Способ получения 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(З-ФЕПОКСИФЕНИЛ )-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ Общей формулы dHj bi-e в где П . 1, когда R Н, И 2, когда R Са, путем обработки производного дифенилового эфира гидроокисью натрия в смеси воды и этанола при кипячении реакционной смеси с последующим вьвделением целевого продукта в виде кислоты или ее кальциевой соли, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса , в качестве производного дифенилового эфира используют соединение общей формулы (JH, f r c -cJoBi .ЧЛ 4J Ь где ,0, CjHyO, NH. Приоритет по признакам; : со : ;о 29.12.78при СН,О; С,НгО. . 25.10.79при R,- NH|.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН П9) (И) L

1 с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н OATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ.И ОТКРЫТИЙ (21) 2860205/23-04 (22) 28.12.79 (31) CI-1894; СЕ-1979 (32) 29.12,78;. 25.10.79 (33) BHP (46) 30.08.83- Бюл. Р 32 (72) Эндре Палоши, Гергель Хейа, Деже Карбонитш, Пал Кишш, Чаба Гйнпи, Юдит Чер, Ида Свобода, Габор Сабо, Тамаш Каллай, Ласло Ледницки и Мария Сомор (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер- еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (BHP) (53) 547.582.07 (088.8) (56) 1. Патент Венгрии Р 168376, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1977..

2. Заявка ФРГ Р 2533397, кл. С 07 С 63/52, опублик. 1976. .3. Патент Швейцарии Р 527155, кл. С 07 С 63/52, опублик. 1972 (прототип). (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- (3-ФЕПОКСИФЕНИЛ) -ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ .

EE КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ общей фоРмулы где И = 1, когда = Н, П = 2, когда R =Ca путем обработки производного дифенилового эфира гидроокисью натрия в смеси воды и этанола при кипячении реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или ее кальциевой соли, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного дифенилового эфира используют соединение общей формулы

СН

1 0 - б-бОз1 где R =СН )О С Н О НН °

Приоритет по признакам:

29.12.78 .при Й - СН О; С Н О.

25.10.79 при Й» - ))Н .

1039439 (3 О

Ся-б в бН3 н, О-оо-1-ED21

Изобретение относится к улучшен. ному способу получения производных пропионовой кислоты и ее солей, а конкретнее к способу получения

2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли общей формулы (I) I где и =1, когда К =Н или п-=-2, когда R =Ca которые используют в медицине в качестве лекарственных веществ.

Известны способы получения,соединений общей формулы Х), согласно которым феноксифенилмагнийбромид подвергают взаимодействию с натриевой солью 2-бромпропионовой кислоты в среде диэтилового эфира 111 либо 1-пропинил-3-феноксибензол подвергают взаимодействию с альдегид феноксифенилпропионовой кислотой с помощью окиси серебра (2) .

Недостатком данных способов является использование дорогостоящих исходных соединений.

Кроме того, в данных способах необходимо дополнительно очищать 30 продукт, что обуславливает ряд проблем в промышленных условиях, так как целевой продукт имеет довольно высокую температуру кипения (168

171 С/0,11 мм рт.ст.1 . Дополнитель- 35 ная очистка 2-(3-феноксифениг)— пропионовой кислоты является необходимой потому, что образующиеся промежуточные продукты из-эа своей высокой температуры кипения также. 40 могут быть очищены с трудом.

В настоящее время в лекарственной промышленности чистота основного действующего вещества является основным требованием.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения соединений общей формулы (i), который заключается в том, что 2- (фе- 50 ноксифенил)-3-пропионитрил подвергают обработке гидроокисью натрия в смеси воды и этанола при кипячении (3). Выход 84%. Примененный в качестве исходного вещества нитрил 55 получают за счет того, что метилируют м-феноксицетофенон, восстанавливают с помощью натрийборогидрида ° и полученный -метил-3-феноксибензиловый спирт галогенируют трехбро- 60 мистым фосфором с образованием

; -метил-3-феноксибензилбромида и вводят во взаимодействие с цианидом натрия в среде безводного диметил«сульфоксида. 65

Последовательность операций следующая:

 3 (- 1

Π— бн-б О

2 — ©-Q ©oQ бн- йя РМООн бн бнэ

Получение конечного продукта соответствующей чистоты труднодоступно, так как необходима фаза очистки, требующая большого количества энергии, обусловленного тем, что промежуточные продукты являютсй высококипящими жидкостями, и в результате этого реакционного пути не всегда получается гомогенный продукт.

