Способ получения производных пиримидилхиназолина или их солей (его варианты)

 

li Способ получения пиримидилзгингьзолинов общей ф,. . . : Rt..: где R и Rj - водород, С -Cj-алкил , Cjj-Cg-алкенил, Су-С -циклоалкил, . t 3водород , C -Cg-алкил С2-С -айкенил, фенил, . .бензил, бром, нитро, амино, С -С2 алкилкарбониламино в алKHJibHOM радикале или. ,, 1или их солей, о т л и ч а ю ц и и е с я тем, что пипёразин . формулы .-. HN mi Jподвергают взаимодействию с соединением формулы УНг где X - хлор, или бром, и полученный промежуточный продукт ЗЩг N подвергают взаимодействию с соединением формулы. %f VS-Kf . ч roe HaR - хлор, R N fig 3 имеют указанные зна1со .чения, в среде растворителя или диспергатсфа , и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 2 Способ получения пиримидилхиназолинов общей формулы . -СЛо. сд ю 1 . .,где R2 водород , С -С -алкил, ел С -С -алкенил, Су-С;,циклоалкил , 00 Кч водород . С,-С -алкил, Cj-C -алкенил, фенил, бензил, бром, нитро, сшино, С,-С2-алкилкарбониламкно в алкильном рада1кале илиформил , о т л и ч аи щ и йилиих солей, тем, что пиперазин общей 4юрс я мулы нкПын V-У подвергают взаимодействию с соединением формулы

СОКИ СОВЕТСКИХ . OUfNINО«

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЬЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTV (21) 3261941/23-04 (22) 25.03.81 (31) Р. 3011809,3 (32) 27.03.80

:(33) ФРГ (46) 30.10.83 Бюл. 9 40 (72) Хейнц Бендер, Томас Рабе. (ФРГ) . Хельмут. Бон (.Австрия) и Пьеро Марто» рава (Италия ) (.71) Касселла Al (ФРГ) (53) 547.856.1.07 (088. 8) (56) ..1., Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезй. N., "Мир", 1973, ч.. 1,с. 504.

2. Патент ChlA 9 3511836 кл. 260-.256.4, 1970. . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИИИДИЛХИНАЗОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

f И его ВМИАИЧИ). . (57) 1. Способ получения пиримюдилхнназолинов общей формулы

3Hi О

z-3

<н>о м /-

dz,î,» -» " » <

З1 где R è R2. - водород, С -С6-ал- .,: кил, С -С -алкенил,С =Сч-цикЛоалкил, Я 3 - >oAGQoA С, -С6«алкнл

С»С -алкейил, фенил,2 б. бензил, бром, нитро, амино С.1 С2алкил« карбониламино в алкийьном радикале или, формил, . или их солей, о т л и ч а ю щ и и е. с я тем, что пиперазин общей формулы нн як

I ,подвергают взаимодействию с совди- . нением формулы 11Н а»О -х,.SU„„1052158 . A я

ЭЮ) С 07 0 403/14// A 61 К 31/505 где Х - хлор, или бром, и полученный промежуточный продукт формулы бн,о бн,o, -». РИ подвергают взаимодействию с соединением формулы

О м-к, . НЫ 0 1 где Нак - хлор, R,, R2 и Й3 имеют указанные значения, в среде растворителя илн диспергатора, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ получения пиримндилхивазолинов общей формулы

ы,о м

„, ХЪ „A,a. й,,где R è К2 - водород, С -С -алкил, См-CÚ- евф СЮ-С>циклоалкил, Ry - водород, С -С -алкил, С,-с -алкенил, фенил, бензил, бром, нитро, аминор С Сg алкил карбониламино в алкильном радикале или" формил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что пиперазин общей Фор JIH

НИ. МН l подвергают взаимодействию с соеди-. о нением формулы

1052158

m н о м где R„, RZ u и полученный формулы

-3 f

Ао

V Ф

Щ»

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримндилхинаэолина формулы мн

Що . N 1 ((, бн,о J- - .г О >

Й» где й., и й2 - водород, С -Сь-алкнл, С>-С >-алкенил, С -С цнклоалкил, R> - водород, С -С -алкил, С -С -алкенил, фенил, бензил, бром, нитро, амино, C -C>-алкилкар- f5 бониламийо в алкильном радикале или формил, Или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами, и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных аминов взаимодействием галогензамещенных и аминов в среде растворителя Г1 .

Известны производные 4-амино-6,7-диметоксихиназолина, обладающие фармакологическими свойствами, а.именно обладают способностью понижать кровяное давление 2 3.

