-5-ен-13-иновая кислота, Щ =-Зо (ацетон); 15

5с-9$,1 lat, l 55 -Триокси-1 65 -метил-8, 1 2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, Гс() р - -8,2 (ацетон);

4с-9р,1 Ы,155 -Триокси-16S -20-омега-гомо-8, 1 2-диизо-прост-5-e H-1 3- иновая кислота, с ) = 12о (СНСЕ );

5с-9/3,11at,159 -Триокси-16S -метилл,20-омега-гомо-8,1 2-диизо-прост-5-ен-13-иновая кислота, foL) p- -14о (ацетон); ° ч ЯЯ

5с-9@, 1 Ы,,155 -Триокси-20-омега-дигомо-8,1 2-диизопрост-5-ен-1 3-иновая кислота.

Все эти соединения отличаются присутствие характеристических пОлос погло-30 щения групп СООН (3300-3100 см ").

Пример 4. В атмосфере азота при отсутствии влаги раствор 0,54 г (1 - 10 моль) 3 R,4-бис-ТНР-эфира гамма-лактола 5-альфа-(2 -бром-3 R3S

-окси-дек-l-транс-l-енил)-2-бета, 4-альфа-диоксициклопентан-1-альфа-этаналя в

3 мл диметилсульфоксида приливают в димети лсульфоксидный раствор карбониона ипида (С Н ) Р-СН вЂ” (СН )у-СО 1 40 полученный 3 реакцией взаимодействия

120 мл гидрида натрия (4 10 моль) в виде 80%ной дисперсии в минераль» ном масле, с 890 мг трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида (2 -1 0 моль) 3 описанным в примерах 1-3 способом. Через 105 мин смесь разбавляют 10 мл воды и экстрагируют эфиром для удаления трифенилфосфоксида. Эфирные экстракты промывают 0,5 н. едким натром и отставляют. Объединяют водные щелочные фазы, подкисляют до рН 4,7 и экстрагируют этиловым эфиром-пентаном (1:1).

Объединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции и упаривают досуха. Получают 0,49 r 11,15-бисSS

-THP-эфира 8, 1 2-диизо-5 с-простен-5-триол-9-бета, 1 1 альфа,150-овой-13 кислоты, с )р--14 о (Е ОН).

88 8

Описанным в примерах 1-4 способом, исходя из 3R,4-бис-THP- и ЗК,4-бис-jl10X-эфиров гамма-лактола, получают 1 1, 1 5 К-бис- i Н Р-эфиры и 1 1, 1 5R-бис«,Л 10Х-эфиры следующих простановых кислот: дЕ-5c,9at, l loL,15R-Триокси-прос -5-ен-13-иновая кислота, M+ m lе 520;

5c-9ot, 1 loL, 1 5R-Три окси-прост-5-е но

-13-иновая кислота, Ы) р = -3 (ацетон);

5с-9ot, l Ы -15R-Триокси-166 -мети и-прост-5-ен-13-иновая кислота, (с )р-+2 о (ацетон);

5с-9oL, 1 ld, 1 5R-Три окси-1 6R-мети л-прост-5-ен-13-иновая кислота, fok) p — +12 (ацетон) ;

5с-9ot, 1 la(, 15R-Триокси-20-омега-гомо-прост-5-ен-13-иновая кислота, (сЦр =

=+6о (ацетон);

5с-9d., 1 lot, 1 5R-Триокси-1 6 S -метил-омега-гомо-прост-5-ен-1 3-иновая кислота,(сЦр+4 (ацетон );

5с-9 1 1Ы, 1 5R-Триокси-1 6R-метил-2 0-омега-гомо-прост-5-е н-1 3-ин овая кислота, fot jan+6 (ацетон );

5c-9d, 1 ld; 1 5R-Триокси-2 0-омега-дигомо-прост-5-ен-1 3-и новая кислота, f eL)g о

=+8 (ацетон);

5с-.9 3, 1 loL, 1 5 R-Триокси-8, 1 2-диизо-прост-5-ен-13-иновая кислота, (сЦр =

=1,2 (ацетон );

5с-9р, 1 ld, 1 5R-Триокси-1 6 5 -метил-8, 1 2-диизо-5 с-прост-5-е н-1 3-иновая кислота, foL)>=-12 (ацетон);

