Способ получения оптически активных или рацемических w-нор- ароматических-13,14-дегидропростагландинов или их солей
О Il И С А Н И Е („)932985
ИЗОБРЕТЕН Ия
Союз Советскнн
Соцналнстнческнн
Республнк
К ОАУИНТУ (61) Дополннтельныя к патенту (22) Заявлено 25.05. 77 (21) 2481552/23-04 (23) Приоритет — - (32) 01. 06 ° 76;
16. 12. 76 () 4 (331 Италия
31 23826 А/76;
30453 А/76
Опубликовано30.05.82. Бюллетень Ж 20 (51) М. Кл.
С 07 С 177/00
//A 61 K 31/19
1оеударстаенный комнтет
СССР ао делам нзебретеннй н отерытнй (53) УДК 547.514. .71.07(088.8).
Дата опубликования описания 30.05.82
Иностранцы
Кармело Гадольфи, Франко Фаустини, Уолтер Мстретти, Мариа Маддалена Усарди и Роберто Цезерани (Италия) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Фармиталия Карло Эрба С.П.А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВН61Х ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ -НОР-АРОМАТИЧЕСКИХ"13,14-ДЕГИДРОПРОСТАГЛАНДИНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Ri
Зе
-O ч Rq Зе
Изобретение относится к способу получения новых оптически активных или рацемических М)-нор-ароматических-13,14-дегидропростагландинов общей формулы I Ь где А — COORa; где Ra — водород, С.1С,1-алкил; СОИ Q, где R1 и R .- С„ с
С -алкил = простая или двойная связь, причем, когда = — двойная связь, Rg — водород и R< и 1 вместе образуют оксогруппу, а когда =— простая связь, R>-гидроксил, и один из Е,т и R< — водород, а другой гидроксил или С -С -алканоилоксил или бензоилоксил; или R z и R,Bìåñòå образуют оксогруппу; один из В4 и й-водород, а другои— гидроксил, С„ -С, -алкоксил или бензилоксил, R — водород или метил; В— (СН ) или (СН),„— Š— (CHg) <, где п, тй . m — О, 1, 2 или 3; и Е - 0 или $; R — водород, С,т-С -алкоксил, трифторметил или галоген, или их солей, обладающих фармаколо" гической активностью.
Известен способ получения бис-твтрагидропиранилового эфира dl-простагландина F Использование известной реакции позволяет получать новые CU -нор-аромитические 13,14-дегидропростагландины или их соли общей формулы I, проявляющие фармакологическую активность 1). 3 9329 Цель изобретения — получение новых фармаколоически активных Ю-нор-ароматических 13,14-дегидропростагландинов.или их солей общей формулы I„ Поставленная цель достигается способом, заключающимся в том, что оптически. активное соединение или рацемическую смесь соединений общей Формулы 1О 85 4 формулы II получают соединение общей Формулы I, где R > — гидроксил; — — простая связь, один из R u R— водород, а другой — гидроксил или С -С -алканоилоксил или бензилоксил Я и один из Rp u- R — гидроксил, С" С алкоксил или бензилоксил, а другой водород, или в случае необходимости, окисляют 9+- или 9 -гидроксильную группу в соединении формулы I где В, R„Rg имеют указанные значе- 20 ния; D — СЕ С или СН=СХ, где Х - хлор бром или иод; У вЂ” гидроксил или защитная группа такая, как тетрагидропиран-2-илокси, связанная с кольцом через атом эфир- 25 ного кислорода, один из R< и R — водород„ а другой гидроксил, С,1-С4-алкоксил, бензи- локсил или защитная группа,. связанная с цепью атомом эфирного кислоро- ЗО да, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу общей формулы (СН2), -Л, где Л имеет указанные значения, для получения соединения общей формулы „1еА, У, и, Г, R Bu R имеют указанные значенйя, которое, когда Y — защитная группа, и один из Й и Р— С -СА-алкоксил, оксигруппа или защитная группа, в случае необходимости,этерифицируют для получения 9, .или 9Р-ацилоксипроизводного, и затем после селективного омывания 9 -ацилок- о сипроизводного получают 9 оксипроизводное, причем, удаляя указанные защитные группы в соединении формулы II, где Y — указанная защитная группа, и/или один из Р4 и Р - указанная защитная группа, а другой водород, или удаляя защитные группы в 9a(-, или 9 -ацилоксипроизводном соединении где Л, В, Rg u R имеют указанные значения; один из R u R — водород, а другой — гидроксил; Y — указанная защитная группа, один из R l и R. — водород, а другой — С1-С4 алкоксил, бензилоксил или указанная защитная группа, для получения соединения формулы rye A Y, R 1, R R, В и к имеют указанные значения, после чего при желании удаляют имеющиеся защитные группы для получения соединений общей формулы 1,или при желании алкилируют имеющиеся гидроксильные группы, или этерифицируют имеющуюся карбоксильную группу,. после чего при желании гидролизуют полученную сложноэфирную группу с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли. Пример 1. К перемешиваемому раствору NaH (80 -ная дисперсия, 1,67 г) в сухом бензоле (300 мл) до— бавляют раствор диметил-(2-оксо-4-фенил)-бутилфосфоната (14,б0 r) в сухом бензоле (30 мл). После энергичного перемешивания в течение 1 ч, смесь охлаждают до 5-8 С, обрабатывают тольо ко измельченным N-бромсукцинимидом (9,28 г) и затем, через -15 мин, бензольным (50 мл) раствором 5/ -формил-2 4 -диоксициклопент- 1-ил-уксусная кислота-о-лактон-4-и-фенилбензо5 932 ата (12,9 г). Перемешивание продолжают в течение 90 мин, затем реакционную смесь обрабатывает водным 204-ным раствором NalРО, органическую фазу отделяют, промывают водой и 5 высушивают. После удаления растворителей в вакууме кристаллизация из диэтилового эфира дает 5(-(2-бром"3" -оксо-5-фенилпент-1-транс-!-енил)-Ы, 4(f. диоксициклопентан-106 уксусная кис- В лота-ф -лактон-4-И-фенилбензоат(17,6 г) т. пл. 134-140 С, (о 3 = - 103, (с а-462 (С = 0,53, CHCl ) . Пример 2. 5Р-(3-оксо-4-(мтрифторметил)-фенокси-бут-1-транс-1-енил) -2p(,4o =диоксициклопентан-1с& -уксусная кислота- -лактон-4-й фенилбензоат (5,05 г, т. пл. 114-115 С) получают, исходя из 5Р-формил-2oL, 4 -диоксициклопентан-loL-уксусная кис- >В лота-Д -лактон-Й-И-фенилбензоата (5,9 г) в ТГФ (70 мл) путем обработки суспензией натриевой соли диметил-(2-оксо-3,-М-трифторметилфенокси)-пропилфосфоната (7,12 г; Mall 803 0,60 г) в ТГФ (180 мл). Добавляют раствор брома (1,52 r) в уксусной кислоте (5 мл) по каплям к перемешиваемому раствору упомянутого 3-оксосоединения (4,95 г) в уксусной кис-. 30 лоте (10 мл) до получения постоянной слабой красной окраски, затем раствор ф -лактон-4-И-Фенилбензоат-5Р=(1, 2 -дибром-3"оксо-4-(м-трифторметил-фенокси)-бут-1-транс- 1-енил1-2ф з 4с(-.диоксициклопентан-ld.-уксусной кислоты обрабатывают безводным К СО3 (3,2 г) и нагревают в течение 3 ч при 80 С. После охлаждения до комнатной температуры получаюТ осадок, который 40 отфильтровывают и растворяют в мети" ленхлориде. Органическую фазу промывают 10 -ным водным раствором Nally и водой до нейтральной реакции, путем удаления растворителя и кристаллиза" ции (из диэтилового эфира) получают =лактон-4-И-фенилбензоат-Я -(2-бром-3-оксо-4-(м-трифторметил)-фенокси" бут-1-транс-1-енил)-2с(,4с&диоксициклопентан-(сЬуксусную кислоту, т. пл. 108-110 Ñ. Пример 3. --пактон-4-И-фенилбезоат-5Р (3-оксо-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-2,4 -диоксициклопентанgd.-уксусную кислоту (4,3 г, т. пл. Й 127-128 С,(о(Т1= — 135o,t. 3- 6 = - 595o (С = 0,5r, G fCJ.q) получают путем обработки бензольного раствора (70 мл) 985 6 у -лактон-4-h-фенилбензоат-5 -формил-2с(,4с&диоксициклопентан-let-.уксусной кислоты (3,5 г) суспензией в бензоле (70 мол) чатриевой соли фосфоната, полученной, исходя из NaH (0,45 г; 803 дисперсия), и диметил"(2-оксо-4-фенил)-бутилфосфоната (3,93 г). Реакционную смесь перемешивают в тече" ние 90 мин при комнатной температуре, обрабатывают избытком водного 203-ного раствора КАП 0, и затем органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции и после кристаллизации из метанола получаютц(,Р-ненасыщенный кетон. Пример 4. Применяя в методике примера 1 фосфонат, выбранный из группы, состоящей из: диметил-(2-оксо"4-(4-фтор)-Фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-4-(3-хлор)-фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-4-(3-трифторметил)-фенил1-бутилфосфоната; диметил- 2-оксо-4-(4-метокси) -фенил )-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-фенил)-пропилФосфоната; диметил-(2-оксо-5-фенил)-пентилфосфоната; диметил-(2-оксо-3S-метил-4-фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3R-метил-4-фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3Я-метил-3-фенокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3R-метил-3-фенокси) — пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-фенокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-бензилокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(4-метокси)-фенокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(3"хлор)-фенокси) -пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(4-Фтор)-фенокси1-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(3-трифторметил) -фенокси)"пропилфосфоната; получают следующие производные )"-лактон-4-И-фенилбензоат-2И;44.-диоксициклопентан-1 (-уксусной кислоты: 5Р- (2-бром-3-оксо-5-(4 -фтор)— -фенилпент-1-транс-1-енил)-; 5) (2-бром-3-оксо-5-(3 -хлор)-Фенилпент-1-транс- 1-енил3-; 5Р-(2-бром-3-оксо-5-(3 -трифторметил}"фенилпент-1-транс-1-енил -; 7 9329 5p- ?-бром-3-оксо-5-(4 -метокси) -фенилпент- 1-транс- 1-енил)-; 5р ((2-бром-3-оксо-4-фенилбут-1- транс- 1- енил -; 5 - (2-бром-3-оксо-6-Фенилгекс-13 -трайс- 1-енил)-; 5Р-(2-бром-3-оксо-4S-метил-5-фенилпент- 1-транс- 1-енил) -; 5Р-(2-бром-3-оксо-4R-метил-5-фе1О нилпент-1-транс-1-енил)-; 5Р- (2-бром-3-оксо" 4$-метил-4-феноксибут" t-транс-1 "енил}-; 5Р (2 бром-3-оксо-4$-метил-4-Феноксибут-1-транс-1-енил) —; 5Р- (2-бром-3-оксо-М1-метил-4-фе15 ноксибут-1 "транс-1-енил) -; 5P-(?-.бром-3"оксо-4-феноксибут- 1-транс-1-енил)-; 5 - (?-бром-3-оксо-4-бензилоксибут- 1-транс- 1-енил)-; 5Р-(2-бром-3-оксо-4-(4 -метокси)-феноксибут- 1-транс-1-енил);; с 5(-(2-бром-3-оксо-4-{3"-хлорфеноксибут-1-транс-1-енил) -; 5 12 бром 3 оксо-4-(4 -фтор)-фе- 25 ноксибут- 1-транс- 1-енил{-; 5(-t.?