Цель изобретения — пслучение

30 новых производных пиримидилхиназолина формулы,I, которые обладают улучщенной биологической активностью.

Указанная цель достигается тем, что пиперазин общей формулы 35

31Н

5 где Х вЂ” хлор или бром, и полученный промежуточный продукт формулы

2JHt бн,o 30 н ("

О

Я

&Rg о . () нн мн з р, Zai М. О 1(.) HH NH

\ l (п) 4О где R1 R2 H R имеют указанные значения л»

R имеют указанные значения промежуточный продукт подвергают взаимодействию с соединением формулы где R, R u R имеют указанные значения, подвергают взаимодействии с соединением формулы где Х вЂ” хлор или бром, в среде растворителя или диспергатора, и выделякт целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

N,о, (uI) бн, х, подвергают взаимодействии с соединением формулы

Hai

З» где Hag - хлор, R<, R> и и > имеет укаэаннйе зйаченйя, в среде растворителя или диспергатора, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Укаэанная цель достигается тем, что пиперазин общей формулы подвергают взаимодействии с соединением формулы

1052158 и полученный промежуточный продукт формулы

> Зг ГЪ»4o (") l У где R, R2 и йз имеют указанные значения, 30 подвергают взаимодействию с соединением формулы где Х - хлор или бром, в среде растворителя или диспергато-. ра, и выделяют целевой продукт в 20 .свободном виде или в виде соли. для получения кислотно-аддитивних солей с соединениями формулы 1 используют неорганические и органические кислоты, например хлористый водо- 25 род, бромистый водород, нафталиндисульфоновую кислоту (1,5) фосфорную, азотную, серную, щавелевую, молочную, винную, уксусную, салициловую, бензойную, муравьиную, пропионовую, триметилуксусную, диэтилуксусную, малоновую, янтарную, пимелиновую, фумаровую, малеиновую, яблочную, сульфаминовую, фенилпропионовую„глюконовую, аскорбиновую, иэоникотиновую, метансульфоновую, И -толуолсульфоновую, лимонную или адипиновую кислоты. Предпочтительно применяют фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли.

Кислотно-аддитивные соли получают обычным способом, смешивая компонен- 40 ты в пригодном разбавителе или диспергаторе. В качестве последних можно использовать, например, эфиры, воду, спирты, углеводороды и т.д.

Соединения формулы 1 и их фарма- 45 цевтически пригодные кислотно-аддитивные соли обладают превосходными фармакологическими свойствами. Они, в частности, оказывают понижающее кровяное давление действие, благодаря 50 чему их можно испольэовать для лечения гипертонии. Соединение формулы 1 имеют большое превосходство над известными соединениями.

П р и м е Р 1. К раствоРУ 5 r безводного пиперазина в 50 мл диоксана добавляют 2,5 r, 2-хлор-4-амино- .

-6,7-диметоксихиназолина и смесь в течение 12 ч нагревают до 95 С. Затем. концентрируют, остаток растворяют в воде и соляной кислотой доводят до значения РН 2,5, Кислый водный раствор экстрагируют хлорист м метиленом, затем водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Выпадает осадок, который перекристаллиэовы/ вают иэ этанола. Получают 2-пиперазинил-4-амино-б,7-диметоксихиназолин. Выход 85% от теоретического.

Температура вспышки 235. С. 2,9 г

2-пипераэинил-4-амико-б,7-диметоксихинаэолина в 50 мл этанола, 4 r поташа и 2,2 r 1,3-диметил-5-иитро-б-хлорпиримидиндиона- 2,4 в течение суток перемешивают при комнатной температуре. Затем отсасывают и остаток растворяют в 20 мл 0,5 н. соляной кислоты

Опять отсасывают, остаток суспендируют в водном содовом растворе, отсасывают и перекристаллиэовывают иэ водного диметилформамида.

Получают 4- 4-амино-б,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 1,3-димвтил-2,4-диоксо-5-нитро-пиримидин-б-ил-пипераэин. Т.пл. 300 С.

Вычеслено,%:С 50,8;Н 5,1;Н 23,7>

О 20,3.

Сг Н 4 8О ь

Найдено,%:С 50,9Н 5,1 и 23,5;

О 20,4.

Выход 87% от теоретического.

Применяемый в качестве исходного продукта 1,3-диметил-5-нитро-б-хлорпиримидиндион-(2,4) получают следующим способом.

К 50 мл концентрированной серной кислоты при 15 С по порциям добавляют 17 г 1,3-диметил-б-диметил-б-хлорпиримидиндиона-(2,4). Затем охлаждают до 3-5 С и к смеси медленно при размеживании по каплям добавляют 17 мл дымящей азотной кислоты.

