Способ получения производных ( @ )-16-фенокси-9- кетопростатриеновой кислоты или их солей

 

Способ получения производных (del-1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты формулы 1: r NcH c CHX-4/« N V OCeHs ОН он где R - водород или С -С -алкил, или их солей, отличающийся |тем, что соединение общей формулы lit « С СН V.j«sK,x (сЯз),8Ю ОЙ(СНз), (CH3)jC c(ai3)j где R- е -Сц -алкил, подвергают.кислому гидролизу при 035 С и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где fe - С.ц-С2|.-алкил, подвергают гидролизу в присутствии панкреатической липазы при комнатной температуре для получения соединения общей -формулы 1, где R - водород, или при необходююсти соединение общей формулы I, где R зодород , обрабатывают диазогшкгшом для получения соединения общей форму .лы I, где R - С.,-С -алкил, или основанием при 0-100 С для получения солей, кототрые при необходимости обрабатывают кислотой для получения со-, СО единения общей формулы I,,где R - водород , после чего целевые продукты выделяют.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

CNNVNIIW

РЕСПУБЛИН

OQ Ol) ГООЗЩМРСТВЕННЫЙ НОИИТЕТ СССР

ЮBEINÞ ЮСМПВФЙ Ю

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 3, К AATEHTV:

ОСб з (21) 2786000/23- 04 (22) 09.07.79 (31) 922957 (32) 19.07.78 (33) СШК (46) 23.07.83. Бюл..в 27 (72) Альберт Р.Ваи Хорн (США), Габриэль Гэрей и Дион А.Эдвардс (Канада) (71) Синтекс (Ю.С.A ) .Кщэпорейшн (СИИ) (53) 547.514.71.07 (088 ° 8). (56) 1. Физер Л., Физер И. Реагенты для органического синтеза. Т. 3, М., "Иир", 1970, с. 384.

;(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (сй) -16-ФЕНОКСИ=9-КЕТОПРОСТАТРИЕНОВОЙ КИСЖУУЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных (дП«16-феиокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы 1:

= ЛI ОО" где R - водород или С.„-С -алккл, g ) C 07 C 177 00//А 61 K 31/557 или их солей, отличающийся ,тем, что соединение общей формулы II>

1 1 (СН,),а1О OSI(cap„ (cld3c e(cKú), 1где R - С "С+-алкил; подвергают кйслому гидролизу при 035 С и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где

Й - С1-С4-алккл, подвергают гидролкзу .в присутствии панкреатической липазы Я при комнатной температуре для получения соединения общей -формулы 1, где ,и — водород, кли при необходимости соединение общей формулы I, где иводород, обрабатывают диазоалканом для получения соединения общей форму- Фз лы I где Й - С:.-С -алкнл, кли основанием прк 0-100еС для йолучения солей, которые прн необходимости обрабатывают кислотой для получения со-, единения общей формулы I,,ãäå R - водород, после чего целевые продукты

- выделяют.

10З1407

Изобретение относится к способам получения не описанных в литературе производных (RP)-16-Фенокси-9-кето-простатриеноной кислоты общей форму лы I.:

О ос,в, 10

ОН 0Н где Й вЂ” водород или С „-С, -алкил, или их солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения гидроксилсодержащих соединений путем кислого гидролиза О-триалкилсилилпроизводных спиртов 13.

Использование известной реакции позволяет получать новые Фармакологи-3О чески активные производные (dO)-16 -фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей Формулы 1 или их солей.

Цель изобретения — получение производных (ИЦ -16-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы или их солей, обладающих ценньа и фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения (М)- щ

-16-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей Формулы 1 или их солей, заключающимся в том, что соеди- нение общей формулы

35 сооя

С6К

o8 (ca Д

) с(сн,), 40 (снД 310

I си,c где R - С.,-С+-алкил, подвергают кисломУ гидролизу при 0- 45

35 С и в случае необходимости полученное соединение общей формулы I где R - C -C+-алкил, подвергают гидролизу в йрисутствии панкреатической липазы при комнатной температуре.для получения соединения общей формулы I „ где к — водород, или в случае необходимости соединение общей формулы 1, где Й - водород, обрабатывают диазоалканом для получения соединений общей формулы Т, где R . — С C4-ал-55 кил, или основанием при 0-100ОС для получения солей, которые в случае необходимости обрабатывают кислотой для получения соединения общей формулы I,,где R — - водород, после че- 60 го целевые продукты выделяют известными методами.