5с-9р, 1 1 aL, 1 5 R-Три окси-20-омега-гомо-8, 1 2-диизо-прост-5-е н-1 3-иновая кислота, (сЦр--14о (ацетон);

5с-9/3,11ot,15R-Триокси-16S -метил-20-омега-гомо-8, 1 2-диизо-прост-5-ен-13-иновая кислота, с ) )--7 (ацетон);

5с-9ф 1 1с(, 1 5 R-Три окси-20-оме га-ди гомо-8, 1 2-дни зопрос т-5-е н-1 3-иновая кислота, (а(р--8 (ацетон), Все эти соединения отличаются наличием характеристических полос поглощения группы СООН (при 3300-3100 cM "), широкой полосой поглощения (ОН) при

1705 см " (карбонильная группа).

H р и м е р 5. В диметилсульфоксидный раствор ипида, полученного из .

120 r гидрида натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) и 890 мг трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфониибромида, описанным способом в атмосфере азота беэ доступа влаги приливают раствор 0,18 г гамма-лактола 5-бета-(21

-бром-3 R-окси-4 9 -метил-окт-1-транс-1-е нил)-2-альфа, 4-альфа-диоксициклопентан-1-альфа-этаналя в 1,5 мл

Остаток хроматографнруют на 1,2 г сипикагеля, эпюнруя хлористым метиленом-этилацетатом (60:40), и получают

132 мг 169 -метил»5с-простен-5-триоп-9-альфа, l l-альфа, l 5S -иковой-1 3кислоты, сЦр=+ЗО (EtOH ), (13,14-дегидро-16S -метил-Р(рщ).

Пример 7. Методом, описанным в примерах 2 и 5, исходя из свободных

3 S -4-диокси-гамма-пактолов, реакци1 ей илида в диметилсульфокснде, полученного с трифеннл-(4-карбокснбутил) фос40 фонийбромидом, получают спедуюшие соединенияя:

13,14-Дегндро-PQF (dj +28о (EtOH) и его рацемат, т. пл, 82оС;

13,14-Дигидро-169 -метил-Р щ

ЕЫ1 +ЗО (EtOH):

1 3,14-Дегндро-16R-метил-Р(„Г с (с() р = 28,9 (EtOH);

1 3, 1 4-Дн гидро-1 6R-ме тн п-PC+ <<

И =+29 (EtOH);

1 3, 1 4-Дегидро-20-омега-гомо-РС Р ц

ЩР +30 7 о (Е ОН

1 3, 14-Дегидро-16 S -метил-20-омеГа-гомо-Р р ф)р= 3 1 (EtOH );

13 1 4-Д игидро-16К-метил-20-омега- SS

-гомо-PC+gg(cL)g= +30,2о (EtÎH);

1 3, l 4-Д и гидро-2 0-омега-ди гомоРСК с(ГеЦв+26о (EtoH);

9 9425 воды. Перемешивают 5 ч, затем разбавляют 5 мп воды. Водно-шелочную фазу экстрагируют (неоднократно) эфиром для удаления трифеннлфосфоксида.

Органические экстракты промывают

0,5 н. едким натром и отставляют. Объединенные водные фазы подкнспяют до рН 4,8 и экстрагнруют этиловым эфиром.

Объединяют эфирные экстракты, промывают до нейтральной реакции н упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силнкагепе и эпюнруют дихпорметаном,этилацетатом. Получают 0,12 г 169-метил-5с-простен-5-триоп-9-альфа, 1 1-альфа-15Р-иновой-13-кислоты, с(р =

=+28о (EtOH) . (13,14-днгидро-165—

-мети и-1 5-эпи-РОГ g y) .

Пример 6 Раствор 0,25 г 11, 15-бнс-Д10Х-эфира 165 -метил-5с-простей-5-три оп-9-альфа, 1 1-альфа-1 55-овой-13-кислоты в 10 мл ацетона и

8 мп 0,2 н. раствора шавелевой кислоты нагревают 1 ч при температуре дефпегмации. Ацетон отгоняют под вакуумом, остаток распределяют между водой и этиловым эфиром. Эфирный спой промывают до нейтральной реакции, сушат, улаживают досуха.