Кроме того, для третьей стадии реакции (см. cxeMy) необходимо безводное состояние и относительно дорогостоящий трибромид фосфора. Получение M -окси-ацетофенона, применяемого в качестве исходного соединения в промышленном масштабе, также является слишком сложным.

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве производного дифенилового эфира, используют соединение общей формулы (II ) гДе Й =СН O, С,Н О, НН

Выход 86,5-98,5%.

Соединение общей формулы (11) получают путем взаимодействия м-фенокси» бенэилцианида в присутствии основного катализатора с диалкилкарбонатом с

1-2 атомами углерода и метилированием сложного алкилового эфира 2-циано-2†(3-феноксифенил)-уксусной кислоты с 1-2 атомами углерода в алкильной части. Полученное таким образом соединение общеи формулы (II )> которое содержит в качестве R алкоксигруппу с 1-2 атомами углерода, вводят во взаимодействие с пригодным для введения аминогрупп соединением, преимущественно аьмиаком.

1039439

Последовательность операций следующая

O О1 s д О) 2.

О О О О

О Ж-C 00A(k

- Cor СОГси н, Дн, -© © „"

O С- 400+ — Oo ©Г где Y — отщепляемая группа - СI

Вг, 050, Alkyl.

М-феноксибензилциайид вводят во . взаимодействие с диэтилкарбонатом -ЗО при нагревании в среде безводного органического растворителя, преимуцественно в низших спиртах, предпочтительно в этаноле, в присутствии эквимолярных количеств алкоголята 35 щелочного металла, преимущественно этилата натрия, при непрерывной азеотропной отгонке спирта. Синтез проводят в гомогенном растворе и применяют преимуцественно 1-2,5 моль 4р диэтилкарбоната на 1 моль м -феноксибензилцианида. Полученный такнм образом сложныи алкиловый эфир 2-циано-(3-феноксифенил)-уксусной кислоты с 1-2 атомами углерода в алькильной части выделяют или без выделения обрабатывают метилирующим средством.

В качестве метилирующего средства применяют диметилсульфат или йодис тый метил. Метилирующее средство применяют в избытке 5-100%.Если в качестве исходного вецества используют выделенный сложный эфир, то

его растворяют преимущественно в . эквимолярном количестве этилата натрия в безводном этаноле н нагревают 55 с соответствующим количеством метилирующего средства.

Соединение формулы (II ) в которой R означает алкоксигруппу с

1-2 атомами углерода, выделяют или . 60 предпочтительно без вьщеления ддя, . с получения амида 2-циано-2-. (3-феноксифенил)-пропионовой кислоты вводят во взаимодействие преимущественно с аммиаком в растворе. В качестве растворителей в этом случае используют органические растворители, преимущественно спирты, предпочтительно метанол или этанол. Способ можно осуществить просто, если сложный алкиловый эфир 2-циано-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты растворить в содержащем аммиак растворителе. Реакцию проводят при или без нагревания..

Можно работать при температуре реакции 0-150 С, предпочтительно

20-100 С.

Соединение обцей формулы (II), которое выделяют и очищают или оставляют в растворе, подвергают гидролизу преимущественно в воде или в смеси, состоящей из воды и органического растворителя, в присутствии основания или кислоты. Можно применять минеральные кислоты, например серную или соляную кислоту, неорганические основания, например гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, или органические основания и кислоты. Реакция может быть ускорена путем нагревания. Гидролиз и частичное декарбоксилирование соединения обцей формулы (II ) про-. водят предпочтительно в водноспиртовом С . растворе при нагревании.

После отгонки избытка спирта и подкисления получают 2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту.

Предлагаемый способ основан на применении легко доступного из бензальдегида продукта в качестве исходного соединения и отдельные стадии реакции в крупномасштабном производстве могут быть легко осуществлены.

Один .из новых промежуточных продуктов -амид-2-(3-феноксифенил) -пропионовой кислоты - является кристаллическим твердым продуктом, простая очистка которого устраняет недостатки прототипа. При этом в каждой стадии реакции получают гомоген-. ный продукт.

Пример 1 ° Смесь из 189 r

Ih-феноксибензальдегида и 1 л 1 М раствора изопропилата алюминия в изопропиловом спирте при перемешивании перегоняют на колонне до тех пор, пока в отгоне не обнаружен вместе с 2,4-динитрофенилгидразнном ацетон.

Это продолжается приблизительно

2-3 ч. Скорость перегонки регулируют таким образом, что в течение этого времени образуется примерно

200 мл дистиллята. Избыток изопропилового спирта отгоняют в вакууме.