Соединения общей формулы I получают путем .кислотного гидролиза н присутстнии органической или нворгани» ческой кислоты, например уксусной, монохлоруксусной, пропионовой, или их смесей, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты при температуре, предпочтительно между 15 и 25 С в течение 10-24 ч, предпочтительно

15-20 ч.

Обработку кислоты формулы I, гдв водород, избытком диазоалкана, такого как диазометан, диазоэтан или диазопропан, проводят в среде диэтилового эфира или в растворе хлористого метилена.

Соли 9-кетопростатриеновых кислот получают-путем обработки соответствующих свободных кислот примерно одниммолярным эквивалентом фармацевтически.приемлемого основания, включая неорганические и органические основания, на 1 молярный эквивалент свободной кислоты. K числу солей, полученных при использовании неорганических оснований, относятся соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, двухналентного железа, цинка, меди, двухвалентного марганца, алюминия, трехвалентного железа, трехвалентного марганца и т.п. Особенно приемлемы соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. К числу солей, полученных из Фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, относятся соли первичных, вторичных н третичных аминов, замещвнных аминов, включая встречающиеся в природе замещвнные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких, как соли изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламьна, этаноламина, 2-диметиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаииа, гидробамина, клоина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкозамина, теобромина, пуринон, пиперазииа, пиперидина, К -этилпиперидина, полиаминовых смол и т.п. Особенно рекомендуемыми органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, пиперидин, трометамин, клоин и коФеин.

Реакцию проводят н воде или в комбинации с инертным, смешивающимся с водой, органическим растворителем, предпочтительно при комнатной температуре„ Типичными инертными, смешинающимися с водой, растворителями являются метанол, этанол, изопропанол, бутанол, ацетон, диоксан или твтрагидрофуран. Иолярное соотношение между свободной кислотой и используемым основанием выбирают таким образом; чтобы создать соотношение, желательное.для данной индивидуальной соли.

Так, например, для получения кальциевых или магниевых солей исходную

1 кислоту обрабатывают по меньшвй мере 0,5 молярного эквивалента фарма1031407 цевтически приемлемого основания для получения нейтральной соли. Б том случае, если получают соли алюминия, употребляют по крайней мере одну треть молярного эквивалента фармацев-. тически приемлемого основания для йо- 5 лучения нейтральной соли. . Кальциевые и магниевые соли простатриеновой кислоты могут быть при-.готовлены путем обработки соответствующих натриевых или калиевых солей ® по крайней иере 0,5 молярного эквива.лента хлористого кальция или хлоркс <. того магния в водном растворе или в комбинации с инертным, смешивающимся с водой, растворителем при 20-100 С.

Предпочтительно алюминиевые соли простатркеновой кислоты получают путем обработки соответствующей свободной кислоты по крайней мере одной :-1и третью молярного эквивалента алкоголята алюминия, например, такого как триэтилат алнминия, трипропилат алюминия в среде углеводородного растворителя, такого как бенэол, ксилол, циклогексан, при 20-80 С. оЕдкнения общей формулы I облада 25 ют биологической активностью, сходной с активностью простагландинов, и применяются для лечения млекопитакщих в тех случаях, когда показано применение простагландинов. Эти соединения ЗО приемлемы для лечения астматических, приступов, так как обладают бронхорасширяющкмк свойствами. Они обладают также антиаллергическимк свойствамк и кнгибируют выделение медиатора.Кро-. 35 ме того, они являются полезными при лечении млекопитающих от бронхиальных спазмов и в тех случаях, когда показано применение броихорасширяющих средств..Соединения обладают также -40 сосудорасширякщей способностью и полезны для лечения кли временного облегчения гипертонии у млекопитающих, кроме того,они обладают активностью денрессакта центральной нервной сис- 5 темы у млекопитающих к полезны в качестве седативиых веществ.

Соединения общей формулы I. являются мощньэли ингибиторами секреции желудочного сока и индуцкрованкя язвы к черезвычайно полезны при лечении к предотвращении образования язвы желудка к язвы двенадцатиперстной кишки.