88 10

15-эпи-13,14-Дегидро-РСРп 1 (сЦ -

"-31,6 (ЕЮН) и его.рацемат (масло), М -Н О m /е 334;

1 5-эпи-1 3, 1 4-Дегндро-16 5 -метил,Р.) =+28о (Е ОН);

1 5-эпи-1 3, 1 4-Ди гидро-1 6 R-метилР(лР с Щ)-+30 4о (Е ОН);

1 5-эпи-1 3,1 4 Дегидро-16К-метип, (alp 2 9

1 5-э пи-1 3, 1 4-Де гидро-20-омега-гомо-PCjF Q)@=+33,8 (Et OH );

15-эпн-1 3,14-Дегндро-16 S -метил-20-омега-гомо-РС Ру, (сЦр-"+26 (EtOH);

1 5-эпи-lЗ,,1 4-llar apðo-1 6 К-метил-20-омега-гомо-ИЖ с,Щ)"3 1 (EtOH ) °

1 5-эпи-1 3, 15-Дегидро-20-омега-дигомо-РС Рщ, Щч-32о (EtOH

1 3, l 4-Дегидро-8, 1 2-диизо-РС Р (1 (4)>- -г (Е ОН);

13,14-Дегидро-166 -метил-8,12-ди РЯР, Q) -=4 (CHCPg);

1 3, 1 4-Дегйдрс-20-оме га-гомо-8, 1 2-диизо-PC+g Щт 5,5 (СНСР );

1 3, 1 4-Дегидро-165 -метил-20-омега-гомо-8, 1 2-диизо-PC+g, (с(), 1 (CHCe>)-, .

1 3, 1 4-Дегядро-2 О-омега-дигомо-8, 1 2-днизо-РС Р, Щ)=6 О (CHCf р );

1 5-эпи-1 3, 1 4-Дегидро-8, 1 2-диизоРС,, Ы", 2,5o (CHCe>);

15-эпи-l3,14-Дегидро-169 -метил-8, 1 2-диизо-PQFqp, (сЦр = -2,8 (СНСРЗ );

1 5-эпи-1 3, 1 4-g Hrnapo-2 0-оме га-го8,12-ди ю Р(Ж7р„Щц=-3 (CHCP) ):

1 5-эпи-13, 1 4-,Бегидро-169 -метил-2 О-омега-гомо-8, l 2.-диизо-Р Р q с (Ы3 р.= -г (СНСЕ );

1 5-эпи-1 3, 1 4-Дегидро-20-оме ra-ди, гомо-8,12 диизо-P Гс()р-.-4î (СНСР )

Эти соединения можно также получить из ацетапьных ТНР- и Д10Х-эфиров.

Пример 8. В раствор 0,54 г

11,15-бис- Д10Х-эфира 16S -метяп-5с-простен-S-триол-9-альфа, 1 1 -альфа, 1 55-овой-13-кислоты в 1,5 мл г.ексаметиленфосфорамида приливают 0,1 мл 50%-ного едкого патра (вес/об.) a смесь перемешивают s течение часа. Вносят 140 мг процилбромида и смесь перемешивают до утра. Затем приливают 8 мл воды и смесь подкисляют до рН 4,5 2 н. серной кислотой и экстрагируют этиповым эфи-. ром, Эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции и упаривают досуха. Получают 0,57 г сложного пропилового эфира 1 1, 15-бис-Д 1 ОХ-эфира

5с-9al,l 1с4158 -триокси-16S -метнл-прост-5-ен-1 3-иновой кис лоты; М+m/е

580.

11 9425

Тем же методом, исходя из 11,15-бис-ацетальных эфиров (1 1,15-бис-THP- и 11,15-бис-Д10Х-эфиров), заменив пропипбромид другим алкилгалогенидом (например, метипиодидом, этипиодидом, бутипбромидом, октипбромидом, децилбромидом), попучают метиповый, этиловый, пропиловый, бутиловый, октиловый ипи дециловый сложные эфиры лростен-5-овой-13 кислоты. 10

Все эти соединения характеризуются

ИК-спектрами с характерной полосой сложного эфира 1720 см 1.

Пример 9. 0,72 r 11,15-бисL1 10Х-эфира пропилового (спожного) 15 эфира 168 -метил-5с-простен-5-триол-9-апьфа, l l-апьфа, 15 5 -овой-13кислоты растворяют в 14 мл ацетона, охлаждают до -18 С и затем в течение о

4 мин в раствор приливают 1,4 мп реактива Джонса.

Дают нагреться до -12 — -10 С и о оставляют при этой температуре 20 мин.