Затем перемешиваемый раствор выливают на лед, при этом выпадает полутвердый осадок. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу сушат над сульфатом магния и раст-. вор при 25 С концентрируют в вакууме, полученном с помощю водоструй-, ного насоса. Остается масло, которое через короткое время твердеет. Вещество перекристаллиэовывают иэ лигроииа (уксусного эфира J. Получают

1,3-диметил-5-нитро-б-хлорпиримидиндион- 2,4 . Выход 95% от теоретического. Температура вспышки 92 С.

Применяемый в качестве исходного вещества 2-пиперазинил-4-амино-6,7-диметоксихиназолин получают следующим способом.

Пример 2. К смеси из 30 г пипераэина и 500 мл толуола добавляют 20 г 1,3-диметил-б-хлорпиримидиидиона- 2,4 и смесь в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. 3атем отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовивают из уксусного эфира.

Получают 1,3-диметил-б-.пипераэинилпиримидиндион-(2,4 .

Выход 75% от теоретического. Температура вспышки 117 С..1052158

2,4 r 2-хлор-4-амино-6,7-диметоксихиназолина, 4,5 r 1,3-диметил-б-пипераэинилпиримидиндиона- 2,4 и 50 мл этанола в течение 8 ч при

130 С нагревают v автоклаве. Затем охлаждают смесь и концентрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Остаток растворяют в воде и затем перекристаллиэовывают из диметилформамида. Прлучают 4- 4-амино-6,7-диметоксихинаэолин-2-ил -1- 1 3-диметил-2,4-диоксопиримидин-б-ил -пиперазин.

Т.пл. 273ОС.

Вычислено,%:С 56,2;Н 5,9;М 23,0;

О 15,0 °

10,t5

С20Н25МТ 0 Ф

Найдено,%:С 56,0, Н 6,0; М 23,0;

О 14,7.

Выход 81% от теоретического.

П р и и е р 3..5,2 г.4- 4-амино- 20

-6,7-диметоксихиназолин-2-ил «11,3- дибутил-2,4-диоксопиримидин-б-ил -пипераэина растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты. Затем при охлаждении льдом по каплям до- 25 бавляют смесь из 1,7 r брома и 20 мл ледяной уксусной кислоты. атем в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре. Отсасывают и перекристаллиэовывают из этанола. . 30

Получают гидробромид 1- 4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил -11 З-дибутил-2,4-диоксо-5-бромпиримидин-б-ил -пипераэина. Т.пл. выше 300 С разложение. 35

Вычислено, %: С 46, 5; Н .5, 5) Ь. 23, 8;

М146;095 !

С26Н 18 r2 N10

Найдено,Ъ:С 46,7jH 5,3; 6 23,5;

М 14,7; О 9,8. 40

Выход 61% от теоретического.

Пример .4. К смеси из 24 мл ацетангидрида и 12 мл муравьиной кислоты добавляют 5,6 г 4- 4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 45

- 1,3-дициклогексил-2,4-диоксопири-. мидин-6-ил -пцперазина, и смесь в течение 5 ч перемешивают при (80 C).

Затем концентрируют в вакууме, полученном с помОРдью водОструйного на . 50 соса. Остаток обрабатывают 0,5н. натровым щелоком, отсасывают и перекристаллизовывают иэ диметилформамида. Поучают 4- -4-амино-б,7-диметоксихинаэолин«2-ил -1- 1,3-дициклогексил-2 4-диоксо-5-формилпиримидинР о

-б-ил -пипераэин. Т.пл. после 314 С разложение.

Вычислено,Ъ|с 62,9;Н 6,9;М 16,6, :О 13,5.

С,„Н,„ „0

Найдено,%: С 62,8> Н 6,6)N 16,5;

О .13,2.

Выход 81% от теоретического.

Пример 5. 4,7 r 4- 4-амино-6,7-диметоксихинаэолин-2-ил -1- 65

1,3-диметил-2,4-диоксо-5-нитропиримидин-.б-ил -пиперазина)суспендируют в 300 мл этанола, добавляют

0,4 г палладиевого угля (10%-ный и смесь в течение 20 ч гидрирурт прикомнатвой температуре и нормальном давлеиии, взбалтывая с водородом.

Затем отсасывают, остаток немедленно растворяют в горячем диметилформамиде и раствор диметилформамида еще в..горячем состоянии отфильтровывают от катализатора. Затем раствор диметилформамида Концентрируют в вакууме полученном с помощью водоструйногонасоса, и остаток перекристаллизовывают из водного диметилформамида.