П р к и е р 1. К раствору 0,5 r метклоэого эфира (<И) -9d., 11aL 15о6

-тркокси-16-фенокск-17,1.8,19,20-тет . раиорпроста-4,5,13-,транс-триеновой .кислоты к 0,45 г имидазола в 19 мл безводного дкметилформамида при еремешкваник прк -25ОС, прибавляют 0,5 r Ю трет.-бутклдиметилсилклхлорида. Реакционный раствор перемешивают прк (-30)- (-.20) С в течение 16 ч, прибавляют 250 мл эфира и раствор в эфире промывают двумя порциями воды по 65

50 мл. Раствор в .эфире сушат безвод= ным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают метиловый эфир (89)-9oL-окси-11at,,15al.-бис-трет,-бутилдиметилсилокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тетрайорпроста-4, 5,13-транс-триеновой кислоты и небольшое количество три- и моно-трет-бутилдиметилсилилоксипрокзводных.

Сырую. реакционную смесь хроматографируют на колонке, содержащей 100 г силикагеля, и элюируют смесью этилацетат: гексан (15:85). .Получают метиловый эфир (d В) -9о<.-окси-11d; 15Ыбкс-трет-бутилдиметилсилилокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5, 13-транс-тркеновой кислоты. Nacc.. спектр (ю/е) с 645 (и - с4нэ).

Более полярные моносилилироьанные к менее полярные три жлилированные хроматографкческие фракции могут быть снова превращены в исходные вещества: раствор 0,2-1 г MoBQ к трисилилпро«. изводных в 250 мл смеси уксусной кис» лоты с водой (65/35 по объему )перемешивают при комнатной температуре в течение 15-20 ч, уксусную кислоту и воду удаляют при пониженном давлении, . после чего проводят азеотропную вакуумную дистилляцию,пользуясь 100 мл-толуола. Вегенерированный триол можно непосредственно превратить в его 11<<(, 15с -бнс-трет-бутилдиметилсилклокскльное производное описанныч образом.

Пример 2. 0,77 г безводной трехоккси хрома прибавляют к переме-. шиваемому раствору 1,5 мл безводного пиридина в 20 мл безводного дихлорметана и перемешивают в атмосфере высушенного азота при 20 С в течение о

15 мин, после чего прибавляют раствор

305 мг метилового эфира (ЗЦ-9a(-окси-11, 15 -бис-трет-бутилдиметилсклклок си-1б-фенокси-17, 1 &, 19, 20 -тетранор-; проста-4 5,13-транс-триеновай кислоты в 10 мл безводного дихлОрметана и ре-. акционную смесь перемешивают 30 мин о при 20 С. Раствор декантируют с осадка и остаток промывают двумя порциями эфира по 200 мл. Органические растворы объединяют, промывают последовательно тремя порциями воды по 50.мл и сушат безводным сульфатом натрия.

После выпаривания при пониженном давлении получают маслянистый остаток, который хроматографируют на колонке с силикагелем, с использованием для элюированкя смеси этилацетат:гексан (85:15 1. Получают метиловый эфир (М)-9-кето-11е<,154бис-трет-бутилдиметилоилилокси-16-фенокси-17, 18,19, 20-тетраиорпроста-4,5,13-транс-триеновой кислоты.

П р и и е р 3. Раствор 230 мг метилового эфира (о<<) -9-кето-11<<, 15a(-бис-трет-бутклдиметилсилилокси-1б-фенокси-17,18,20-тетранорпроста«4,5,13-транс-триеновой кислоты в

1031407

ВНИИПИ Заказ 5243 60 илиап ПП Патент, г.

Тираж 418 Подписное жгород, ул.Проеткная, 260 мл уксусной кислоты, содержащей досуха при пониженном давлении. Полу140 мп воды, перемешивают при 20-25 С. чают натриевую соль (дИ-9-кето-11Ы, в течение 15-20 ч. 150(-диокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетУксусную кислоту и воду удаляют ранорпроста-4,5,13-транс-триеновой при пониженном давлении, после чего кислоты. проводят при пониженном давлении аэео- 5 При употреблении 1-молярного эк.тропную дистилляцию с использованием вивалента бикарбоната калия (в виде