Затем разбавляют 45 мл бензола, промывают один раз 10 мп и 8х3 мп насыщен-р5 ного раствора сульфата аммония до нейтральной реакции, сушат, растворитепь отгоняют. Получают 0,67 г 11,15-бис-L11OX-эфира лропилового (сложного) эфира 16 S -метни-5с-простен-5-диоп-1 1- З0

-альфа, 15 S -он-9-овой-13-кислоты и растворяют в 30 мп ацетона. В раствор приливают 40 мл 0,1 н. щавепевой киспоты и смесь выдерживают 6 ч при 3638 С. Ацетон отгоняют под вакуумом при 40оС, водную фазу экстрагируют эфиром, который (экстракт) вновь упаривают досуха. Остаток хроматографируют на .10 г силикагеля, используя в качестве эпюента циклогексан типацетат (75:25). п

Получают 0,43 г пропипового эфира 5с-простен-5-диоп-1 l-альфа, 1 5S -он-9-овой-13-кислоты, (пропиловый эфир 13, 14-дегидро-16S -мети -PC+g ), Cck) =

14 2 о (Г10Н

Пример 10. Раствор 1,4 г

11,15-бис-диоксанилового эфира 165—

-метил-13,14-дегидро-РС+и в 28 мл ацетона обрабатывают при -18 С 2,8 ми реактива Джонса, который вносят в течение 5 мин.

1 5»эпи-1 3, 1 4-Дегидро-20-оме га.-гомо-РЯБ, (pig- 170 (СНСР3) Смесь выдерживают 20 мин при температуре от -10 до -12ос, затем разбавпяют 80 мл бензопа, промывают на» сышенным раствором сульфата аммония

55 до нейтральной реакции и сушат. Получают 1,35 г 11,15-бис-Д10Х-эфира 165-метил-13,14-дегииро-PC+g88 12

Раствор этого соединения в 60 мп ацетона оставпяют на 8 ч при 40-42оС с 0,2 н. раствором пимонной кислоты.

Ацетон отгоняют, водную смесь несколько раз экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушат, растворитепь отгоняют под В8куумом, остаток хроматографируют на силикагепе и эпюируют хлористым метипеном-этилацетатом (65:3 5 ). Попучают

0,7 r 165 -метил-13,14-дегидро-РС Р 1

1, 16 3о (Е ОН

Пример 11. Исходя из одного из 11,15-бис-ацетальных эфиров (11,15-бис-ТНР- ипи 11,15-бис-f1lOX-эфиров)

13,14-дегидро-PQFy, попученных по примерам 3 ипи 4, или из одного из их спожных эфиров, окиспением реактивом Джон« са в ацетоне попучают 11,15-бис-ацетальные эфиры 13,14-дегидро-PQFg в виде свободных кислот и сложных эфиров, которые затем дезацеталируют. Таким образом получают спедуюшие соединения в виде свободных кислот:

13,14-Дегидро-P q, Я.ЗП -15,11 (EtOH) и его рацемат (масло);

l3,1 4-Дегидро-1 65 -метил-PQE u

Гс 7p-16 3 î (E ОН

1 3, 1 4-3 егидро-1 6 R-мети п-P Р, Гoi3р=-19,4 (ИОН); Bq =1 65о (снсе3);

1 3, 1 4-Дегидро-2 О-омега-гомо-Р(„Г, (д,)р--14,2о (EtOH), т. пп. 42оС;

13,14-Дегидро-169 -метил-20-омега-гомо-РСф=, (сЦ -16,6о (CHCp3);

13,1 4-Дегидро:.16й-метил-20-омега-гомо-РСЕ, Щр 18,8o (CHCP>)

1 3, 1 4-Дегидро-2 О-омега-дигомоPW<, (() - 1У (Е ОН);

1 3, 1 4-llernapo-8,1 2-диизо-PCjEq, 12 +11 (CHC<3)e

1 3,1 4-Дегидро-1 65 -метил-8, 1 2-диизо-РСЕ,ldll +13 (CHCI33);

13,14-Дегидро-20-омега-гомо-8,1 2-диизо-Р(Ед, (Д р -+9,9 (CHC03 ), Г(Зло=+143" (СНС Е );

1 3,1 4-Дегидро-1 6 5 -метил-2 О-омега-гомо-8,12-дпизо-Р Е, (сЦ )-+1 2о (С™СВ3) р