-бром-3-оксо-4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил -. Пример 5. Применяя в ме- 30 тодике примера 3 диметилфосфонат, выбранный из группы, состоящей из: диметил-(2-оксо-4-(4 Фтор)-Фенил|-бутилфосфоната; 35 диметил-{.2-оксо"4- (3-хлор)-фенил)-бутилфсофоната; диметил-12-оксо-4-(3-трифторметил} -Фенил1-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-4-(4-метокси)-фенил3-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-фенил)-пропилФосфоната; . диметил-(2-оксо-5"Фенил)-пентилфосфоната; 45 диметил-(2-оксо-3S-метил-4-фенил)-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3R-метил-4-фенил)— -бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3S-метил-3-фенок50 си) -пропилфосфоната; диметил- (2-оксо-3R-метил-3-фенокси) - пропилфо сфон ат а; диметил-(2-оксо-3-фенокси)-пропилфосфоната; диметил- (2-оксо-3-бензилокси) -пропилфосфоната; диметил- 2-оксо-3-(4-метокси-)фенокси1-пропилфосфоната; 85 8 диметил-{ 2-оксо-3- (3-хлор) -Фенокси)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-{4-фтор)-Фенокси3-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-(3-трифторметил)— -фенокси)-пропилфосфоната; получают следующие производные --лактон-4-И-Фенилбензоат-2,44-диоксицик1 лопентан-1 óêñóñíoé кислоты: 5Р (3 оксо-5-(4 -фтор)-фенилпент-! -1-транс-1-енил {-; 5Р- Г3-оксо-5-(3 -хлор)-фенилпент- 1-транс-14-енил)-; 5Р- (3-оксо-5-(3 -трифторметил)-фенилпент-1-транс-1-енил3-; 5р- j3-оксо-5-(4 -метокси)-фенилпент-1-транс-1-енил)-; 5)-(3-оксо-4-фенилбут-1-транс- 1-енил)-; 5$-(3-оксо-6-Фенилгекс-1-транс-1-енил) -; 5 - (3-оксо-4-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-; 5Р-(3-оксо-4Е-метил-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-; 5р-(3-оксо-4-метил-4-феноксибут- 1-транс-1-енил}-; 5Р-(3-оксо-4R-метил-4-феноксибут- 1-транс-1-енил)-; 5Р-(3-оксо-4-Феноксибут-1-транс-l-åíèë)-; 5Р-(3-оксо-4-бензилоксибут-1-транс-1-енил)-; 5р (3-оксо-4-(4 -метокси) -феноксибут-1-транс- 1-енил.{-; 5р- (3-оксо-4-(3™-хлор)-Феноксибут-1-транс-1"енил)-; 5р-?3-оксо-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс -енил)-; lf 5р- (3-оксо-4- (3 -трифторметил? -Феноксибут-1-транс-1-енил каждое из этих соединений вводят во взаимодействие с бромом в уксусной KHcJl0T8 и затеи отщепляют галоидоводород безводным карбонатом калия, применяя методику примера 2, и получают следующие производные "-лактон-4-И-фенилбензоат"И,4ддиоксициклопентан-1 -уксусной кислоты: 5p" 12-бром-3-оксо-5-(3 -хлор)-фенилпент- 1-транс-1-енил1-; 5Р-(2-бром-3-оксо-5-(3 -хлор)-фенилпент-1-транс-1-енил1-; ф.(2 -бром-3-оксо-5-(3 -трифторметил}-Фенилпент-1-транс-1-енил)-; 5(-t,2 "бром-3"оксо-5-(4 -метокси)-Фенилпент-1-транс-1-енил1-; 5 -(2-бром-3-оксо-4-фенилбут-1-транс-1-енил)-; 9 93298 5р- (2-бром- 3-оксо-6-фенил ге кс-1-транс-1-енил)-; 5 -(2-бром-3-оксо-4-метил-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3-оксо-4R-метил-5-фенилпент- 1-транс- 1-енил) †; 5р-(2-бром-3-оксо-4$-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3-оксо-4R-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-; о 5$- (2-бром-3-оксо-4-Феноксибут-1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3-оксо-4-бензилоксибут-1-транс-1-енил) —; 5 - 2-бром-3-оксо-4-(4 -метокси)- 1 -фено ксибут-1-транс-1-енил 1-; 5Р-(2-бром-3-оксо-4-(3-хлор)-Феноксибут-1-транс-1-енил) —; 5Р- 2-бром-3-оксо-4-(4 -Фтор)-Феноксибут-1-транс-1-енил1-; 20 ф-12-бром-3-оксо-4- (3 -трифторметил) -фено ксибут-1-т рвнс-1- енил) - . Пример 6. 33-ный раствор брома (30 мл) в четыреххлористом углероде добавляют к раствору "-лактон-4- -и-Фенилбензоат-5-5(3-оксо-5-Фенилпент-1"транс-1-енил)-2,4с ;диоксициклопентан-1с(;уксусной кислоты в четыреххлористом углероде (150 мл). После обесцвечивания реакционную смесь зо обрабатывают пиридином (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Органический слой промывают 4 н водной серной кислотой и водой до нейтральной реакции, высу- M шивают и растворитель затем выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и получают 5Р (2-бром-3-оксо-5-Фенилпент-1-транс-1-енил)-2d-,4<-диоксициклопентан-lat. — ео -уксусная кислота -лактон-4-й-фенилбензоат, т. пл. 139- 140 С. Пример 7. К раствору 2 5 r 5 P (3-оксо-4- (4 -фтор) -йеноксибут"1-транс-1-енил -М 4с диоксицикло" пентан-1g-уксусная кислота- "-лактон-4-11-Фенилбензоата в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют пирролидонгидротрибромид (3 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После разбавления диэтиловым эфиром (2 объема) осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым ) эфиром. Фильтрат собирают, промывают водным 40 -ным раствором (NHg)@%p до нейтральной реакции, высушивают и упаривают досуха в вакууме. Полученное 1(x,2о(-дибромпроизводное (14 r) 5 1О растворяют в сухом бензоле (25 мл) Р обрабатывают 1,6 мл пиридина в течение 12 ч при комнатной температуре. Бензольный слой промывают водной 4н. ((д$04, водным 10 -ным ИаНСОЗ и водой до нейтральной реакции и упаривают досуха. После фильтрования на силикагеле (50 r), используя в качестве элюента смесь метиленхлорида с циклогексаном (80:20), получают 3,8 г чистого g-2 t,-бром-3-оксо-4-(4 -Фтор)-феноксибут- 1-транс-1-енил -2A,Ы-диоксициклопентан- 1d-уксусная кислота-9-лактон-4-й-Фенилбензоата. Т. пл. 114-115 С,jgj - 120 (ЫГ ) . ll р и м е р 8. Раствор диметил" -(2-оксо-4-(4-Фтор)-фенокси1-бутилфосфоната (0,79 г) в сухом бензоле (5 мл) добавляют по каплям к суспен" зии NaH (803 дисперсия в нефтепродукте, 72 г) в сухом бензоле (8 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. После добавления N-хлорсукцинимида (0,33 г) и перемешивания в течение 30 мин, бензольный раствор отфильтро вывают и полученный таким образом диметил- (1-хлор-2-оксо-4-(4-хлор)-ренокси)-бутилфосфонат добавляют к суспензии МаН (804 дисперсия, 72 г) в сухом бензоле. Через 20 мин к раство ру карбониона добавляют 5 Ь-формил-М, 4 6диоксициклопентан-1о .-уксусная кислота-ф -лактон-4-й-Фенилбензоата (О, 7 г) в бензоле (25 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После добавления водного 503-ного раствора NaH Пример 9 ° Используя в методике примера 8 вместо N-хлорсукцинимида N-хлорацетамид и диметил-1 2"ок- со-3- {4 -фтор)-фенил)-пропилфосфонат для образования карбаниона, полу1чают 0,71 r 5P-12-хлор 3-оксо-(4 -фтор)-.фенаксибут-1-транс-1"енил)"2Ы,4g диоксициклопентaн- М" уксусная кислота-флактон-4-И-фенилбензоат. $g $ -118о (СНС1э) 932985> Пример 10. Раствор 5p-(?-бром-3-оксо-5-фенилпент- 1-транс- 1-енил)-Ы,4Ы-диоксициклопентан- 1с&уксусная кислота- -лактон-4- й-фенилбензоата (51,5 .г) и диметоксиэтане 5 (150 мл) добавляют к 0,07 и раствору боргидрида .цинка в диэтиловом эфире (3 л), и смесь перемешивают в течение 3 ч. После разрушения избытка реагента водой 2н. серной кислотой, органи- 1О ческий слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Обычные действия приводят к сырой смеси двух 3$- и 3R-оксиэпимеров. Разделение на колонке с силикагелем (бензол :15 ;диэтиловый эфир = 80:20) дает 27 г 5 >-(2-бром-3S-окси-5-фенилпент- 1-транс-l-енил)-2с(,4d-диоксициклопентан-1Нуксусная кислота- --лактон -4-И-фенилбензоата, т. пл. 102-104 С, 2о (о . 68,8, Гс> 1ььг = -327,3 gC = 0,5i, СНС1 ) и 15 г 15R- изо- мера, т, пл. 148 ; 149 C,t:0 ;-82,2, Г 3 3 р — 403 (C = 0,5i, CHCl ) . Пример 11. Эфират трехфтористого бора (0,02 мл) добавляют к раствору 5Р- (2-бром-3-окси-5-фенилпент-. l-транс- l-енил)-2î(,4d-диоксициклопентан- 1д=уксусная кислота-Д"-лактон-4-И-фенилбензоата (1,08 г) в метиленхлориде, охлаждают до -10 С, и смесь затем обрабатывают избытком раствора диазометана в метиленхлориде до постояннои желтой окраски. Органическую 35 фазу нагревают до комнатной температуры, промывают водным 53-ным Na31COy и водой до нейтральной реакции, сушат. и упаривают досуха. Кристаллизация 49 из метанола дает 1 г 3S-метоксипроизводного т. пл. 126-1370С, (с 3 = -77,5 (ос1 = -341 (С = 0,53, CIIC1>). Подобным образом, как описано выше, раствор в метиленхлориде сырой смеси 3S и 3R-спиртов (1,1 г) обрабатывают <5 эфиратом ВЕу и диазометаном. Образовавшуюся смесь 3S- и 3R-метоксисоединений (1,2 г) хроматографируют на силикагеле (40 г), применяя в качестве элюента смесь бензола с диэтиловым эфиром (90:10), о уча т 3S-метоксипроизводное (0,6 г) и 5Р (2-бром-3R-метокси-5-фенилпент-1-транс" 1" .-енил)-2d.,4ñ -диоксициклопентан-1сЬ -уксусная кислота-лактон-4-И-фенилбензоат (0,32 г), т. пл. 115- 117 С, (43 = -68,3, 5d 3 = -348,4 (C = 0,53, ШС1 ). 12 Пример 12, Перемешиваемый ра с т вор 5Р- (2- хлор- 3- оксо- 4- (4 — -фтор)-феноксибут-1-транс-l-енил)-2<,4C&äèoêñèöèêëîïåHòàí-1Ф-уксусная кислота- лактон-4->>-фенилбензоата (О 7 г) в метаноле охлаждают до -5-8 C и обрабатывают NaHII4 (58 мг). Через 30 мин восстановлейие трансенона завершается, и смесь обрабатывают безводным К,0 (0,21 г) и перемешивают еще два часа. Избыток реагента разрушают путем осторожного добавления 15 -ной водной уксусной кислоты до рН 6,5 и затем метанол испаряют в вакууме. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, и органический слой, после обычной обработки концентрируют до малого обьема и абсорбируют на силикагеле, Элюирование смесью метиленхлорида с диэтиловым эфиром 60:40 дает 0,27 г 5/i 2-хлор-3$-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-l-енил1-2а,4сбдиоксициклопентан-1о .-уксусная кислота- Д "лактона и 0,145 г Я-оксиэпимера. Pacrsop 3S-спирта в бензоле обрабатывают 1,4-диокс-2-еном и,И -толуолсульфокислотой (0,005 г) в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют пиридин (0,15 мл), и растворители выпаривают в вакууме, получают 0,42 г соответствующего 3,4-бисдиоксанилового эфира (ДИОКС). П р и м е. р 13. cL -галоидо-с1., P-ненасыщенные кетоны, которые получают в соответствии с методикой примеров 19, восстанавливают, используя боргидрид цинка, как в методике примера 10, или боргидрид натрия, как в методике примера 12, получая 4-эфир, предпочтительно, 4-й-фенилбензоат, следующих. 