@ -бициклическое производное норпростановой кислоты, обладающее спазмолитической активностью

 

ш -Бициклическое производное норпростановой кислоты формулы (1) COQR обладающее спазмолитической активностью .

СОЮЗ COBETCHMX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

1, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

fl0 ДЕЛАМ И30БРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3304085/23-04 (22) 13.05 ° 81 (46) 15.07.83. Бюл. 9 26 (72) О.Д. Стрижаков, И.В. Трофимова, Л.П. Мытько, A.A. Ахрем, И.К. Данусевич и М.Н. Романчак (71) Институт биоорганической химии

AH Белорусской ССР (53) 547.514.71(088.8) (56) 1.. Патент США 9 4132738, кл. С 07 С 177/00, опублик. 02.01.79.

2. Патент США 9 4115453, кл. С 07 С 49/46, опублик. 19.09.78.

3. Юрьев l0.Н. Использование озона в органическом синтезе. И., ЦЯИИТЭнефтехим, 1976, с. 42-44.

@„ С 07 С 177/аа; A 61 К 31/557 (54) .4и -ьИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ

НОРПРОСТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩЕЕ

СПАЗИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ. (57)ю -Бипиклическое производное норпростановой кислоты формулы (I) бЖК

CK обладающее спазмрлитической активностью.

1028667

eOO(Z, А 0

000СН3

i кон

inc>

Изобретение относится к новому химическому соединению ряда производных простагландинов, именно к ю -бициклическому производному норпростановой кислоты общей формулы обладающему. спазмолитической активностью<

Известны М -бициклические производные норпростановой кислоты формул 2О

H p и м е р. Через раствор 11,0 (22,5 ммоль) диацетата (IV)в 100 мл этилацетата барботируют озоно-кислородную смесь (содержание озона около 20 мг/л) со скоростью 30-35 л/ч до появления озона на выходе из реактора (последний охлаждают проточной водопроводной водой). Реакционную смесь промывают насыщенным раствором FeS04, в 103-ной соляной кислоте,а затем водой, 5Ъ-ным водным раствором

КОН и снова водой до нейтральной среды. После осушки над безводный

Na SO и отгонки растворителя получа2 ют 4, г нейтральных веществ (вязкое темно-желтое масло), которое подверга ют хроматографическому разделению на колонке с окисью алюминия (элюирование бензолом). Получают 1,4 г (V) (выход

12%); т.пл. 62-65ОC

Найдено, В: С 67,10; 67,40; Н 8,2360

8,22

С29 НФ10 8

Вычислено, %2 С 67,16; Н 8,16.

Семикарбозон, т.пл. 190-191 С, gN 7,23; 7,54 (выч. 7,30). 65 где X-ОООН, Y-H, ОН, являющиеся ингибиторами агрегации тромбоцитов и секреции желудочного сока (1 ) и 2 1.

Цель изобретения — расширение ассортимента аналогов природных простагландинов, обладающих биологической актинностью.

Цель достигается новым -бициклическим производным норнростановой кислоты формулы (1), обладающим спазмолитической активностью.

Соединение общей формулы (1) получают путем озонирования ГЗ j диацетата метилового эфира апохолевой кислоты, после чего из образовавшейся смеси продуктов методом колоночной хроматографии выделяют промежуточный диацетат (Ч), который далее подвергают щелочному гидролизу н спиртовой среде с получением целевого продукта (1):

Способ поясняется схемой он

И1(-спектр (М, см-"): 1735, 1242 и 1170 (сложноэфирные группировки), 1665 -(сопряженная двойная связь), 1470, 1455, 1435, 1375, 1365, 1205, 1035, 980, 900, 855, 790, 765.

Спиртовый раствор 1;0 г (1,9 ммоль) (V) и 0,5 r (19 ммоль) KOH нагревают при температуре кипения раствора в течение 2 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме досуха. Остаток растворяют н воде водный раствор промывают смесью бензола и эфира, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные вытяжки промывают водой и после обычной обработки получают 0,61 г бесцветного аморфного вещества, соответствующего по структуре соединению (1), выход 76,3%.