15-эпи-13,14-Дегидро PGPq,(с )р=

=-1 3,3С1 (С НСВТ) и рацемат (мас по );

1 5-эпи-1 3, 1 4-Дегидро-1 65 -метилРСЕ, Гс 3р= -19о (СнскЗ);

1 5-эпи-1 3, 1 4-Де гидро-1 6 R-ме ти uPGEg, Щр-+15,3 (Снскз) (Ъ Зббо=

=-.; 61o (снсд );

13 9425

1 5-эпи-13, 1 4-,Ыегидро-16S -мети и-20-омега-гомо-Р Е, Я1 р = +9 (СНСР ) э

15-эпи-1 3, 1 4-Де гидро-1 6 R-мети и-20-омега-гомо-РСКд, Я)р=-1 6о(СНС0 ), 1 5-эпи-1 3, 1 4-Дегидро-20-оме ra-uuг . РсЕ, fggD- -140 (СНСе,);

1 5-эп и-1 3, 1 4-,9егидро-8, 1 2-диизоРСЕ (оЦр-+9 4о (CHCP );

1 5-эпи-1 3, 14-Дегидро-1 65 -метил-8 12-дно-Р(Б ЩЭ= 8 8 (СНС 3) 1о

1 5-эпи-1 3, 1 4-Дегидро-20-омега-гомо-8,12-диизо-P5Erg Я.) р =+11,5о (СНС ),(сЦ о=+94о (СНСР );

16-эии-13,14-11егиаро-166 -метил-20-оме га-гомо-8, 1 2-диизо-РСЕ, Щ

+7 (СНСР );

1 5-эпи-1 3, 1 4-,Бе гидро-20-омега-дигомо-8,12-диизо-РЯ=, Щ » =+6 5о (CHCQg) и их сложные эфиры (метиловый, этиловый, пропиловый, н-октиловый, н-дециловый), а также их 11,15-бисацетапьные производные.

Пример 12. Раствор 0 29 r

1 1,1 5-бис-El 1 OX-(простого) эфира н-пропилового (сложного) эфира 165 -метил- у

-5с-простен-5-диол-1 1-альфа, 1 59 -он-9-овой-13-кислоты, PeL$ р =-9,7 (тетрагидрофурана) в 20 мл ацетона и 17Mn

0,25 н. водного раствора щавелевой кислоты нагревают при температуре дефлег- 3О мации 6 ч, затем ацетон отгоняют под вакуумом, водную фазу экстрагируют несколько раз эфиром, хлористым метиленом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором сульфата аммония до нейтральной реакции, обезвоживают и упаривают досуха. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии (эпюент циклогексан-эфир) и получают 0,13 г н-пропилового эфира 16S -метил-5с-простадиен40

-5, 1 О-on-1 55 -он-9-овой-1 3-кислоты ипи 13,14-дегидро-16S -метил-Р(Е .

Массовый спектр (M m/е 388, М -НпО

tn/е 370 ) ..

Пример 13. Простеновое произ43 водное с 11,15-бис-ТНР-эфиром -5с-20-омега-гомо-простен-1 1-альфа, 15S -де- гидро-он-9-овой-13-кислоты (0,21 г) после хроматографирования продукта в колонке с силикагелем, взяв в качестве элюента циклогексан-ефир (70:30), дает

5с-20-омега-гомо-простадиен-5,1-ол-1 5-он-9-овую-1 3-кис поту или 20-оме- га-гомо-1 3, 1 4-де гидро-РСА. массовый спектр (М m/е 346, М+Н О е/е 328).

Пример 14. Используют описанные методы и взяв 11,15-бис-эфиры88 14

-1 3,1 4-дегидро-он-9-простадиеновой кислоты в виде свободных кислот или сложных эфиров, после отрыва (простых) эфирных групп кипячением с ацетоном0Ä2 н. щавелевой кислотой, получают сложные эфиры (метиловый, этиловый, пропиловый, í-6yTnnomaR, н-октиловый и н-дециловый) или свободные кислоты спе дующих оптически активных соединений:

13,14-Дегидро-РС А и его 15Яэпи- мера, М rn/е 346;

13,14-0егидюо-165 .-метил-Р(А1 и его 1 5R-эпимера, М -НпО: m /е 342;

13,14-Дегидро-16 -метил-РС А и. его 15R-эпимера, М+-Н О e/е 342;.