Получают 4-(4-амино-.6,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 1,3-диметил 2,,4-диоксо-5-,.аминопиримидин-б-ил}-пипе разин. T . пл.. 327 С.

Найдено,%i С 54,0; Н 6,1;М 25,0;

О 14,7.

Вычислено,В:С 54,3; Н 6,9;М 25,3g.

О 14,5.

20 26 204

Выход 784 оТ теоретического.

Аналогично примерам 1 и 2 полу-. чают следующие вещества табл. 1 и 2

Таблица 1 z (.Е,0 .. Я г н, ц.М А о

k<

««««««« «

„ .„:а

Т.пл., Рс

-CHj сн

317. СНЭ

-СН

Сн

С,фН

325 Н

297

СН3

-М-СОС Н5

2 Х

314

-сн 1

331

СН =СН-СН

2 2

319

С Н13 322

-СН -СН=СН 328

-снэ

316

-сн

324

1052158

Та бли ца 3

Продолжение табл. 1

Доза препарата, мг/кг

B0s, h MM

I ÒÑ Ò х

804, д мм рт.ст. нр;

4 c/èèH

-Cy Hg циклогексил

С2 Н5

3 7 э"

309

323 ф

0 01 празоцин 0,1 -30 Зб -27 +5

З18

N02

-20 -60 -17 0

ЗЗ1

CHO

314

Таблица 2

R Т.пл., С

R1 сн

303

С2Н 5

Н

С2Н5.

298

В04, Д MM рт.ст. ас/мин х

B0s

4 мм рт.ст. х

MD 1 мин х

Доза препарата, мг/кг

0,1

-17

-42

55 празоцин 0,5 -15

-10 0

-М

4- 4-амино-6,7-диметоксихинаэо.лин-2-ил -1- 1,3-диметил-2,4т

60 -диоксо-5-нитропиримкдин-6-ил

-пкперазин, празоцин — сравнительный препарат.

Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä,óë.Проектная,4

Фармакологическув эффективность предлагаемых соединений проверяют следующим образом.

Измерение кровяного давления,у нормотонной наркотизированной крысы.

Крысы породы Ивановас мужского пола (300-340 г ) штамма СИВ 50 наркоти- 30 зируют введением 66 мг/кг d. †õëîðàлора (1,1Ъ-ный раствор 0,6 MJI/100 г) и 20 мг/кг апробарбитала в хвостовую вену. Вводят трахеотомическув канюлю, чтобы облегчить самоцроиз- 35 вольное дыхание. Кровяное давление измеряют ввязанной в правув сонную артерию полиэфирной трубкой по обычному методу. Посредством трехходового крана эту трубку можно использовать для внутркартеркального введения испытуемых веществ, причем каждый раэ инъецирувт 0,1 мл. В результате добавки 0,9Ъ-ного раствора .йаС1 вещества через поэвоночнув артерию также попадавт в центральную нервную систему, прежде чем происходит распределение по общему кровообращенив.

Производят численнув .оценку максимального сидтолического и диасто- 50 лического снижения кровяного давления, а также максимального изменения частоты сердечных сокращений.

Продолжительность действия включает время с начала кзменения до достижения исходного значения.

В табл. 3 приведены средние зна- чения систолического кровяного давления (eos), диастолического кровяного давления (BDd), продолжительности действия, частота сердечных сокращений (удар/мин ).

ВНИИПИ Заказ 8695/60

4-(4-амкно-б,7-диметоксихинаэолкн-2-ил)-1- 1,3-диметил-2 вЂ,4-дкоксо-5-нитропиримидин-6-ил

-пипераэкн,:.праэоцин - сравнительный препарат.

Действие на кровяное давление у наркотизированной нормотонной собаки. Испытания производят на помесных собаках мужского и женского пола, наркотизируя их пентобарбиталом (30-40 мг/кг, внутривенно). Тивотние ды".ат с помощью аппарата для искусственного дыхания типа БирдЫарк-7. Окончательное экспираторное содеркание угольной кислоти составляет 4,5-5 об.Ъ (измерено устройством Урас).

В ходе всего эксперимента животные получают длительное внутривенное влияние. пентобарбитала:

4 мг/кг (б мл/ч 1, чтобы обеспечить постоянную глубину наркоза.

Систолическое и диастолическое кровяное давление измеряют периферически в подвздов.ной артерии посредством прибора для записи давления типа Стратам, Значения непрерывно записывают на непосредственно записывающем устройстве типа Браш-Марк-6 с помощью соответствующих предварительных усилителей.

Испытуемые препараты вводят в виде пилюль.

В табл. 4 приведены результаты испытаний (средние значения ).

Т а б л и ц а 4