Найдено, Ъ: С 68,38;. 68,46;

Н 8,70„ 8,51.

С24Н З6О 6

Вычислено, Ъ: С 68, 54; Н 8, 63.

И+ для метилового эфира 434 (выч.

434,56).

Средняя эффективная . Относительная доза, (ЕД О ),мкг/мл активность

Р Средняя летательная доза, ЛД50 мг/кг

Серия опытов

5,9(5,6 †: 6,2) 120

Папаверин

3 10286 сЦ1 13,5,М акс 257 нм (E. 12975)

-С=C-С=О-группировка.

ИК- спектр (М,.см " ): 3 200- 34 00 (0H) 1715 (C0 Н).

ПМР-спектр (о " м.д): 5,3-5,4 (дублет, J 6 Гц}-C=CH-CR(H -Н -протоны) 5

<4

Биологическая активность.

В опытах используют здоровых лабораторных животных, достигших половой зрелости, полученных из вивария института. 10

Токсичность соединения определяют на беспородных мышах обоего пола, массой 18-22 г,-при однократном внутрибрюшном введении. Соединение вводят в виде суспензии в персиковом масле.

Наблюдение за животными проводят в течение 5 дней.

Наличие спазмолитической активности определяют по известному методу

Магнуса на интактном изолированном отрезке тонкой кишки и роге матки крыс. Кроме того,.спазмолитический эффект соединения изучают прн спазме, вызванном хлористым барием и ацетилхолином. Во всех опытах соединение применяют в виде мелкодисперсной 25 эмульсии в этаноле. Для исключения влияния этанола на гладкую мускулатуру изолированных органов, с ним были проведены контрольные опыты. В качестве стандарта для сравнения исполь- 3Р зуют известные спазмолитики папаверин и атропин.

Экспериментальные данные обработаны статистически.

Острая токсичность. Результаты З5 исследований показали, что соединение обладает весьма низкой токсичностью: в дозе 3000 мг/кг оно не вызывает каких-либо заметных изменений в состоянии и поведении животных и не приводит к их гибели.

Биологическая активность.

Соединение (1) 1,6(1,5 —: 1,7) Установлено, что в опытах in vitro соединение оказывает выраженное длительное (более 2 ч) спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру тонкой кишки и матки крыс в дозе 1.10 6 г/мл.

Действие соединения на интактную кишку проявляется сразу же после внесения его в омывающий орган раствор и .выражается в резком снижении тонуса и полном угнетании перистальтических движений.

Действие соединения на интактную матку выражается в значительном умень-. шении амплитуд ритмических сокращений, вплоть до нуля. Однако после отмывания органа (3-5 раз) амплитуда быстро восстанавливается. Этанол в вводимых объемах (1 мкл) не оказывает никакого влияния на гладкую мускулатуру кишки и матки. Соединение в дозе 1 10 ь г/мл заметно снижает спазм кишки и матки, вызванный ацетилхолином в дозе 1-10 "г/мл. Однако по силе действия уступает атропину (известному холинолитику), который устраняет подобный эффект ацетилхолина в дозе

1 -10 " r/ìë.

В то же время спазмы, вызванные хлористым барием в дозе 8 10 г/мл, соединение снижает в бфлее низких до- . зах, чем известный миотропный анализатор — папаверин.

При сравнительной оценке спазмолитической активности исследуемого соединения и папаверина оказывается, что соединение по эффекту спазмолитического действия значительно превосходит папаверин.

Сравнительные данные спазмолити" ческой активности исследуемого соединения и папаверина при спазме кишки крысы, вызванном хлористым барием, представлены в таблице.

3,7(3,4 †: 4,0) 0,001 Более 3000

1028667:

На графике представлена средняя соединения при спазме, вызванном хлоэффективная доза (ЕД ) и ее довери- ристым барием, где П вЂ” папаверин, тельные границы для папаверина и С вЂ” соединение (1).

Составитель H. Федосеева

Редактор Т. Веселова Техред С.МиГунова Корректор Л.Бокшан

Заказ 4888/21 Тираж 418 Подписное

HHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4