К остатку прибавляют 500 r льда и

550 мл 20%-ной водной соляной кис лоты. Отделенное масло встряхивают дважды с бензолом, каждый раз по 1 л, и бензольный раствор сушат над сульфатом натрия.

1039439

После перегонки -бензола получают

195 r (97,4%1 M -феноксибензилового спирта, чистота которого превышает

95% {определено путем хроматографии), 5

Пример 2.К раствору из 200 г -феноксибензилового спирта в 1 л абсолютного хлороформа прибавляют 2 мл пиридина и при перемешивании и охлаждении до О С с помощью ледяной воды прикапывают раствор из 142,8 r тионилхлорида в 150 мл хлороформа.

После добавки смесь больше не охлаждают и при перемешивании раствору дают подогреться до комнатной температуры, при этой температуре . перемешивают до тех пор, пока не прекратится интенсивное выделение газа. Затем смеси кипятят при перемешивании до тех пор, пока совсем не 20 прекратится выделение газа. Раствор выливают в 2 л воды, отделяют фазу хлороформа, в водную фазу экстрагиРуют 400 мл хлороформа. Объединенные растворы хлороформа один раз промы- 25 вают водой и сушат над сульфатом натрия. Вещество, ускоряющее сушку, отфильтровывают и хлороформом перегоняют. Получают 210 г (96%) м -феноксибензилхлорида, который перегоня- 30 ется при 0,3 мм рт ° ст. при 128130 С. Практически не имеется никакого первого погона и остатка.

П риме р 3. К растворуиз

218 r м-феноксибензилхлорида в 350 мл, 35

96%-ного этилового спирта прибавляют сразу раствор из 57,8 г цианида натрия в 100 мл воды. Реакционную смесь при перемешивании кипятят до . тех пор, пока при помощи тонкослой- 4Q ной хроматографии больше не обнару.живают никакого исходного вещества.

После окончания реакции реакционную смесь выпиваИт в 1 л воды. Выделившееся масло экстрагируют трижды бен- 45 эолом, каждый раз по 500 мл. Объединенные бензольные растворы промывают 1 л воды, сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания от вещества, ускоряющего сушку, и отгонки бензола получают 190 г (91%)

М-феноксибензилцианида. Чистота процукта составляет более 90% (определено путем хроматографии). Температура кипения 1380С при 0,2 мм рт.ст.

Пример .4. К раствору из

23 r натрия в 500 мл безводного этилового спирта прибавляют 209 г м-феноксибензилцианида и 260 г диэтилкарбоната. Реакционную смесь при 6О перемешивании кипятят в течение

2,5 ч, после чего смесь выливают в

3,5 л воды и подкисляют 58 мл уксусной кислоты. Отделившееся масло встряхивают дважды с хлороформом, 65 каждый раз по 500 мл. Объединенные растворы хлороформа после сушки над сульфатом натрия концентрируют. Оставшийся в виде масла сложный этиловый эфир 2-(3-феноксифенил)-2-цианоуксусной кислоты перегоняют в вакууме. Температура кипения

187-192ОC при 0,2 мм рт.ст.,1l =

1,5568.

Далее действуют, как указано выше, но вместо диэтилкарбоната применяют 183 г диметилкарбоната, получают сложный метиловый эфир (3-феноксифенил) -цианоуксусной кислоты.

Выход 74%, температура кипения 173

182ОС при 0,2 мм рт.ст.,TI>=1,5015.

Пример 5. К раствору из

23 r натрия в 500 мл безводного этилового спирта прибавляют М -феноксибензилцианид и 260 r диэтилкарбоната. Реакционную смесь при перемешивании кипятят в течение 3 ч, после охлаждения к смеси прикапывают

126 г диметилсульфата маленькими порциями и кипятят при перемешивании еще 5 часов. Большая часть спирта перегоняется и остаток смешивают с 3 л воды. Выделившийся в виде масла сложный этиловый эфир 2-(3-феноксифенил) -2-цианопропионовой кислоты экстрагируют трижды бензолом, каждый раз по 500 мл. Бензольные растворы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

На остаток выливают 250 мп метанола; содержащего 15% аммиака, и смесь выдерживают в течение 3 ч в тугоплавкой трубке при 90-100ОC. Реакционную смесь далее обрабатывают и получают 220 r (92,5%) амида 2- (3-феноксифенил) -2-цианопропионовой кислоты. Температура плавления 128—

130ОС.

Пример б. Раствориз 90г сложного этилового эфира 2-(3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты в 90 мл метанола, содержащего 15% аммиака, перемешивают в тугоплавкой трубке при 90-100 С 3 ч. В этот период можно с помощью тонкослойной хроматографии следить за исходным веществом. Раствор охлаждают, выпавшие кристаллы отсасывают и сушат.