2о(„4д=диоксициклопентан-1о(.-уксусная кислота"Я"-лактонпроизводных: 5(5-12-бром-35-окси-5-(4 -фтор)-фенилпент- 1-транс-1-енил1-; ф-(2-бром-35-окси-5-(3 -хлор)— -фенилпент-1-транс-1-енил1-; 5Р-$2"бром-3S-окси-5-(3 -трифторметил)""фенилпент-1-транс-1-енил)-; 5P"12-бром"3S-окси-5""(4 - метокси)-фенилпент-l-транс-l-енил3-,; 5$-(2 бром-3S-окси-4-фенилбут-1"транс-.l"енил}-; 5Р-(2-бром"3-окси-6-фенилгекс-1-транс- 1-енил)-; 5р-(2"бром-3S-окси-4S-метил-5-фенилпент-1-транс" 1-енил) —; 5Р- (2-бром" 3S-окси-4S-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил) —; 13 9329 5Р- (2-бром-3S-окси-4R-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-; 5Р- (2-бром-3S-окси-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3$-окси-4-бензилоксибут-5 -t-транс- 1-енил)-; 5/i-(2-бром-3S-окси-4-(4 -метокси) -феноксибутил-1-транс- 1-енил -; 5Р-(2-бром-3S"îêñè-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс- 1-енил -; 1О PoL3g = -70, fg 3 6 = -315 (С = 0,5, аК1 ); 5+(2-бром-3S-окси-4- (3 -хлор)" -феноксибут-1-транс-1-енил -; 5Р-j2-бром-3S-окси-4- (3 -трифтор- метил)-феноксибут-1-транс-1-енил)-; »365 О, 53, ШС1 ); 5(-(2-хлор-3$-окси-5- (4 -фтор)-феноксипент- 1-транс-t-енил)-; 5Р-(2-хлор-3$-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил»-; 5Р-(2-бром-3R-окси-5-(4 -фтор)-фенилпент- 1-транс- 1-енил))-; 5Р-j2-бром-3R-окси-5-(3 -хлор)-фенилпент-1-транс-1-енил -; 5Р-(2-бром-3R-окси-5-(3 -трифторметил) "фенилпент-1-транс-1.-енил)-;.5Р-j2-бром-3R-окси-5-(4 -метокси) -фенилпент" 1-транс-1-енил1-; 5Р- (2-бром-3R-окси-4-фенилбут-1-транс- 1-енил)-; 5Р-(2-бром-3В.-окси-б-фенилгекс-1-транс-1-енил) ; 5Р-(2-бром-3R-окси-4$-метил-5-фе- 35 нилпент-1-транс-1-енил); 5Р-(2-бром-3R-окси-4S-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил); 5Р-(2-бром-3R-окси-4R-метил-феноксибут-1-транс-1-енил-); ао 5Р-(2-бром-3R-окси-4-феноксибут"1-i-транс-1-енил)-; 5р-(2-бром-3R-окси-4-.бензилоксибут-1-транс-1-енил) †; 5P t.2-бром-3R"окси-4-(4 "метокси- 45 -фенокси- 1-транс- 1-енил» j 5+(2-бром-3R-окси-4-(R -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил)-; (d 3y = -72, А 65 -315 (C= 0,53, CHCJ g; 50 ф- 1.2-бром-32-окси-4- (3 -xnop)-феноксибут-1-транс-1-енил3; 5 -(2-бром-3R-окси-4- (3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил 3-; f 3y= -62e (,(= -285o ((= 55 0,5i СНС13); 365 5+f2-хлор-3R-окси-5- (4 -фтор)-феноксипент- 1-транс- 1-енил3-; 5Р (2-хлор-3R îêñè-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил)-; в виде смеси двух эпимерных спиртов, которые разделяют хроматографически на силикагеле или используют в следующих примерах. Пример 14. Применяя в методике примера 11 диазоэтан, получают 5$-(2-бром-3$-этокси-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-2+ 4J диоксициклопентан-1Ы.-уксусная кислота- лактон-4И-фенилбензоат. Пример 15. Раствор 5Р-(2-бром-3$-окси-4-феноксибут-1-транс" -1-енил)-2$,&"диоксициклопентан- laL-уксусная кислота- "-лактон-4-И-фемид". бензоата,(с » = -71 (С = 0,53, СНС1 ), (0,13 г), в сухом диметилформамиде (5 мп) перемешивают в присут" ствии окиси бария (0,12 г) и бромистого бензила (0,1 г) в течение 5 дней. После фильтрации избыток растворителя испаряют в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу после обычной обработки концентрируют и абсорбируют на силикагеле. Элюирование смесью бензол-диэтиловый эфир (85:15) дает 0,098 r. 5P-(2-бром-3-бензилокси-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-2, 44-диоксициклопентан.Я-.уксусная кислота- лактон-4-Ь-фенилбензоата. (С . ЗЗ = -81 (Ы» 65 = 347 (С = .0,13, ШС1 gl . Пример 16. Раствор 5р (2-бром-3S-окси-5-фенилпент-1-транс- 1-енил)-2d,4А=диоксициклопентан-1 "уксусная кислота-ф-лактон-4-и-фенилбензоата (2,72 г) в сухом метаноле (30 мл) перемешивают с 0,42 г безводного К СО при комнатной температуре в течение 2-5 ч. Смесь затем обраба- . тывают водным раствором ИаН РО до рН 5, метанол выпаривают в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и фосфатным буферным раствором (pH 6,8) После упаривания растворителя, остаток абсорбируют на силикагеле (30 г) и элюируют диэтиловым эфиром для удаления метил-И-фенилбензоата и этилацетатом для получения 5Р-(2-бром-3S-окси-5-фенилпент" 1-транс-1-енил)-2,,44-диоксициклопентан-Ц-уксусная кислота-флактон, (с За= "12,7О. jcxQygg= -47 5 (С = 0,5Ф, СНС13) ° Пример 17. 8 соответствии с примером 16, селективное омыление 15 9329 сложноэфирных групп, соединений, полученных в примерах 10-15, позволяет получить следующие 2о(„М.-диоксициклопентан-1аЬуксусная кислота- лактонпроизводные: 5 5Р-(2-бром-3$-окси-5" (4 -фтор)— -фенилпент-1-транс" 1-енил1-; 55- (2-бром-3S-окси-5- (3 - хлор)-фенилпент-1-транс-1-енил)-; 5р-12-бром-3$-окси-5-(3 -трифтор- >О метил)-фенилпент- 1-транс- 1-енил)-; 5Р (2-бром"3$"окси-5-(4 -метокси) -фенилпент-1"транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3$-окси-4-фенилбут-1-транс- 1-енил)-; 5Р - (2 "бром" 3S-окси-6 "фенилгекс-1-транс-1-енил) —; 5$- (2-бром-3$-окси-4$" метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил) —; 5Р-(2-бром-3S-окси-4$-метил-4-фе- о ноксибут-1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3S-окси-4й-метил-4-феноксибут-I-Tðàíñ-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3S-окси-4-феноксибут- 1-транс-1-енил)-; 25 5 Р- (2-бром-3S-окси-4-бензилоксибут-.1-транс-1-ейил)-; 5)-(2-бром-3S" îêñè- 4- (4 -метокси)-феноксибут- 1-транс-1-енил)-; 5р-(2-бром-3S-окси-4-(4 -фтор)- . зо -феноксибут-1-транс-1-енил 1-; 5Р-(2-бром-«S-окси-4-(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1-енил) -; 5Р-(2-бром-3$-окси-4-(3 "-трифторметил) --феноксибут-1-транс-1-енил)- зз 5Р- 2-хлор"3$-окси"5"(4 -фтор)-феноксипент- 1-транс- 1-енил -; 5Р-(2-хлор-3$-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1"транс-1"енил )-; 5P-(2-бром-3S-окси-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3$-мето«си-5-фенилпент-1-транс-1-енил) †; 5Р-(2-бром-3-этокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-; ф-(2-бром-3-метокси-4$"метил-5-фенилпент-1-транс-1 åíèë) †; 5P"(2-бром-3S-метокси-4к-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-; 5Р-(2"бром-3$-бензилокси-4-феноксибут-1-транс- 1-енил)-, 50 так же, как и их 3R-эпимерные производные. Пример 18. Раствор 0,25 г 5Р-(2-бром-3S-окси"4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил.)-24 5$ 4d -äèoêñèöè клопентан-1,(.-уксусная кислота-P"ëàêòoíà,j4 j> = -13,2 (С = 0,53, СНС1 ) в метиленхлориде (8 мл) 85 16 обрабатывают 2, 3-ди гидропираном (0,! 2 мол) и И -толуолсульфокислотой (7 мг) . Через 2 ч смесь промывают водным 10 ";-ным NntK0 и водой до нейтральной реакции. Органический раст- вор сушат Na2S04 и растворитель испаряют, получают 5Р-(2-бром-3$-окси-4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-, -транс-1-енил 1-2d.,&-диоксициклопентан-14,.-уксусная кислота-ф -лактон-4,3-бис- тетрагидропираниловый (ТГП) эфир (0,33 г) >(/ ) =- -29,5 (С = 0,53, СНС(). Используя эту методику, получают 3,4 -бисацетальные эфиры (диоксанилэфиры, с -этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, 2 -тетрагидропиранилэфиры) следующих 2aL,М-диоксициклопентан-М-уксусная кислота-ф -лактонпроизводных: 5Р-(2-бром-3$-окси-5-(4 -фтор)-фенилпент-1-транс-1-енил3-; 5р-1.2-бром-3S-окси-5-(3 -хлор)-фенилпент-1-транс- 1-енил)-; 5Р-(2-бром-3$-окси-5-(3 -трифторметил)-фенилпент-1-транс- 1-енил)-; 5Р-j2-бром-3S-окси-5-(4 -метокси)-фенилпент-1-транс-1-енил) -; 5P(2-бром-3S-окси-4-фенилбут"1-транс"1-енил)-; 5$-(2-бром-3S-окси-6-фенилгекс- 1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3$-окси-4S-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил) —; 5 $- (2-бром-3$" окси-4$-метил-4-фено ксибут-1- транс-1-енил) —; 5Р (2-бром-3$"окси" 4R-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил) —; 5Р- (2-бром" 3$-окси-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-; 5Р- (2" бром-3S-окси-4-бензилоксибут-1-транс-1-енил) —; 5, - (2-бром-3$-окси-4- (4 -метакси -феноксибут-1-транс-1-енил)-; 5Р- (2-бром-3S-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс- 1-енил1-; 5 - (2-бром-3S-окси-4-(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1""енил)-; 5)- j2-бром-3S-окси-4-(3 -трифторметил)-феноксибутил-1-транс-1-енил)-; 5Р-j2-хлор-3$-окси-5-(4 -фтор)-феноксипент-1-транс-1-енил".1-; 5Р-f2-хлор-3 -окси-4- Я -фтор)— -феноксибут-1-транс-1-енил3-; 5Р-(2-бром-3S-окси-5-фенилпент- 1-транс- 1""åíèë)- ; а также их 3R-эпимерные производные. Пример 19. Раствор 5 -(2-бром-3S-метокси-5-фенилпент- 1-транс17 ° 9329 - 1- ен ил) -2, 4 - дио кси ци клопен т а н-К.-. -уксусная кислота-Д"-лактона (4,4 r) в метиленхлориде (50 мл) обрабатывают 2,3-дигидропираном (1,3 мл) и И-толу- олсульфокислотой (20 мг). Через 2 ч метиленхлоридный раствор промывают 103-ным водным Ма}!ГО, водой и сушат, Растворитель выпаривают и получают таким образом, 5,34 г соответствующе го 4-тетрагидропиранилового эфира !в Pck3y= -3,9 (C = 1, GICly). Анало" гичным образом, исходя из 3 $ -алкоксипроизводных примера 17, при обработке виниловым эфиром (например, 2,3-дигидропираном, 1,4-диокс-2-еном и 2 -этокЛ5 сивиниловым эфиром), получают 4-ацетальные эфиры (2 ) 1,4 -диоксанилэфиры, (ДИОКС) а -зтоксизтилэфиры и, предпочтительно, 2 (тетрагидропиранилзфиры) (1ГП) следующих Ы.,Ы-диок- 2î сициклопентан- 1 -уксусная кислота-3 -лактонпроизводных: Я -(2-бром-3$-метокси-5-фенилпент- 1-транс-1-енил)-; 5fjj-(2-бром-3$-метокси-5-фенилпент 25 -1-транс- 1-енил)-; 5Р-(2-бром-3S-зтокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-; Я-(2-бром-3$-метокси-4$-метил-5- фенилпент- 1-транс- 1-енил)-; 30 ф-(2-бром-3-метокси-4R-метил-5-фенилпент- 1-транс-1-енил) †; 5р (2-бром-.3$-бензилокси-4-феноксибут-1-транс-1-енил)-, а также их 3R-зпимерных соединений. Пример 20. 