Способ получения производных имидазола или их солей
Iii)999966
Союз Советскик
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10.11.80 (21) 3003450/23-04 (51)М. Кд.з (23) Приоритет - (32)12.11.79
С 07 0 233/68
//А 61 К 31/415
Государетвеиный комитет
СССР ио делам изобретений и открытий (33) 146728/79 (33) Япония
Опубликовано 2М283 Бюллетень йо 7
Дата опубликования описания 23.02.83 (53) УДК 547 ° 781. .785.07 (088.8) -!т, ..
И ностранцы
Есиясу фурукава, Содзи Киснмото1и,.,Кохей... Нисикава «4 (Япония)
Иностранная Фирма 1.« ;;;. .*-;;
"Такеда Кемикал Индастриз (Япония) (72) Авторы изобретения
P1) Заявитель (54) спосов получениЯ производных им цй,золд
ИЛИ ИХ СОЛЕЯ
CE i .к CH СО и
2 2 й
Изобретение относится к новым производным имидазола, конкретно к соединениям формулы где R - незамещенный фенил, Фенил, . 1 замещенный одним — тремя заместителя- 15 ми, выбранными из .группы, включающей хлор, бром, нитро-, амино-,.моно(низший алкил) амино-, ди(низший алкил) амийо-группу,,низший алкил, низший алкоксил, оксибензил, и/или окси- 2О группу, алкил С, -Св, циклогексил, Х,Х,Х вЂ” каждЬтй является водородом, галогеном, нитро-,амино-группой, низшим алкилом, низшим алкоксилом, бензилокснлом или гидроксилом, и - во- 25 дород или низший алкил прв условии, .что Х„ - галоген, низший алкил,низший алкоксил, бензилоксил или гидроксил, когда R — незамещенный фенил или
1 фенил, замещенный только одним замес-30 тителем, выбранным из группы, включающей хлор, бром, ди-(низший алкил} амино-группу, низший алкил или низший алкоксил," нлн к их солям, которые могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов.
Известна реакция образования карбоксильной или эфирной группы путем щелочного и кислотного гидролиза (1).
Цель изобретения - .синтез новых производных имидазола, обладающих ценными физиологическими свойстввми»
Поставленная цель достигается согласно предлагаемому способу получения соединения указанной формулы (1), заключающемуся в том, что соединение формулы.,Д., . д где R,x,Х,Х имеют Указанные значения, A — цианометил, 999966
R" ) Х, Т.пл. С
Пример, Р
100-105
4-СН
Н
2-Снэ
211-212
Н
4-С В
203-205 (разя. ) Н
198-200 (разл. ) 2-CE
Н
2-С8 б-СВ
1)S-186
2-СЕ
Н б-Г
210-214
210-215(раэл.) .2-С В
5-йН Н,5СН
0 подвергают щелочному или кислотному гидролиэу, когда R является водоа родом, или алкоголизу, когда R является низшим алкилом, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 10
Пример 1. 7 г 1-бензил-4-хлор-5-цианометил-2- (4-нитрофенил) имидазола кипятят в 60 мл бн-хлорис" товодородной кислоты в течение 4 ч.
Реакционный раствор разбавляют 150 мл 5 воды и выпавший осадок растворяют при нагревании в 50 мл 90% этанола. Понемногу добавляют воду до появления мутности, после. чего раствору дают остывать. Получают 5,6 г 1-бенэил-4хлор-2-(4-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты, осажденной в виде желтых, призматических кристаллов, т. пл. 180-183 С.
Найдено, В: С 58,29; Н 3,77,"
N 11,11; Cg 9,77 25
С,8 Н.Ц.й,О4С8
Вычислено, %1 С 58,15 Н 3,79," и 11,30; Cfi 9,54.
Пример 2. 1,9 r 1-(2-хлор-5-нитробензил) -4-хлор-5-цианометил-2-фенилимидазола кипятят в смесевом растворе 12 мп концентрированной хлористоводородной кислоты и 12 мл ледяной.уксусной кислоты в течение 3 ч. 35
Реакционный раствор затем концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении и к осадку добавляют
50 мл воды, что ведет к образованию бесцветного порошка. Остаток раство- 4() ряют в 30 мл нагретого этанола и добавляют 30 мл воды. После охлаждения получают 1,7 г 1-(2-хлор-5-нитробен-, эил)-4-хлор-2-фенилимидаэол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, призматических кристаллов, т.пл. 200- °
250 С.
Найдено, В: С 53,32; Н 3,03;
N 10,44>.CE 17,44
С/9 Н/ъ йз04С82
Вычислено, Ъ: С 53,22", Н 3,23; и 10,34; С 17.,44.
Пример 3. 3,8 г 1-(2,4-дихлорбензил)-4-хлор-2-фенил-5-цианометилимидазола кипятят в 40 мл бн-хлористоводородной кислоты в течение
11 ч. После охлаждения выпавшие из раствора кристаллы перекристаллиэовывают иэ ацетонитрила, получая таким путем 3,5 г 1-(2,4-дихлорбенэил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты гидрохлорида в виде бесцветных, игольчатых кристаллов, т.пл. 209211 С.
Найдено, %: С 48,14, Н 3,50, и 6,29; CE 31,26 . Cgg H y@ N@O C f + HC1: Н О .
Вычислено, Ъг С 48,02; Н 3,58, и 6 22, CK. 31,50.