Получают 69 r (85%) амида 2-(3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты, который плавится при 128-130 С.

После концентрирования маточного раствора получают еще 11 r продукта, который плавится при 123-125ОC. Общий выход 98,5%. После перекристаллизации из 50%-ного водного этилового спирта продукт плавится при

34 135ос.

Вычислено,%: С 72,16,Н 5,26; N 10,52

С 6 Н /4 К.рО

Найдено, %: С 71,38; Н 5 -40; 10, 43

ЯМР-спектр в СНС4::1,9 ррм метилвная группа ЗН; 6,15 ррм g Н 2Н;

1039439

6,7 — 7,5 ррм ароматические протоны 9Н.

Действуют как указано выше, но применяют в качестве исходного вещества 86 r сложного метилового эфира 2-(3-феноксифенил) -2-цианопро-. пионовой кислоты и .получают амид

2- (3-феноксифенил)-2-цианопропионовЬй кислоты. Температура плавле128-125еС.

Пример 7. Действуют аналогично примеру 6, но вместо нагревания реакционную смесь оставляют стоять в закрытом реакторе в течение

48 ч при комнатной температуре. Получают 78 г амида 2-(3-феноксифенил)- 15

-2-цианопропионовой кислоты из 90 г .сложного этилового эфира 2-(3.-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты.

2- (3-феноксифенил)-2-циано-слож=ный этиловый эфир пропионовой кис- . 2О лоты имеет температуру плавления

128-130 C выход 96В.

Вычислено,ВгС 72,16;Н.5,26;М 10,52

С 16 Ht4 ".1

Найдено, В: С 71, 81; Н 5, 18; 10, 15, р5

Пример 8. Смесь из 106,4 амида 2-(3-феноксифенил)-2-цианопропионовой кислоты, 200 мл 40В ной водной гидроокисй натрия и 400 wi этилового спйрта кипятят при перемешивании в течение 20 ч. Из реакционной,смеси удаляют спирт путем перегонки и остаток разбавляют 200 ми

;воды. Водный раствор подкисляют.. концентрированной соляной кислотой и устанавливают рН равную 1. Отде-. лившееся масло экстрагируют трижды бензолом, каждый раз по 500 мл.

Вензольный раствор после сушки над сульфатом натрия концентрируют.

Получают 96 г (98,5В) 2- (3-фенок- lO сифенил) -пропионовой кислоты, .которая без дальнейшей очистки пригодна для получения соли.

Вычислено, В:.С 74,36;Н 5,82

С1 й14 О>

Найдено,В: С 74,27; Н 5,75

ЯМР-спектр в СОС1В: 1,35В метил

3H), 3, 70% CH (1H }, 8, 4 — 6, 0В матйческих протонов (9Н).

Пример 9. 90 r полученной по примеру 8 сырой 2-(3-феноксифенил) -пропионовой кислоты растворяют в 740 мл 0,5В-ного раствора гидроокиси натрия. рН раствора равна 8-9. Раствор обрабатывают активированным углем. Прибавляют

370 мл спирта и раствор нагревают до 700С. При этой температуре при интенсивном перемешив анни прикапы-— вают в течение 30 мин l00 мл 2М водного раствора хлористого кальция. Раствору, содержащему кристаллический осадок, дают охладиться до комнатной температуры в течение

2 ч при перемешнвании. Затем раствор оставляют стоять в ледяной воде ф5 еще несколько часов, белые кристаллы отсасывают и промывают дважды

ЗОВ-ным водным раствором спирта, каждый раз по 100 мп и сушат на воздухе. Получают 90 г (86,5В) кальциевой соли 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты. Температура плавления 115-120 С.

Вычислено,%:С 64,49;Н 5,41;Са 7,17

C g Н. О Са ° 2Й О

Найдено,В:С 64,38;Н 5,49,Са 7,15

Содержание воды определено по способу Карла Фишера

Вычислено: 6, 45В воды.

Найдено: 6, 35В воды

Пример 10. К раствору из

8,85 r натрия в 175 мп безводного спирта прибавляют 108,5 г сложного этилового эфира 2-(3-феноксифенил) †.

-2-цианоуксусной кислоты и порциями

48,7 r. диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения экзотермической реакции и затем кипятят в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 2 л воды и отделившееся масло экстрагируют трижды хлороформом, каждый раз по 250 мл. Объединенные растворы хлороформа промывают водой и сушат над сульфатом натрия.. После испарения хлороформа остается сложный этиловый эфир 2-(3-фенокснфенил)-2-цианопропионовой кислоты, который перегоняют в вакууме. Температура плавления 155-157 С при 0,05 мм рт.ст., и = 1,5490. Выход 98В (86В) .