0,5 М раствор диизобутилалюминийгидрида (ДИБА) в толуоле (9,8 мл) добавляют в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 5$-(2-бром-.3$-окси-4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил -2 „ 4Д-диоксициклопентан-1+-уксусная кислота- =лактон-3,4-бис-ТГП-эфира - .(1,14 г) в толуоле (20 мл) и охлажда" ют до -70 С. Через 30 мин смесь обра- батывают 5 мл 2 l1 раствора 2-пропанола в толуоле, нагревают до комнатной температуры и затем добавляют насЫщенный водный раствор NalI PO4 (5 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч и после добавления безводного Ий2$0, отфильтровывают. Растворитель испаряют досуха и получают 1,1 г 5Р- (2-бром-3$-окси-4-(3 -трифторметил). -феноксибут- 1-транс-1-енил.1-2J.,M" дигидроциклопентан-14-этаналь- -лактол-3,4-бис-ТГП-эфир. Пример 21. 5Р-(2-бром-3$-метокси-5-фенилпент-1-транс- 1-енил)85 18.. ->,4 -диоксипентан-Я-этаналь- лак " тол-4-ТГП-эфир 0,65 г,(43y = -4, о = -27,3 (С = 13, GICly) полу8 чают, исходя из раствора соответствующего "-лактона (0,8 г) в толуоле (10 мл), путем восстановления 0,5 м ДИБА в бензоле (4,4 мл) работая при 70 С, Пример 22. Смесь 70 -ного раст вора натрбис- (2-метоксиэтокси)влюминий-гидрида в бензоле (0,58 мл) и толуоле (5 мл) добавляют, в атмосфере азота, к перемешиваемому раство". ру ф- (Я-хлор-3$-окси-4-(4 -фтор) -феноксибут- 1-транс- 1-енил)-2,4ck.äèîêñè"-.. циклопентан- 4L-уксусная кислота-3"" -лактон-4 3-дис-диоксанилового эфира;. У о охлажденному до -60 С. Перемешивание продолжают в течение 3 ч, и избыток реагента разрушают путем добавления смеси ацетона с толуолом (1:1),10 мл. Смесь нагревают до комнатной температуры,обрабатывают 2 мл водного насыщенного раствора N PU4 и перемешивают в течение 4 ч.Осадок отфильтровывают, выва.ривают досуха растворитель,и получают 0,41 r 5(5+2-хлор-3S-окси-4-(4"«фтор)" -феноксибут-1-транс-1-енил3-2,4 -ди» оксициклопентан-Я-этаналь- лактол-3,4-бис-ДИОКС-эфира. Пример 23. Путем восстанов" ления )"-лактона примеров 18 и 19, при- . меняя в качестве восстановителя ДИБА, в соответствии с методиками примеров 20 и 21, или натрбис-(2-метоксиэток- . си)-алюминий-гидрид, в соответствии с методикой примера 22, следующие 2с(„4с =дигидроциклопентан- 14.-этаналь" лактолпроизводные: 5P-(2-бром-3S-окси-5-(4 -фтор)". фенилпент-i-транс-1-енил -; 5Р-(2-бром-3S-окси-5-(3 -хлор)- . фенилпент-1-транс-1-енил 1-; 5)-(2-бром-3$-окси-5- (3 -трифторметил)-фенилпент- 1-транс- 1-енил 1-; 5Р-(2-бром-3$-окси-5-(4 -метокси1 -фенилпент-1-транс-1-енил1-; 5(-(2-бром-3S-окси-4-фенилбут- 1-транс-1-енил)-; 5p-(Z-бром-3$-окси-6-фенилгекс-1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3S-окси-4$-метил-5-фенилпент-1-транс-1"енил. -; 5Р-(2-бром-3S""îêñè-4$-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил ; 5Р-(2-бром-3S-окси-4Г-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил) †; 5Р-(2-бром-3$"окси-4-феноксибут" - 1-транс-1-енил) †; 19 9329 5(-(2-бром-3$-окси-4-бензилоксибут. - 1-транс- 1-енил)-; 5Р-(2-бром-3S-окси-4-(4 -метокси1 -феноксибут- 1-транс- 1-енил)-; ., 5(-(2-бром-3S-окси-4-(4 -фтор)— -феноксибут-1-транс-1-енил -; 5Р I2-áðîì-.3S-îêñè-4-(3 -хлор)-феноксибут- 1-транс- 1-енил3-; 5Р-(2-бром-3S-окси-4-(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енил -; 1О 5Р- (2-хлор- 35-окси-5- (4 -Фтор)— -феноксипент- 1-транс- 1-енил1-; 5Р-(2-хлор-3S-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил3-; 51"-(2-бром-3$-окси-5-фенилпент- 1-транс-l-енил)-, получают в виде 3,4-бисацетальных эфиров (бис-ДИОКС-эфиры, бис- .-этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, бис-ТГП-эфиры), и в виде 4"ацетальных эфиров (ДИОКС-эфиры, Q-этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, ГП-эфиры) получают следующие 23-,4d-диоксициклопентан-ld.-этаналь- лактолпроизводные: 5 -(2-бром-3Я-метокси-5-фенилпент- -1-транс-1-енил)-; 5Р-(2-бром-3S-метокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-; 5 -(2-бром-3S-этокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил)-; ЗО 51 - (2-бром-3о-метокси-4Б-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил) -; 5) (2-бром-3S-метокси-4К-метил-5— -фенилпент-1-транс-1-енил) -; 5Р-(2-бром-3S-бензилокси-4-фенокси 35 бут- 1-транс- l-енил)-. Пример 24. 5с-9g, l Û-диокси— -15S-мето кси-20, 19, 18-три норпрост-5- . -ен-13-иновая кислота 11-ТГП-эфир (1,1 г), t Qg = +11,6,$+gg. +13,2 (С = 13, СНС1. ), получают путем добавления раствора 1,28 г 5Р- (2-бром-3S- мето кси-5-фенилпент-1-транс-1-енил) -2+4gL диоксициклопен45 тан- 1 -этаналь- лактол-4-ТГП-эфира в бензоле (0,6 мл) и диметилсульфоксида (ДМСО) (1,5 мл) к перемешиваемому раствору илида, полученного из трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида (5,6 г) и трет-бутилата калия 50 (3 г), в 12 мл сухого ДМСО, охлажденному до 20 С. Смесь перемешивают в ь течение 3 ч, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления окиси трифенилфосфина. Эфирные экстракты объединяют, промывают обратно направленной струей 0,5 н.КОН, и затем отбрасывают. Целочные промыв85 20 ные воды объединяют с первоначальной щелочной фазой, подкисляют до рН 4,9 и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, смешанным с пентаном 1;1. Эти объединенные органические экстракты промывают насыщенным (%1@) SO@ и выпаривают досуха, получая целевой продукт. Пример 25. При охлаждении реакционной смеси до 15-20 С и в атмосфере азота, раствор трет-бутилата калия (5,03 г) в сухом ДМСО добавляют к раствору 10,25 г трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида, и получают темный красно-желтый раствор илида в ДМСО. К этому перемешиваемому раствору (охлажденному до 25-l7 ) добавляют раствор 2,06 r Я -(2-бром-3S-окси-5-Фенилпент-1-транс-1-енил)-Щ.,Ы-диоксициклопентан- М=этаналь- 3"-ааКТоа-3,4-бис-ТГП-эфира в ДМСО (10 мл). Через 4 ч смесь разбавляют 0,5 н.КОН (60 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают (2 х 5) 0,5 н,КОН и водой до нейтральной реакции, и затем отбрасывают. Целочные фазы собирают, подкисляют до рН 4,9 2нЛ S04 и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-пентан (1: l), после обычной обработки получают 1,92 г 5с-9Ы,lid.,l5S-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кислота-11,15-бис-ТГП-эфира,(с 3 = +11,2 (GKl g) . Метиловый эфир получают путем добавления эфирного раствора диазометана к раствору кислоты до устойчивой желтой окраски. Растворитель выпаривают в вакууме, получая 0,8 г 5с- 4(,lloyd,15Я-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-метиловый эфир-иновой кислоты-11,15-бис-ТГП-эфира. Пример 26. Суспензию NaH (803 в нефтепродукте, 1,49 г) в сухом ДМСО (40 мл) нагревают в атмосфере азота при 60-65ОС в течение 3 ч до прекращения выделения водорода, затем раствор охлаждают до 15-17 и обрабатывают раствором трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида (10,9 r) в ДМСО, при энергичном перемешивании. К образовавшемуся темному красно-оранжевому раствору добавляют раствор 5Р-12-хлор-3S-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил3-2d.,4ñ&äèoêñèöèêëîïåíòàí-1с<= -этаналь- о=лактол-3,4-бис-ДИОКС-эфира (1,71 г) в ДМСО (10 мл), охлаждая 21 9329 реакционную смесь до 1520оС Через 14 ч ее разбавляют водой (50 мл) и водную среду несколько раз экстрагируют диэтиловым .эфиром для удаления трифенилфосфина. Эти органические экстракты промывают 1 н,NaOII, водой и затем отбрасывают. Объединенные водные фазы подкисляют 2 н.серной кислотой до рН 4,4 и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-пентан (1:1); 1О эти органические экстракты объединяют, промывают водным насыщенным раствором (NHQ Пример 27. )"-лактол, который получают в примерах 20-23, вводят во взаимодействие с илидом, получен- ?0 ным путем обработки трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида трет-бутилатом калия, в соответствии с методикой примера 26, и получают следующие l 1,15-бис-ацетальные эфира (ДИОКС-эфи 25 ры, А -этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, ТГП-эфиры): 5с- К,11сс.,15S-триокси-20,19,18-тринор-17-(4-фтор)-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кислота; 30 5с-9g, 11, 15S-триокси-20, 19, 18-тринор-17- (3-хлор) -фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9 11 .,15S-триокси-20,19,18-тринор- 17-(3-трифторметил)-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кислота; 5с-9с „ 11А,,15S-триокси-20,19, I8-тринор-17-(4-метокси)-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9с4 4L,15S-триокси-20,19,18,I7- gp -тетранор-16-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9 11Û„15S-триокси-20,19-динор-18-фенилпрост-5-ен-13-иновая-кислота; 5с-9 11аС,15S-триокси-20,19,18"три" нор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9oL,II.,15S-триокси-20,19,18-тринор-16S-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9oL,11 .,15S-триокси-20,19,18-тринор-16R-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9* 1!