13,14-Дегидро-16(Р,S )-метил»Р(А и его 15R-эпимера, М -Н О 1г1/е 342;

1 3, 1 4-jlersapo-20-омега-гомо-Р(А g и его 15R-эпимера, М+-НеО п /е 342

13,14-lleraapo-165 -метил-20-омега»

-гомо-РСА и его 15R-эпимера, М+-Н1ъО

rn/е 356;

13.,1 4-Дегидро-1 6R-метил-20-омега-гомо P g и его 15R-эпимера, М «Н 0

m/å 356;

1 3, 1 4-,Иегидро-20-омега-аа гомо-РЯА и его 15R-эпимера, М -Н О rn/е 356;

13,1 4-,Бегидро-16 (R, Я )-метил- 20-омега-дигомо-Р< А и его 15R-эпимера, М -Н О n} /е 370;

13,14-Д,егидро-165 -метил-8 12-диизо PCiAq u его 15Рэпимера, М -НеО

tn/е 342;

13,14-Дегидро-8 12-диизо-Р(„А и

его 15R-эпимера, М -Н О rn/е 328;

13,14-Дегидро-20- омега-гомо-8,12-диизо- Àó и его 15R-эпимера, М+Н О 1 1/е 342;

13, 1 4-,Бегидро-1 6S -метил- 2 О-омега-гомо-8,12-диизо-РС А и его 15Rэпимера, М -Н1 0 ta/е 3 56; +

13, 1 4-,Бегидро-20-омега-дигомо-8,12-диизо-РС А и его 15R-юпимера, M+-Н О е/е 356.

Все эти соединения отличаются спектром поглощения в ультрафиолетовой области при 220 ммк. Массовые спектры относятся K их сложным метиловым эфираме

Пример 15. Раствор 3,32 r диметип-(2-кетогептил) фзсфоната в

10 мл бензола приливают в,суспензию

0,45 r 80%ного гидрида натрия (дисперсия в минеральном масле) в 40 мп сухого бензопа. Перемешивают 1 ч, реакционную смесь в темноте обрабатывают 3,4 г

М -йодсукцинимида. Через 45 мин раствор 4- q фенилбензоата гамма-лактона

5-бетал юрмип-2-альфа, 4-альфа-диоксии

15 94258 ци кпопен твн-1-альфа-уксусной кислоты приливают к раствору карбаниона диметип-(1-йод-2-кетогептип)-фосфонатв, охлажденному до 2-4 С. Продолжают перео мешивание 45 мин, реакционную смесь разбавляют водой, отделяют органический слой, промывают 5% N аНОРОд., 5% NarpqOg. до нейтральной реакции, сушат, упаривают под вакуумом досуха. Неочищенный енон хроматографируют на кремнеземе, 1О получают 2,4 г 4-п ôåíèëá íöîaòa гамма-пактона 5 бета-(2 -йод-3 -кето-октI I

-1 -транс-1 -енил)-2-альфа,4-альфа-ди1 I оксицикпопентан-1-альфа-уксусной кислоты. Спектр ядерного магнитного .резонан- 1f са 698; Э

Последующим восстановпением боргидридом цинка в эфире получают 4- tl - енипбенэоат гамма-пактоиа 5-бета-(2-йод-3 S -окси-окт-1 -транс-1 -енин)-2-апьфа,4-альфа«диоксицикпопентан-1-альфа-уксусной кислоты и его 3 R-изомер. Свободная группа ОН поглощает при 3250 см, у -нактон при 1760 ем" и сложный эфир при 1710 см " .

Избирательным омы пением поташом в сухом (безводном) метаноле и затем вцетапизацией 2,3-дигидропираном полуI чают 3,4-бис-THP-эфир (у-пактон поглощает при 1760 см ", связи простого зо эфира при 1170 см "и при 1020 см ), гамма-нактона 5-бета-(2 -йод-3 6 -окси-окт-1 -транс-1 -енил)-2-альфа, 4-апь1 1 фвдиоксицикпопентан-1-альфа-уксусной кислоты, который обрабатывают 1,2 моль эквивалентами,Б1ВА в топуоле при -70 С

Реакцией образовавшегося 2-йодмв-пвктона (полоса поглощения группы

ОН при 3250 см, связь простого эфира при 1170 см полосы погпощения у-пактонв при 1760 см " отсутствуют) с 2,5 моль-эквивалентами динатриевой соли трифенин-(4-карбоксибутип)-фосфонийбромида в диметипсупьфоксиде получают 11,15-бис-ТНР-эфир, 13,14-дегидро-Р5Е t2 д„.