Вычислено,В:С-73,20;Н 5,80; 4,74

С Н О

Найдено,В:С 73,36,Н 5,55", М 4,60

Действуют, как указано вине, но в качестве исходного вещества применяют 103 r сложного метилового эфира (м-феноксифенил)-цианоуксусной кислоты и получают сложный метиловый эфир 2-(3-феноксифенилу-2-цианопропионовой кислоты. Температура плавления 174 С при 0,1 мм рт.ст., выход 82,5В,hp2 = 1,5520.

Вычислено,ВгС 72,58 .Н 5,37, Й 4,98

СПН,> и О>

Найдено,В:С 72,06;Н 5,66; М 4,97

Пример 1. К раствору из

118 г сложногс этилового эфира 2- (3-феноксифенил) -2-цианопропионовой кислоты в 226 мл этанола прибавляют раствор из 226 мл 10 я гидроокиси натрия и реакционную смесь при. перемешивании кипятят до прекращения выделения газа. Затем отгоняют спирт.. Остаток растворяют в воде.

I рН раствора путем добавки концентрированной соляной кислоты устанав-. ливают равную 1. Отделившееся масло экстрагируют дважды по 100 мл бенэола. Объединенные бензольные растворы после сушки над сульфатом нат1039439

Составитель Е.Иабарчин

Редактор K}.Êoíà÷ Техред М. Гергель Корректор Г. Огар

Заказ 6250/61 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, М-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 рия концентрируют и оставшуюся

2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту перегоняют в вакууме. Температура плавления 168-171 С при 0 1 мм рт.ст.

Выход 92,8 г,(96% . из сложного этилового эфира).

Вычислено,%:С 74,36;Н 5,82

С1 Н14 О>

Найдено,%: С 74,29; Н 5,72 . ЯМР-спектр в СОС12. .1,35% метил (ЗН); 3,70% СН (1Н); 8,4 — 6,0% аро. матических протонов (9Н) .

Действуют аналогично примеру 10, но применяют 113 r сложного метилового эфира 2-(3-феноксифенил) -2-цианопропионовой кислоты и получают 2-(3-феноксифенил}-пропионовую кислоту с такими же физическими свойствами.

Выход 93,5 r> 96% (иэ сложного метилового эфира) .

Вычислено,%: С 74у36I Н 5р82

С 1 Н 14 О3

Найдено,%: С 74,01, Н 5,65

ЯМР-спектр в СОСIq: 1,35% метил (ЗН), 3,70% СН (1Н); 8,4 — 6 0% ароматических протонов (9Н) °

Пример 12. Действуют аналогично примеру 2, но вместо диметилсульфата применяют 88 г йодистого метила. Продукт идентичен продукту, полученному согласно примеру 10.

Получают 2- (3-феноксифенил)-2-цианосложный метиловый эфир пропионовой кислоты. Температура плавления

155-157 С при 0,55 мм рт. ст., 11в = 1,5491. Выход 100 r, 88%.

Вычислено,%:C 73,20;8,5,80; hl 4,74

С18й П H.O

Найдено,%:С 73,25;Н 5,60; К 4,69

Пример 13. К раствору из

23 r натрия в 500 мл безводного спирта прибавляют 209 r M -феноксибензилцианида и 145 r диэтилкарбоната.

Реакционную смесь при перемешивании в течение 2,5 ч кипятят, после охлаждения маленькими порциями прибавляют 126 r диметилсульфата и смесь кипятят при перемешивании еще 5 ч.

Прибавляют еще 500 мл раствора 10 Й гидроокиси натрия и кипятят при перемешивании до прекращения выделения

15 газа. По окончании реакции отгоняют спирт и остаток растворяют в воде. рН раствора с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают равную 1. Отделившееся масло обрабатывают 500 мл бензола. Бензольный раствор после сушки .над сульфатом натрия концентрируют и оставшуюся

2-(3-феноксифенил) -пропионовую кислоту перегоняют. Температура плавления 168-171 С при 0,1 мм рт.ст.

Выход 206 г (85%) .

Вычислено,% .С 74,36; Н 5,82

С15 Н!4 О

Найдено,%: С 74,10; Н 5,52

ЯМР-спектр в СОС1 . 1,35% ме-тил (ЗН), 3,70% СН (1Н); 8,4 — 6,0% ароматических протонов (9Н).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить процесс за

35 счет исключения стадии очистки целевого продукта.