о -,155-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-метил- 17-Фенил- 16-фенок" сипрост-5-ен-13-иновая кислота; SS 5с-9d„ lid; 15S-триокси-20,19,18, 17-тетранор- 16R ìåòèë- 16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 85 22 5с-9«d, 11@, 15S-триокси-20, 19,18, 17-тетранор- 16-бензилоксипрост-5-ен- 13-иновая кислота; 5с-9d„11,15S-триокси-20,19,18,17 -тетранор- 16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с- Ц,11+15S-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-(4-метокси)-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9,11,15S-триокси-20,19,18,17— тетранор- 16-(4-фтор)-Феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9, 1 1 1 5S-триокси-20, 19,18,1 7-тетранор-16-(3-хлор)-феноксипрост-5-ен- 13-иновая кислота; 5с-9с(,11Е,15S- р о с -20,19,18,17-тетранор-16-(3-трифторметил)-феноксипрост-5-ей- 13-иновая кислота: 5с 9d 1, 15Я-триокси-20, 19,18-тринор-17-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9оС,114,15S-трлокси-20,19,18-тринор-17-(4-фтор)-фенилпрост-5-ен" -иновая кислота; 5с-9с4 11о1 15й-триокси-20 19,18" -тринор- 17-(3-хлор)-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9 1 IaL, 15li-триокси-20, 19, 18-тринор-17-(3-трифторметил)-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9+ 11М,15R-триокси-20,19,18-тринор-17-(4-метокси)-Фенилпрост-5-ен-13-иновал кислота; 5с-9о,114-,15й-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-фенилпрост-5-ен-13-ино- . вая кислота; 5с-9с4 1!оЕ, !5R-триокси-20,19-динор-18-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кисло5с-9 11,15R-триокси-20,19,18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с- 4,11< 15R-триокси-20,19, 18-тринор-16S-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9,11с(„ 15Е-триокси-20,19 18-тринор-16R-метил-17-Фенилпрост-5-ен -13-иновая кислота; 5с-9, 11а ., 151-триокси-20, 19,18, 17" -тетранор-16Е-метил-16-Феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9о,11с4 15R-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-бензилоксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9с,1toL,15R-триокси-20;19,18,17-тетранор- 16-(4-метокси)-феноксипрост-5-ен-13"иновая кислота; 5с-9о4 114„ 15R-триокси-20,19,18,17"тетранор-16- (4-фтор) -феноксипрост -5-ен-13-иновая кислота; 985 24 пент-1-транс-1-енил)-2 »4 -,.1иоксициклопентан-1, -этаналь "-лактол-3,4-бис- ТГП-эфира в сухом ДИСО (4 мл)(0,5 r) в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-пентан(1: 1) . Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции, концентрируют до малого объема и остаток абсорбируют на силикагеле. Злюирование смесью бензолдиэтиловый эфир (85-15) дает 0,42 г 5с-9о, 11с4 15S-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-N,N-диэтиламид-иновой кислоты" 11,15-бис-ТГП" -эфира. Раствор этого соединения (0,15 г) в сухом метаноле (10 мл) обрабатывают 4 -толуолсульфокислотой (8 мг) при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют пиридин (0,05 мл). Растворитель испаряют в вакууме, и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органические экстракты собирают, выпаривают досуха, и после тонкослойной хроматографии на силикагеле получают 72 мг 5с 9с 1Ы,15S-триокси-?0,19,18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты N,N-диэтиламида. Р4 Д = +17,5 (с н 0 ). Пример 29. Трифенилфосфин (0,53 г), бензойную кислоту (0,24 г) и 5с-9,1, 1 14, 15S-триокси-20,19, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-метиловый эфир-иновой кислоты- 11, 15-бис-ТГП-эфир, Pa/ Д = +12 (СНС1 ) (0,45 r) растворяют в сухом бензоле (20 мл), и к этой смеси по каплям добавляют раствор диэтилано-бис-карбоксилата (0,35 r) в бензоле (5 мл). Через 20 мин органический слой промывают водным NaH>P0<, .водой, водным 103-ным NaHC0> и водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают растворители досуха. Остаток абсорбируют на силикагепе, и элюирование смесью бензолдиэтиловый эфир дает 0,41 г 5с-9ß, l14 15S-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты метилавый эфир-11,15-бис-ТГП-эфир-9-бензоата. Образец этого соединения (0,14 r) обрабатывают безводным карбонатом калия (50 мг) в сухом метаноле (4,5 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряют в вакууме и сырой продукт распределяют между водным 25l-ным раствором NBHyPO4, и этилацетатом. Органи23 932 5с- Ь,11 15R-триокси-20, 19, 18,1 7"тетранор- 16-(3-хлор)-Феноксипрост-5-ен- 13-иновая кислота; 5с-9,11ф,15R-триокси-20,19,18,17."тетранор- 16-(3-трифторметил)-фенокси .5 прост-5"ен-13-иновая кислота; 5с-9 114.,15й-триокси-20,19,18,- -тринор- 17-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновал кислота; так же как и следующие ll-ацетальные эфиры (ДИОКС-эфиры, 9 -этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, ТГП-эфиры): 5с-.9о 11о&диокси- 15S-метокси-20, 19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9ol, 11Ы=диокси- 152-этокси-20, 19,18-тринор- 1.7-фенилпрост-5г-ен"13-иновая кислота; 5с-9 4,11д .-диокси- 15S-метокси-20, l9 18-тринор-16-метил-17-фенилпрост- 20 -5-ен- 13-иновая кислота; 5с-93,11с&диокси-15S-метокси-20, 19,18-тринор-16Р-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9 < 114.=диокси- 15S-бензилокси-20,19,18,17-тетранор-lб-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-94, 11 -диокси-15R-метокси-20, l9, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; ЗО 5с-9о,11о -диокси-15R-этокси-20,19, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9oL,11 &диокси-15R-метокси-20, l9,18-тринор".16Р.-метил-17-фенилпрост- 35 -5-ен-13-иновая кислота; 5с-9Ы, 11с{..-диокси-15R-метокси-20, 19,18-тринор-)6В.-метил-17-фенилпрост:-5-ен-13-иновая кислота: о Пример 28. К раствору трифенилфосфина (30 г) в сухом ацетонитриле добавляют N,N-диэтиламид-5-бромпентановой кислоты (23,5 г) и смесь .кипятят с обратным холодильником в - 1ечение 16 ч. После охлаждения до омнатной температуры отфильтровы.вают кристаллический продукт реакции и получают 34,2 г трифенил-(N,N-диэтилкарбоксамидбутил)-фосфонийброми50 да. В атмосфере азота, раствор этого соединения (1,5 г) в ДМСО добавляют к перемешиваемому раствору карбаниона натрийдиметилсульфоксида охлажденному до 10-14 Ñ, который йолучен путем нагревания 115 мг NaH (803) в 10 мл ДМСО при 60"65 С в течение 3 ч. Затем раствор илида обрабатывают раствором 5$-(2-бром-3S-окси.-5-фенил25 9 З298Г 2б чес кую фазу отделяют и после тонко- 5с-9-оксо- 1, 15S-диокси-20, 19,18" слойной хроматографии на силикагеле -тринор-17-(3-хлор)-Фенилпрост-5-енполучают 92 мг 5ñ-9Ì,11о(,15$-триок- -!3-иновая кислота; си-20, 19, 18- тринор- 7-фенилпрост-5- 5с-9-оксо- 1 4(, 15S"диокси-20, 19, 18" -ен- 13-иновой кислоты метиловнй эфир- з -тринор- 17-(3-трифторметил)-фенил". -11,15-бис-ТГП-эфира. прост-5-ен-13-иновая кислота; Аналогичным образом получают сле- 5с-9-оксо- 1!<,15$-диокси-20, !9, 18дующие 9-бензоатпроизводные: -тринор-17- (4-метокси)-фенилпрост-55с-9d.,114,15$-триокси-20,19, !8,17- -ен- 3-иновая кислота; -тетранор-16- (4-Фтор) -феноксипрост- 1в 5с-9-оксо-1!а „15$-диокси-20,19-ди-5-ен-13-иновой кислоты метиловый нор-18-фенилпрост-5-ен- 13-инозая кис" эфир- 11,1,5-бис-ТГП-эфир; лота, 5с-9сК, 1И-диокси- 15R-метокси-10, 5с-9-оксо- 1 1 4, 15S-диокси-20, 19, 1819,18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен- 13- -тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая -иновой кислоты метиловый эфир-11- - 15 кислота; -ТГП-эфир, и после селективного гид- 5с-9-окси- 1 Ы,15S"äèîêñè-20, 19, 18ролиза получают соответствующие сво- -тринор- 16$.-метил-l7-фенилпрост-5-ен" бодные 9)-оксисоединения. - 13-иновая кислота; Пример 30. Перемешиваемый 5с-9-оксо-1!с,15$-диокси-20,19,!8раствор 5с-9, lld-диокси-1 i$-метокси- ув -тринор- 162-метил-13-фенилпрост-5-ен-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен- "13-иновая кислота; -l3-иновой кислоты метиловый эфир- 11- 5с-9-оксо-llaL,15S-диокси-20,19,18-ТГП-эфира (0,48 г) в ацетоне (15 мл) 17-тетранор- 16S-метил-16-феноксипростохлаждают до- 15 - 1? С и обрабатывают -5-ен- 13-иновая кислота; реагентом Джонса (1,4 мл). Через 25 5с-9-оксо-1Ы,15S-диокси-.20,19, 18, 15 мин смесь разбавляют бензолом и . 17-тетранор-16R-метил-16-феноксипростнесколько раз промывают водным 304-ным -5-ен-13-иновая кислота; раствором () -окси" 15S-метокси-20, 19, 18-тринор" 17 5с-9-оксо-11 „15$-диокси-20, 19, 18, -фенилпрост-5-ен- 13-иновой кислоты 17-тетранор-16-бензилоксипрост-5-ен" меТиловый эфир-11-ТГП-эфир (0.37 rl. -13-иновая кислота; П Р и м е Р 31 < пеРемешиваемомУ 5с-9-оксо-11+15S-диокси-20,19,18, j расТеору 5с 9о4!1о415S-триокси"20,19в 17-тетранор-16-(4-метокси)-метокси35 18,-тринор- l 7-фенилпрост-5-ен-13-ино- -феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; вая кислота- l l, 5-бис-ТГП-эфира 5с-9-оксо-11, 5S"äèîêñè-20,19, 18", (0,55 г) ацетоне (15 мл), охлажденно-,17-тетранор-16- (4-фтор).-феноксипростмУ до -14 - 160 С,добавлЯют бензол . -5-ен-13-иновая кислота, (50 мл) и промывают до нейтральн9й 5с-9-оксо-1 1@,15S-диокси-20;:19,18, реакции насыщенным раствором (ИН, ) Я 17-тетранор- 16-(3-хлор)-феноксипростОбьединенные водныс Фракции экстраги- -5-ен- 13-иновая кислота: руют бензолом и собирают органические Фазы, высушивают их !!а Я1, выпарива- 5с-9-оксо-lЫ, 15S"диокси-20, 19, 18, ют досуха и получают 0,48 г 5с-9-оксо 17-тетранор"16-(3-трифторметил)-. Фе4$, -! Щ,1Ы-диокси-20,19,18-тринор-17- .ноксипрост-5-ен-13-иырвая кислоз а Ф -Фенилп рост-5-ен-13-иновая кислоТа- 1-11 15-бис-ТГП-эфира. 5с-9-оксо" 114 5$-диокси-20, 19» 18, Пример 32. Исходя из 9.-окси" -тринор-17 (4-Фтор)-феноксипрост-5прост- 13-иновых производных, как из, -ен- 13-иновая кислота; свободных кислот, так и из их метило- ® 5c-9-оксо-119,15R-диокси-20,19,18вых эфиров, которые получают в приме- -тринор- 17-(4"фтор)-фенилпрост-5-ен- рах 24-29, при окислении реагентом -13-иновая кислота; Джонса получают, как свободные кисло" 5с-9-оксо-!1с(,150-диокси-20,19,18ты, так и их метиловые эфиры, следую" -тринор-17-(3"хлор)-фенилпрост-5-енщие 11,15-бис-ТГП-эфиры: - 13-иновая кислота, 5с-9-оксо-11eL,15S-диокси-20,19,18" 5с-9"оксо"114; 15R-диокси-20,19,18-тринор- 17-(4-Фтор)-Фенилпрост-5-ен" . -тринор-17-(3-трифторметил) Фенил-13-иновая кислота; прост-5"ен-13-иновая кислота; 27 93298 5с-9-оксо-lloL,15К-диокси-20, l9;18-тринор-17-(4-метокси)-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кислота; 5с-9-оксо- 1 4!, I5R""диокси-20,19,18, 17-тетранор-16-фенилпрост-5"ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-11у,15R"äèîêñè-20,19-динор- 18-фенилпрост-5-ен- 13-иновая кислота; 5с-9-оксо-lЫ,15R-диокси-20,19,18- " -тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5c-g-оксо- 114, 15R-диокси-20, 19, 18-тринор- l6S-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо- l let,15R" äèîêñè-20, l9, 18-тринор-16R-метил-17-фенилпрост-5-ен,-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-1 1<, 15R-диокси-20, 19, 18, 17-тетранор-!6S-метил-lб-.