16 изобретения

Я

Ф орму лв

1. Способ получения производных

13,14-дегидропростагпвндина обшей формулы?:

1 4 +6

-c — с -(си,)- сн, 5 Rl

1 где R - soaoooII. апкип с 1-12 атомами углерода, катион Основания; символ = одинарная ипи двойная связь, причем в случае, когда символ двойная связь, то Rq - водород, à Rq u

Rg вместе — оксогруппв, ипи в случае, когда символ одинарная связь, то

Оксигруппа) Один иэ R g и Я3 - водород, а другой - оксигруппв, или R и

R> вместе образуют оксогруппу; один иэ Я, и К - - водород, а другойоксигруппа; один из R(и Rq — водород, а другой16-g - ипи 16-R-метип; и-целое число от 3 до 6, причем цепи, связанные с атомами углерода в 8 и

1 2 положениях, имеют транс-конфигурацию; в виде palleMGTQB или оптически активных антиподов, о т и и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы й;

Пример 16. Раствор 5с-16-мети -9+1 14„15S -триокси-прост-5-ен-13-иновой кислоты (165 -метил-13-дегидро- РСЕщ ), (0,36 г) в 0,1 н.

МаОЙ (10,2 мп) разбавляли 20 мп изо тоническим фосфатным буферным раствором с рН 7,4 содержащим, r: иан,1Р04- 1 0 1,8

ЙапН Р04 ° 2Н О 9,55

КаСР 4,40 в бидистиплированной воде до окончательного объема 1 л. где В - группа — C =C — или СН=СХ, где Х вЂ” бром, хлор, или йод;

R, и К и и имеют указанные значения;

Один из R и Й вЂ” Охсигруппа или

1 тетрагидропиранильная ипи диоксанипьная защитная группа, связанная с цепью через эфирный кислород, а другой — водоРОД оксигруппа ипи одна из укаэанных защитных групп, связанная с кольцом через эфирный:кислород, а лактопо17 942588 вое кольцо находится в транс-конфкгурации относительно влифатической боковой цепи, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, включающим группу формулы - (СН )4-COOR, где R имеет укв- 5 занные знвчения, в среде диметилсупьфоксида в присутствии гидрида натрия при температуре от 0 С до точки кипения реакционной смеси и полученное соединение общей формулы й:

1Р

СООВ

4 ф6 (- -(СЗр ; Нь

ВР Ry!

20 где R, 3, R4, Rg, Rg, R н т i имеют указанные значения; один из Rq u R - оксигрулла, а другой - водород, или подвергают деэтерификации в кислой среде и выделяют полученное соединение формулы I где R< окисгруппа; одйн из -Rq u R 3- оксигруппа, а другой - водород; символ одинарная связь; один из R4 и Rg - оксигруппа, а другой - водород, или соединение формулы Е подвергают даль- нейшему окислению хромовым ангидридом в среде серной кислоты при темпе ратуре (-10)-ООС и образующееся при этом соеднн лие обшей формупы Ig где R R R> и и имеют укаэанные начения;

:1 - указанная защитная группа; один из К4 и R5 указанная Защит» нвя группа, а другой - водород, подвергают деэтерификации и выделяют целевой продукт формулы 7, где К и R3 вместе образуют оксогруппу; символ - одинарная или двойная связь, R< - водород или оксигруппа;

R, К4, Rg, Rg, R> и п имеют указанные значения, в виде рацемата ипи олтнчески активного антипода;

2.Способпоп. 1,отпи чаюшийся тем, что в случае получения соединения Фоомтлы I где символ одинарная связь, деэтерификацию соединения формулы ф проводят при 25-40 С.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в случае получения соединения формулы, где символ двойная связь, деэтерификацию соединения формулы 1Ч проводят при температуре кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые so внимание при экспертизе

1. Бюлер Н, Пирсан,Б. Органические синтезы, п. 1. М., Мир, 1973, с. 166.

Составитель С, Ер апикина

Редактрр Н, Егорова Техред С.Мигунова Koppemop М. Демчик

Заказ 4884/52 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/S

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, уп. Проектная, 4