100 мл толуола. Маслянистый остаток 0,1 н.раствора ) вместо бикарбоната хроматографируют на колонке с силика- натрия получают калиевую соль (М)-9гелем и элюируют смесью этилацетат -кето-11Ы,15aL-диокси-16-фенокси-17, гексан (25/75:100/О ). Получают ие- 10 18,19;20-тетранорпроста-4,5,13-транстиловый эфир (дИ -9-кето-11с).,15сЬди- -триеновой кислоты. окси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- Пример 7. K раствору 20 мг проста-4,5,13-транс-триеновой кисло- (М) -9-кето-11 |,15 -диокси-16-фенокты. си-1 7, 1 8, 19, 20-тетра норпро ста-4, 5, 13Л р и м е р 4. 50 мг метилового .15 -транс-триеновой кислоты в 5 мл. мета- эфира (d<)-9 кето-11oL,15ol-диокси- нола прибавляют смесь из 1 мл концен-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпрос- трированного раствора гидрата окиси та-4,5,13-транс-триеновой кислоты . аммония и 2 мл метанола..Полученную смешивают с 20 мл препарата липазы смесь перемешивают в течение 2 ч при поджелудочной железы при комнатной 2О комнатной температуре и после этого температуре. Смесь эмульгируют при выпаривают досуха. Получают аммониепомощи ультразвука в течение 5 мин вую соль (66)-9-кето-11,1Мдиоксии после этого перемешивают при ком- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроснатной температуре 30 мин, Смесь вы- та-4,5,13-транс-триеновой кислоты. ливают в 125 мл ацетона, фильтруют и >5 При использовании диметиламина, дивыпаривают в вакууме. Полученный ос- этиламина или дипропиламина вместо таток экстрагируют четырьмя порциями гидрата окиси агония получают соотэтилацетата по 25 мл. Экстракты объ- ветствующие окиси (ЗИ-9-кето-11о, единяют и концентрируют путем выпари- 153. — äèoêñè-16-фенокси-17,18,19,20вания в вакууме. Концентрат хромато- -тетранорпроста-4,5,13-транс-триенографируют методом тонкослойной хрома- вой кислоты. тографии на пластинках с силикагелем П р и и е р 8. К смеси, состояс использованием смеси хлороформ: щей из 30,6 мг прокаина (1-молярный метанол 1:1 (объемное соотношение ). эквивалент ) и 1,5 мп водного метаноПродукт элюируют при помощи смеси ла, прибавляют 50 мг (39)-9-кето-11eL, этилацетат: метанол 3: 1 (объемное со- >5 15о(диокси-16-фенокси-17,18, 19,20отношение ). После фильтрования и вы- -тетранорпроста-4,5,13-транс-триенопаривания в вакууме получают (дИ-9- вой кислоты в 10 мл метанола и полу-кето-11,Й,15 -диокси-16-фенокси-17, ченную смесь перемешивают в течение

18,19,20-тетранорпроста-4,5,13-транс- 16 ч при комнатной температуре, за-триеновую кислоту, представляющую 40 тем выпаривают досуха при пониженном собой масло. давлении. Получают соль прокаина и

Пример . 5. K ðàñòâîðó 100 мг (09)-9-кето-118,154-диокси-16-фенок(dR) -9-кето-11о,15eL-дигидрокси-16-фе-. си-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5, нокси-17,18, 20-тетранорпроста-4,I 13-транс-триеновой кислоты.

5,13-транс-триеновой кислоты в 5 мл 45 . Аналогично получают соли лизина, эфира добавляют 1 мл эфирного раство- кофеина, трометамина и аргинина из ра диазометана и реакционную смесь 9-кетопростатриеновой кислоты общей выдерживают при комнатной температу- Формулы ? ре в течение 10 мин. Растворитель и Пример 9. К раствору 100 мг избыток реагента удаляют вакуумной 5О натриевой соли (30)-9-кето-11о,15с ; дистилляцией. Получают метиловый эфир -дигидрокси-17,18,19,20-тетранорпрос(89) -9-кето-11еЦ15 -дигидрокси-16-фе- та-4,5,13-транс-триеновой кислоты в нокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4, 10 мл водного метанола добавляют 15,6,13-транс-триеновой кислоты. молярный эквивалент 1 н. НС1 до рН

Пример 6. К раствору 92 мг 4-4 5 и смесь перемешивают при комнат(38) -9-кето-11с(,15ot.-диокси-16-фенок- ной температуре 1 ч. Затем реакцион55 си-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13- ную смесь экстрагируют этилацетатом

-транс-триеновой кислоты в 10 мл ме- (2Ф5 мл ), высушивают М ВО4.и выпариватанола прибавляют молярный эквива- ют досуха при пониженном давлении. лент 0,1 н.раствора бикарбоната нат- Получают (cled)-9-кето-11,158-днгидрия и смесь перемешивают при комнат- 60 рокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5, ной температуре в течение 1 ч. После 13-транс-триеновую кислоту в виде этого реакционную смесь выпаривают масла.