фенокси- ?в прост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-11Ы„ 15R-диокси-20,19, l8,17-тетранор- 16R-метил-16-феноксипрост-5-вн-13-иновая кислота; 5с-9-оксо- 11Ы, 15R-диокси-20,19,18, 5 17-тетранор- 16-geeotcc npoc -5-ен-13 -иновая кислота; 5с-9-оксо-11с,15R-диокси-20,19, 18,17-тетранор-lб-бензилоксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 30 5с-9-оксо-1 1<, 15R-диокси-20, 19, 18,17-тетранор-16- (4-метокси)-фенокипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-1М, !5R-диокси-20,19, 18,17-тетранор-16-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо- 1Ы, 15R-диокси-20, 19, 18,17-тетранор-lб-(3-хлор)-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-11о,15R-диокси-20,19, - 40 18,17-тетранор-16-(3 трифторметил)-феноксипрост-5-ей-13-иновал кислота," 5с-9-оксо-1 ld„15R-диокси-20, 19, 18-тринор-17- (4-фтор) -феноксипрост-5 -ен-13-иновая кислота, а также следующие 11-ТГП-эфиры: 5с-9-оксо- l la& îêñè-155" метокси-20, 19, 18-тринор- l 7-geнилпрост-5" ен-13-иновая кислота 1 50 5с-9-оксо-11<"=окси-15S-этокси-20, 19, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен"l3-иновая кислота; 5c"9-оксо-11с =окси- l5S-метокси-20,19,18-тринор-lб-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-llñ(;oêñè-15S-метокси-20, 19, 18-тринор- 16Р-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5 28 5с-9-оксо-11 .-окси-155-бензилокси-20, l9,18,17-тетранор-16- феноксипрост-5-ен- 13-иновая кислота; 5с-9-оксо-lМ.-окси-15R-метокси-20,19,18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-11oL-окси-15R-этокси-20, 19, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-l3-иновая кислота; 5с-9-оксо-11с .-окси-15R-метокси-20,19,18-тринор"16-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-11с&окси- 152-метокси-20,19,18-тринор-16R-метил-17-фенилпрост"5-ен-13-иновая кислота; 5с-9-оксо-11<рокси-15R-бензилокси-20,19,18,17-тетранор- 16-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота; и следующие соединения: 5с-9-оксо-11,15S-диокси-20,l9, 18,17-тетранор-lб-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота-11,15-бис-ДИОКС-эфир; 5с-9-оксо-11с .,15S-диокси-20,19, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты N N-диэтиламид-11,15-бис-ТГП-эфир ; 5с-9-оксо- 11с,l5R-диокси-20,19, 18- 17-тетранор- 16-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновая кислота-t1,15-бис-ДИОКС-эфир; 5с-9-оксо- 1 1х., 15R-диокси-20, 19, 18-, -тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты N,N-диэтиламид-11,15-бис-ТГП-эфир. П р и и е р 33, Раствор 5с-9-оксо-lid.-окси-15-метокси-20,19,18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота-11-ТГП-эфира (0,2 r) в ацетоне (7 мл) нагревают при 40 С в течение 12 ч в присутствии 0,2 н.водной щавелевой кислоты (5 мл) .Ацетон испаряют в вакууме,и образовавшуюся эмульсию экстраги.руют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают до нейтральной реакции водным насыщенным раствором (NH<)SO<, сушат Иа 50, и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле, применяя в качестве элюента СН C8g. аллилацетат (80:20), и получают 0,1 г чистой 5с-9-оксо-11-окси-15-метокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновай кислоты, PoL3 )= -23,7 о Ы3q<,= -64 (С = 0,.5, С IIЛН). Используя эту методику для деацетали— зации соединений примеров 30-32, по-! лучают следующие 9-оксо-1 .-оксипростановые кислоты: 29 9329 5с-9-оксо-1 И, 15$-диокси-20, 19, 18-тринор-17- (4-фтор) -фенилпрост-5-ен-иновал кислота, масс спектр 40, 384 366, 127, 55; 5с-9-оксо- 1 ld, 15$-диокси-20, 19, 18-тринор- 17-(3-хлор)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 418/420, 400/402, 382/384, 127,55; 5с-9-оксо-11сС,15S-диокси-20,19,18-тринор-17-(3-трифторметил)-фенил- 1о прост-5-ен- 13-иновую кислоту, м.сп. 452, 434, 416, 127, 55; 5с-9-оксо-llaL,15$-диокси-20,19,18-тринор-17-(4-метокси)-фенилпрост-5-ен- 13-иновую кислоту, м.сп. 4!.4, 15 306, 378, 127, 22; 5с-9-оксо-1 1о, 15$-диокси-20, 19, 18; 17-тетранор- 16-фенилпрост-5"ен- 13-иновую кислоту, м.сп, 370, 352, 334, 127; - m 5с-9-оксо-1Ì, 15S-диокси-20, 19-динор- 18-фенилпрост-5-ен- 13-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, 362, 127; 5с-9-оксо-11, 15S-диокси-20,19, 18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен- 13-ино- 2s . вую кислоту, м.сп. 384, 366, 348, 127, 55;5с-9-оксо-lloL,15S-диокси-20,19,18-тринор- 16$-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 398, зо 380, 362, 127 55; 5с"9-оксо- 11,15$-диокси-20,19,18-тринор-16R-метил- 17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, 362, 127, 55; 5с-9-оксо- 11, 15S"диокси-20,19,18, 1g"TåòðàHoð-16$-метил-16-фенокси— прост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 364, 127; 5с-9-оксо-l &,15S"диокси-20, t9,18;- + 17-тетранор-16R-метил- lб-феноксипрост. -5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 386, 368» 350, 127 5с-9-оксо- 110, 15S-диокси-20, 19, 18, 17-тетранор-16 феноксипрост-5-ен-13 -иновую кислоту, м;.сп. 400, 382, 364, .293., 257, 127; 5с-9-оксо- 114 15S-диокси-20,19,18, 17-тетранор-16-бензилоксипрост-5-ен-.13-иновую кислоту, м.сп. 416, 398, 380, 127, 55; 5с-9-оксо-11о4 15S-диокси-20,19,1817 тетранор-lб-,(4-метокси1-фенакси" прост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 404, 396, 368, 127; 5с-9-оксо-11< 15S-диокси-20, 19, 18, 17-тетранор-16- (4-фтор) -феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 420/ 422, 402/404, 384/386, 127; 85 30. 5с-9-оксо-11с, 15$-диокси-20, 19» 18-17-тетранор-16- (3-хлор) -феноксипрост-5-ен- 13-иновую кислоту, м.сп. 454, 436, 418/127; 5с-9-оксо-11а4 15S-диокси-20,19,18, 17-,тетранор-lб-(3-трифторметил)-фенок. сипрост-5-ен- 13-иновую кислоту, м.сп. 418, 400, 382, 127; 5с-9-оксо- 11<,15S-диокси-20,19,18-тринор- 17-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен- 13-иновую кислоту, м.сп. 4"»2, 384, 366, 127, 55; 5с-9-оксо-114, 15R"äèoêñè-20,19,18"трйнор- 17-(4-фтор)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м. сп. 343/436, 416/418, 398/400, 127; 5с-9-оксо- 1Ы 15R-диокси-20 19 18- . -тринор-17-(3-.хлор)-фенилпрост-5-ен" -13-иновую кислоту, м. сп. 468, 450, 432, 17 5с-9-оксо- 1Ы,15R"äèîêñè-20,19,18-тринор-17-(3-трифторметил)-фенил" прост-5-ен-иновую кислоту, м.сп. 414 396, 378, 127; 5с-9-оксо-11а 15R-диокси-20»19, 18-тринор- 17-(4-метокси)-фенилпрост-5-ен- 13-иновую кислоту, м.сп. 370, 352, 334, 127; 5с-9-оксо-l å,15R-диокси-20,19,18, 17-тетранор"16-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, 362, 127, 55; 5c" 9-оксо-1 !о, 15R" диокси-20, 19-динор-18-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, и, сп. 384» 366, 348, 122, 55» 5с-9-оксо-11,(15R-диокси-20,19;18" -тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, 362, 127, 55» 5с-9-оксо- 1с», 15R-диокси-20, 19, 18-тринор- 16$-метил"17"фенилпрост-5-ен-l3-иновую кислоту, м,сп. 398, 388, 362, 127, 55; 5с-9-оксо-11+ 15R-диокси" 20, 19, 18-тринор- 1 6R-метил-17-фенилпрост-5-.вн-13-иновую кислоту,, м.сп. 400, 382; 364, 127; 5с-9-оксо-1 15R-диокси-20,19, 18; 17-тетранор-16$-метил-16-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.;сп. 400, 382, 364, 127; 5с-9-оксо-lМ,15R-диокси-20,19, 18-17-тетранор-1бй-метил"16-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 386, 368, 350, 127; 5с 9-оксо-110f, 151" диокси-20, 19, 18, 17-тетранор-16-феноксипрост-5-ен- 13"иновую кислоту, м.сп. 460, 382, 364, 293, 257, 127; 31 93 5с-9-оксо-11с, 15й-диокси-20,19, 18,17-тетранор-lб-бензилоксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 416, 398, 380, 127, 55; 5с+оксо-11о,15R-диокси-20,19, 18,17-тетранор-lб-(4-метокси)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 404, 386, 368, 127; 5с-9-оксо-lМ,152-диокси-20,19, 18,17-тетранор- 16-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен"l3-иновую кислоту, м,сп. 420/422 402/404, 384/386, 127; 5с-9-оксо-llat.,15R-диокси-20,19, 18,17-тетранор-lб-(3-хлор)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 454, 436, 418, 127; 5с-9-оксо-llol,15R-диокси-20,19, 18,1:7-тетранор-16-(3-трифторметил)— "феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 48 1, 400, 382, 127; 5с-9-оксо"lid,15R-диокси-20,19,18-тринор-17-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-l3-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, 349, 127; 5с-9-оксо-11oL-окси-15S-метокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 349, 127, 55; 5с-9-оксо-1Ы-окси-l5S-этокси-20,19,18-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп, 412, 394, 349, 127, 55 5с-9-оксо-11о .-окси- 15S-этокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-l3-иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 363, l27, 55; 5с-9-оксо-lЫ.-окси-15S-метокси-20,19,18-тринор-lб-метил-l7-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м,сп. 412, 394, 363, 127, 55; 5с-9-оксо-11с .-окси-15S-метокси-20,19, 18-тринор- 162-метил- 17-фенил прост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 476, 458, 365, 351, 127,55; 5с-9-оксо-11о .-окси-155"бензилокси"20,19,18,17-тетранор-lб-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, 349, 127; 5с-9-оксо- 11 -окси-l5R-метил-20, 19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 349, 127, 55; 5с"3-оксо-11 -окси-15R-этокси-20,19,18"тринор-l7-фенилпрост-5-ен. "13"иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 363, 127, 55; 2985 32 вую кислоту; 5с-9-оксо- 15S-окси-20,19,17-тетранбр-lб-феноксипроста-5,10"диен- 13-иновую кислоту. Пример 35. Раствор 5с-9,1lob -диокси-15$-метокси-20, 19, 18-тринор-l7-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота-11,15-бис-ТГП-эфира в ацетоне (10 мл) и 0,2 н.водную щавелевую кислоту (10 мл) нагревают при 40 Г в течение 12 ч, и затем ацетон удаляют в вакууме. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и после промывания до нейтральной реакции, органический слой сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле (30 г), и элюирование смесью метиленхлорид-этилацетат (80:20) дает 5с-9о(, lМ-диокси40 g$ 5с-9-оксо-114.-окси-15R-иетокси"20 19,18-тринор-láS"метил-17-фенилI прост-5.- ен-13-иновую кислоту, м. сп. 412, 394, 363, 127, 55; 5с-9-оксо-11о -окси-15R-метокси-20,19,18-тринор- 16R-метил- 17-фенил5 прост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 476, 458, 365-351, 427, 55; 5с-9-оксо- lld.-окси-15R-бензилокси -20,l9,18,17-тетранор-lб-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, и.сп. 439, 421, 403, 320 302; 5с-9-оксо- 114,15S-диокси-20,19,18тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, N.И-диэтиламид, м.сп. 439 421, 403, 320, 302. 15 Пример 34. Раствор 5с-9-оксо-llaL,15S-диокси-20,19, 18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота-l1,15-бис-ТГП-эфира (0,55 r) в ацетоне (10 мл) кипятят с обратным холорв дильником в течение 6 ч вместе с 6 мл 0,15 н.водной щавелевой кислоты. Избыток ацетона удаляют в вакууме и раствор экстрагируют эфиром. Органический экстракт концентрируют и абсор25 бируют на промытом кислотой силикагеле. Элюирование смесью бензол-диэтиловый эфир дает 0,18 г 5с-9-оксо-15-окси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5,10-диен- 13-иновой кислоты ° Ecx 3 = зв 21,2 (спирт). Когда деацетализацию этого соединения проводят в метаноле (15 мл} в присутствии И -толуолсульфокислоты (30 мг), получают метиловый эфир этого соединения, Аналогичным образом, исходя из соответствующих 9-оксо-11-ацетальных эфиров, получают следующие соединения: 5с-9-оксо-l5$-метокси-20,19,18-тринор- 17-фенилпроста-5,10-диен- 13-ино33 9329 - l5S-метокси-20,19, 18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-иновую кислоту,(d 3 +19,5 (Г Н OI!) . Пример 36. 5с-9oL,11+,15S-триокси-20,19,18-тринор-17-фенил- s прост-5-ен-13-иновая кислота 11,15-бис-ТГП-эфир (0,8 г) растворяют в сухом метаноле (10 мл) и обрабатывают р -толуолсульфокислотой (30 мг). Через 4 ч метанол испаряют в вакууме, 10 и масло распределяют между собой и этилацетатом. Органический слой промывают 2,5 мл 54 NaHCOg, водой и упаривают досуха. Остаток абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью бен- 1$ зол-эфир (50:50), получая 0,48 r метил-5с-9о(,11С,15S-диокси-20,19,18" -тринор- 17-фенилпрост-5-ен- 13-иноата, Ь 3 р= +44,6, (с ) = +148 (С Н$:, .1). Раствор этого соединения 20 (0,2 г) обрабатывают гидроокисью лития (0,04 r) в водном метаноле (20:80) в течение 4 ч при комнатной температуре. Метанол удаляют, в вакууме. Водную щелочную фазу экстрагиру- 2$ ют диэтиловым эфиром для удаления примесей; затем подкисляют водным раствором NaII
Го 3365= +155 (C IQOII Г = 1",}. Пример 37. Применяя в методике примера 36 в качестве растворителя при деацетализации абсолютный этанол, получают этил-5с- 11J 15$-триокси-20,19,18-тринор-l7-фенил- . прост-5-ен-l3-иноат, fg 3 = +42 (с„н он). Пример 38. Метил-5с-9о(,1И, 15S-триокси-20,19, 18,17-тетранор-16- (3-трифторметил)-Феноксипрост- 4$ -5-ен-13-иноат, о 3р = +15,7О (E 11,15-бис-ТГП-эфира (в соответствии с примером 35), с последующей очисткой на силикагеле (4,5 r, применяя в качестве элюента смесь GICJ . этилацетат (65:35)1. Пример 39. Применяя в методике примеров 35 и 38 свободную кислоту, получают 5с-Я.,1Я,15S-триокси-20, 19, 18, 17-тетранор- 16-(4-фтор) -феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, (с(3 р= +15, Ь, 3 3 э = +53, 4 (с пирт, Ii) 85 34 Пример 40. Применяя в процессе деацетализации 9-окси-11- или 11,15-ацетального прзстанового производного, полученного в примерах 24-28, попикарбоновую кислоту, в соответствии с примерами 35, 38 и 39 или раствор И -толуолсульфокислоты в сухом спирте, в соответствии с примерами 36 и 27, и после очистки на колонке с силикагелем получают следующие соединения в виде с;,ободных кислот, или в виде метиловых или этиловых эфиров: 5с-9с(,114,15$-триокси-20,19,18-тринор- 17-(4-фтор)-Фенилпрост-5-ен" -13-иновую кислоту, м.сп. 404, 396, 368, 350, 127, 55; - 5c-9,11(,15S-триокси-20,19,18-тринор-17-(3-хлор)-Фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 420/422, 402/404, 384/386, 127, 55; 5с-9с4 1Ы.,15S-триокси-20,19,18-тринор- 17-(3-трифторметил)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 454, 436, 418, 400, 127; 5с-9< 11< 15S-триокси-20, 19, 18-три нор-1 7- (4-метокси) -Фенилпрост-5-ен-5-13-иновую кислоту, м.сп. 416, 398, 380, 362, 127, 55; 5с-9с4 11о4 15S-триокси-20, 19, 18, 17-тетранор- 16-фенилпрост-5-ен- 13-иновую кислоту, м,св. 372, 354, 336, 316, 127; 5с-9С 1 1 ., 15S-триокси-20, 19-W-нор-18-Фенилпрост-5-ен-13-иновую кисло,ту, м.сп. 400, 382, 364, 346, 127, 551 5с- Ц 1 4L,15S-триокси-20,19,18"тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую .кислоту, м.сп. 386, 368, 350, 332, 127, 55; 5с-9, 1 Ы, 15S-триокси-20, 19, 18-тринор-16$-метил-17-Фенилпрост-5-ен-иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 364 346 127, 55; 5с-9,11а,15S-триокси-20,19,18-тринор-16R-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту„ м.сп. 400, 382, 364, 346, 127, 55; 5с-904 1 lо 15S-триокси-20,19,18,17-тетранор"16$-метил-16-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 127, 55; 5с-904 11Ы, 15$-триокси-20, 19, 18, 17-тетранор-16R-метил-16-Феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 348, 127, 55; 5р-9< 11<К, 15$-триокси 20, 19, 18, 17-тетранор-16-бензилоксипрост-5-ен932985. 35 -13-иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 348, 295, 259, 127; 5c""9, l 1,Ы, 1 5S- трио к си-20, 19, 18, 17-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 388, 370, 352, 5 334, 127; 5 с-9с(, 1 Ы, 15S- триокс и-20, 19, 18, 17-тетранор-16- (4-метокси) -феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 418, 400, 3.82, 364, 1273 5с-9d, l loL, 15S-триокси-20, 19, 18, 17- тет ра нор- l б.- (4-фтор) -фено кси прост-5-ен-13-иновую кислоту, м. сп. 406, 388, 370, 352, 127; 5c"9 11 3 15S-триокси-20, 19, I8, 17- 5 -тетранор-16-(3-хлор)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 422/ 424, 404/406, 386/381, 368/370, 127; 5с-9d, 11о,15S-триокси-20,19,18,17-тетранор"16-(3-трифторметил)-фенок- 2о сипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 456„ 438, 420, 402, 127; 5с-9d„ 1 bL,15S-триокси-20, !9,18-тринор-17-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 420, . 25 402, 384, 366, 127; 5с-9d,, l lot,152-триокси-20, I9,18-тринор-17-(4-фтор)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 420, 402, зо 384, 366, 127; 5с-9,11oL,15R-триокси-20,19,18тринор 17 (3-хлор)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 436/438, 418/420, 400/402, 382/384, 127; 5с-9о,1Ы,15R-триокси-20,19,18-тринор-17-(3-трифторметил)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 470, 452, 434, 416, 127; 5с-9С,11о(,15R-триокси-20,19,18- щ -тринор-17-(4-метокси)-фенилпрост-5-ен-13"иновую кислоту, м.сп. 416, 398, 380, 362, 127; 5с- Ы, 1 Ы,15R-триокси-20, 19, 18, 17-. -тетранор-16-фенилпрост-5-ен-13-ино- 4 вую кислоту, м.сп. 372, 354, 336, 318, 127, 55; 5с-9, 1 lab, 15R-триок си-20, 19-W- нор -18-18" фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м,сп. 400, 382, 364, I27, 55; 5с-9о4 114 15R-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 386, 368, 350, 332, 127, 55; 5с-9, 11с,15R-триокси-20,19,18-тринор-16S"ìåòèë-17-фенилпрост-5-ен"l3-иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 364, 346, 127, 55; 36 5с-9 ., 1 Ы, 15R-триокси-20, 19, 18-тринор-16R-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 364, 127, 55; 5с-94, 11<,15R-триокси-20,19,18,17-тетранор-16S-метил- 16-феноксипрост-5-ен- 13-иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 348, 127, 55; 5с-,11 d,15R-триокси-20,I9,18,17-тетранор- 1бй-метил- 16-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 348, 127 55 5с-9g,llа,15R-триокси-20,I9,18,17-тетранор-Iá-бензилоксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 348, 395, 259 127; 5с-9 .,11с,15R-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 388, 370, 352, 334, 127; 5с-9ог„11+,15R-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-(4-метокси)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 418, 400, 382, 364, 127, 55; 5с-9Ц.,11с,15й-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен- 13-иноаую кислоту, м.сп. 406, 388, 370, 352, 127; 5с-9С,11а(,15R-триокси-20,19,18,17-тетранор- 16-(3-хлор) -феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 422/ 424, 404/406, 386/389, 368/370 127; 5с-9oL, l lal, 15R-триокси-20, 19,18,17-тетранор-16-(3-трифторметил)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 456, 438, 420, 402, 127; 5с-9 1Ы,15R-триокси-20,19,18-тринор- 17-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 420, 402, 384, 366, 127, 5с-9с4 l bl-диокси-l5S-метокси-20,19, 18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 364, 333, 127; 5c" 9ñ, 1 loL-диокси-15S-этокси-20,19, 18-тринор-l ôåíèëïðîñò-5-ен-13-иновую кислоту, 414, 396, 378, 333, 12 7; 5с-9о llî =äèoêñè-15S-метокси-20, 19,18-тринор-láS-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 414, 396, 378, 347, 127, 55; 5с-9Q 1 Ы.-диокси- I 5S-метокси-20, 19, 18-тринор-16R-метил- I 7-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м. сп. 414, 396, 378, 347, 127, 55; 5с- 9@ 11Ьдиокси- I 5S-оензилокси-20, 19,18, 17-тетранор-16-фенокси85 37 . 9329 прост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 478, 460, 442, 349, 335, 127, 55; 5с-Я.,11 (.-диокси- 15R-метокси-20, 19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, 400, 382, 364, 333, 1271 5с- Ц, t 1с .-диокси-15R-этокси-20, 19, 18-тринор" 17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, 414, 396, 378, 333» .127 > 1О 5с-9о4 11о .-диокси-15R-метокси-20, 19,18-тринор-lбо-метил- l7"ôåíèëïðîñò-5-ен- 13-иновую кислоту, 414, 396, 378, 347, 127, 55; 5с-9, 11с ;диокси- 152-метокси-20, 19,18-тринор-16R-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 414, 396, 3?8, 347, 127, 55; 5с-9м l lot-диокси-15R-бензил-окси-20, 19, 18, 17-тетранер-16-Феноксипрост 20 -5-.ен-13-иновую кислоту, м.сп. 478, 460, 442, 349, 335, 127, 55 ° . Пример 41. Применяя при деацеталиэации 9-окси-11 или 11,15ацетального простинового производно- 25 го, полученного в примере 29, поликар" боновую кислоту, в соответствии с примерами 35, 38 и 39, или раствор ll-толуолсульфокислоты в сухом спирте, в соответствии с примерами 36 и 37, зо и после очистки на колонке с силикагелем, получают следующие соединения: 5с-М,11oL,l5S-триокси-20,19,18-три-, нор-17-фенилпрост-5-ен-Т3-иновой кислоты метиловый эфир-9-бенэлат, м.сп..3 504, 486, 468, 327, 141; 5с-9c(,11о,15$-триокси-20,19, 18,17-тетранор-16,4-фтор-феноксипрост-5. -ен-13-иновой кислоты метиловый эфир9-бенэоат, м.сп. 524, 506, 488, 347,ф> 141. 5с- 9, 1 4L-дио кси-15S-ме токси-20, 19, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13 -иновой кислоты метиловый эфир-9-бензоат-м. сп. 518, 500, 359, 1 1; метиловый эфир 5с- 1 1Ì,15Sтриокси-20,19, I8-тринор"17-фенил" прост-5-ен-13-иновой кислоты, м,сп. 400, 382, 364, 346, 205) 141; метиловый эфир 5с-9ос,11с 15$-три$0 окси-20, 19, 18, 1 7-тетранор-16- (4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновой кислоты, м.сп. 406, 389:370, 352, 211, 141; метиловый эфир 5с-9d,11с ;диокси-15$-метокси-20,19,18-тринор-17-фе- у нилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, м,сп ° 414, 396, 378, 237, 141, которые путем омыления с гидроокисью натрия при кипячении в водном этано/ ле превращают в соответствующие свободные оксикислоты. Пример 42. 5с-1,9Ы,1Ы,15S" -тетраокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-ин,P(g = +40,8, fQ 3 36 = +128,5О (0,32 r), получают, исходя из раствора соответствующего 1-карбоксиметилового эфира (0,45 г) в сухом диэтиловом эфире, который добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 0,06 r ИЛИЙ, в диэтиловом эфире, при охлаждении до-2+3 о. Через 3 ч избыток реагента разрушают медленным добавлением водного насыщенного раствора MI Cl Органический слой отделяют, выпаривают досуха, и остаток абсорбируют на силикагеле (5 r). Злюирование смесью циклогексан-этилацетат дает целевой продукт. Зто же соединение получают, исходя из раствора 5Р (2-бром-3S"" окси-5-фенилпент-l-транс-l-енил)- Ц, 4d-диоксициклопентан-lcd-этаналь- -лактол-3,4-бис-ТГП-эфира (О, 8 г) в сухом ДМСО (5 мп), который обрабатывают илидом, полученным в сухом ДИСО при добавлении раствора трет-бутилата калия (0,7 r) в ДМСО (7 мл) к перемешиваемому раствору трифенил 5" -(2-тетрагидропиранилокси)-пентил-фосфонийбромида в сухом ДИСО, охлажденному до 12- 14С. Смесь выдерживают 8 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой и экстрагируют смесью диэтиловый эфир:пентан (1:1). Органические экстракты промывают до нейтральной реакции, сушат Na SO упаривают, и остаток хроматографируют на силикагеле, получают 5c"1,9 11d., 15S-тетраокси-20, 19, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-1.3-ин-l, 11,15-трис-ТГП-эфир (0,71 г). Раствор это-. го соединения (0,34 r) затем в сухом метаноле (IО мл) обрабатывают и -толуолсульфокислотой (10 мг}. Через 3 ч его упаривают досуха, и получает свободное тетраоксисоединение,g Öт +40,8О. Пример 43. Раствор 5с 1,Я, 11Û,15Я-тетраокси-20,19,l8-тринор-17-фенил-прост-5-ен-13-ин-l, 11, 15-трис-ТГП-эфира (0,42 г} в ацетоне (12 мл) охлажденный до -10 " -13, вводят во взаимодействие с 0,8 мл реагента Джон" са, добавляя по каплям к перемешиваемой смеси. Через 20 мин реакцию прекращают путем введения избытка бензо" ла (ЯО мл), и органическую фазы промывают 353-ным водным раствором Формула изобретения 31 3g 3 Сн В Ч +5 6 39 93298 (NHg)@S0y до нейтральной реакции и упаривают досуха. Оставшееся 9-оксосоединение растворяют в ацетоне (20 мл) и раствор, после добавления 0,15 н.щавелевой кислоты (15 мл), на- 5 гревают при 42 С в течение 14 ч. Изо быток ацетона испаряют в вакууме. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, и после хроматографического разделения на силикагеле (применяя в качестве элюента смесь циклогексанэтилацетат 63:35), получают 5с-9-оксо- 1,11о(,15S-триокси-20,19,18-тринор- 17-фенил-прост-5"ен-13"ин (0,16 г) . (с 1р = 21 (спирт). Пример 44. Используя методику примеров 42 и 43, получают следующие соединения: 5с-9-оксо-l,ll -15S-триокси-16-метил-20, 19, 18-тринор- l7-фенилпрост- зо -5-ен- 13-ин,, 1 > — — 22,5 (спирт); 5с-9-оксо-1,11 .-диокси-15S-метокси-20,19,18-тринор- 17-фениЛпрост-5-ен-13-ин, Pd jy = 23 (спирт); 5с-1,94,11с триокси-l5S-метокси- 2t -20, 19,18-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-ин, Г Лр = +33,5 (спирт); 5с-1,9Д., 11(,155-тетраокси-165-метил-20,19,18-тринор-17-фенил-прост"5-ен-13-ин,54 3 р = +41,2 (спирт); зо. 5с-1,9+ l ld, 15S-тетраокси-20, 19, 18, 17-тетранор-16- (4-фтор) -феноксипрост-5-ен- 13-ин,(gal = +47,5 (спирт); 5с-l,9,,114,15S-тетраокси-20,19, 18,17-тетранор-lб-феноксипрост-5-ен-13-ин, l -1р = +47,7 (спирт); 5с-1,9с, 11с, 15S-тетраокси-20, 19, 18, 17-тетранор-16- (3-три торметил)— -феноксипрост-5-ен-13-ин, 3 = 4p +46,5 (спирт); Zl = 5с-1,9с(, 1 lî,15$-тетраокси-20,19, 18,17-тетранор- l б- (3-м-хлор) -феноксипрост-5-ен-13-ин.g< =- +44,2 (спирт). Способ получения оптически активных или рацемических (Ю-нор-ароматических-13,14-дегидропростагландинов общей формулы T 5 40 где А COORa; где 11Я вЂ” водород, ..-к В С1-С4 -алкил, СОХ g где (4 и !1 — с -алиил = — врастав или йвайс ная связь, причем, когда - — — двойная связь, R> — водород и R4 и R 2 вместе образуют оксогруппу, а когда — — простая связь, R — гидроксил, и один из Rq u R — водород, а другой гидроксил или С -C -алканоилокО сил или бензилоксил, или R и и вместе образуют оксогруппу; один из R< и R -водород, а другой — гидроксил, L< -С -алкоксил или бензилоксил, R@ — водород или метил;  — (CH<)> или (СН ),, — E — (П1 )и g гдеп,m 0 или S; R — водород, С -С -алкоксил, трифторметил или галоген, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что оптически активное соединение или рацемическую смесь соединений общей формулы ОН К4 к, л-С вЂ” ан — з g где В, R, Rg имеют указанные значения; D — - С=-С или CH--CX, где Х вЂ” бром, хлор или иод; У вЂ” гидроксил или защитная группа t такая, как тетрагидропиран-2-илокси, связанная с кольцом через атом эфирного кислорода; один из R< и R — водород, а другой гидроксил, С,1-С,1-алкоксил, бензилоксил или защитная группа, связанная с цепью атомом эфирного кислорода, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу общей формулы (Gd<)<-A, где А имеет указанные значения, для получения соединения общей формулы П З н s Q ,, в, где А, Y, R, R<, R<, В и. R имеют указанные зйачения, которые, когда Y — защитная группа, и один из R4 и R — С-С -алкоксил, оксигруппа или защитная группа, в случае необ ходимости, этерифицируют для получения 9d. — или 91 .ацилокси производного, 932985 42 группа, -для получения соединения формулы Составитель l. Левашова Редактор Е. Кинив Техред И, Рейвес Корректор Г. Решетник Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 3822/79 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 и затем после селективного омыления 9Р-ацилоксипроизводного получают 9Роксипроизводное, причем, удаляя указанные защитные группы с соединении Формулы II, .где Y — указанная защитная группа, и/или один из Rg и 1 указанная защитная группа, а другой водород, или удаляя. защитные группы в 9g- или 9 -ацилоксипроизводном соединении формулы II получают соединение о Формулы I, где — гидроксил; =— простая связь, один из К,1 u Rz-водород, а другой гидроксил или С -С алка.ноилоксия или бензоилоксил и один из R ;и,Rg- гидроксил. С1-С4-алкоксил или бензилоксил,а другой - водород,или в случае необходимости,окисляют 9g- или 9ргидроксильную группу в соединении формулы R< . Ю А 3, б =б —.С вЂ” Сн — з «» + к, в, 25 где А, В, Rg u R имеют указанные значения; один из R< и R — водород, а другой - гидроксил; Y: — указанная защитная группа, один из R g и R водород, а другой С,1-С4 -алкоксил, 30 бензилоксил или указанная защитная R4 ют указанные значения, после чего при желании удаляют имеющиеся защитные группы для получения соединений общей формулы I, или при желании алки» лируют имеющиеся гидроксильные группы, или этерифицируют имеющуюся карбоксильную группу, после чего при желании гидролиэуют полученную сложноэфирную группу с последующим выделением целевых продуктов в сободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 01.06.76 - В представляет собой (СНд)м ° 16,12.76 - В представляет собой (CHg) q -E-((Нд)щу. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Сохеу E. J. et al. А total Synthesis of Prostaglandias Еу яЫ F (dl). — "3. Am. Chen. Soc."1969,91, 5675.