Пример"ц 4-35. С использованием методик, описанных в примерах
1».3, получают приведенные ниже соедин ения
-,i )
jt сн сон
I свойства которых представлены в табл. 1.
Т а б л и ц а 1
999966
Хз Т пл. С
4» к" х
Пример, 9
I ÷
Qpx
229-230(раэл. ) 2-Вг
131-135
Н
207-210 (гидрохлоркд) 13
Н, Н
175-177
Н
14 "4 фЮ ®з (e )p /
ОР
Мз, Fg н ) Ф
t ан)н сн о.
187-190
190-192
Н
165-170
Н
18
202-204.Н
Н
205-207
:19
Н
2-СВ
147-148
Н
240-243(раэл) (Калиевая соль) 21
Н е
СМ30
102-105
Н
СН
189-191.
23
Н 197-199
С2 Нв
Н
Н
I Сьн7
181-182
151-152
172-173
Н
26 и-С4Н
Н
27
2-С Ф
""Ñ4 Н
Н
Н и-С4Н9
188-190
2-NO
29 п-С,Н
189-191
Н!
Прололжение табл. 1
j х
999966
I ххример, е (Хе
Х 3 (т.пл. С
202-204
110 -112
137-139
157-159
4 9
5 Й и-С Ни и-С Н
Зо
2-С В зг зз
2-С 6
164-165
164-165
cf
I к, Н СМ С Н сну
1" I
Таблица 2 т Т.пл. С
189-190
2-СН О Н
Н
205-210 (разл.) 2-СН О Н
4-С Н О Н
210-212
4-п-С Н90 Н
4 9
153-156
4-С6 Н СН20 Н
209-211
207»208 (разл.) 4-СН О
3-СН 0 Н
199-200 (разя.) 4-СН О
3-СН
43
Пример 36. 1,7 г 4-хлор-1-(3-метоксибензил)-2-фенил-5-цианометилимидазола кипятят в смесевом растворе 20 мл этанола и 10 мл 1 н. гидроокиси натрия в течение 10 ч.
Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл воды.. После промывки с помощью 50 мл хлороформа к водному слою добавляют
10 мл 1н. хлористоводородной кислоты, что ведет к выпадению осадка. Осадок растворяют в 20 мп 90%-ном этаноле, и понемногу добавляют воду, что дает 1,3 г 4 -хлор-1-(3-метоксибензил)-2
-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, игольчатых кристал лов, т.пл. 135-138 С. г
Пример, В - я 1 Х
Найдено,%: С 64,22, Н 4,72., N 7,89; СВ 9,91
С 9 Й..., Н<0%С9.
Вычислено %: С 63,95, Н 4 80, и 7р85; СВ 9,93.:
Пример ы 37-49, В соответствии с методикой примера 36 получа-ют следующие соединения
У свойства которых представлены в табл. 2 го
999966
Продолжение табл.
Х Х2 ХЗ
Пример, У
ОУ
eHJ
230-232 Н
44 си, си о
Н
/ сир /
СнзО
199-200
203-205
46
3-CH 4 -fl-С4 Н9 О
102-103
-С, Н9159-161
Пример 50. В 100 мл метанола растворяют 1,8 r 4-хлор-1-(4-ме- Зр тилбензил)-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты и к раствору добавляют
0 5 мл концентрированной серной кислоты для кипячения в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривают до .су- З5 хого остатка при пониженном давлении и к остатку для встряхивания добавляют 50 мл этилацетата и 50 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия., Этнлацетатный слой после промывки во.дой упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве метанола и после отстаивания получают 1,5 г метил-4-хлор-1-(4-метилбензил)-2-фенилимидазол-5-ацетата s виде бесцветных, 45 призматических кристаллов, т.пл. 92-95О С.
Найдено, Ъ: С 67,34; Н 5,56; и 7,71, Cg 9,61 .
С ОН,9 и О С В
Вычислено, В: С 67,70; H 5,39; и 7,89," СВ 9,99.
Пример 51. 1 r 1-бензил-2-н-бутил-4-хлор-5-цианометилимидазо- ° ла нагревают в 20 мп этанола, содер- 55 жащего 1 г хлористого водорода, в запаянной ампуле при 100ОС в течение 2 ч . К реакционному раствору добавляют 0,5 мл воды, после чего ки- . пятят в течение 1 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давле- нии. Остаток растворяют в 50 мл этил цетата и,после промывки водным бикарбонатом натрия, этилацетатный слой упаривают до сухого остатка и 65
4-СН О 5-CH О 161-162
3 хроматографируют в колонке с 30 r снликагеля. Колонку элюируют бензо.лом-этилацетатом (4:1), и основные фракции упаривают до сухого остатка.
Остаток растворяют в 1 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, и кристаллиэуют добавлением петролейного эфира. После дополнительного добавления Ътилацетата для отделения в полностью кристаллическом состоянии получают 300:- мг этнл 1- бензил-2-н-бутил-4-хлоримидазол-5-ацетата . гндрохлорида, т.пл. 101-103 С. е
Найдено,Ъ: С 57,02; Н 6,42,"й 7,40.
С .Н1З N О Ct HC5 1/2 Н О °
Вычислено,Ъ С 56,85, Н 6,62;N 7,36„
Пример 52. В 5 мп тетрагидро-. фурана растворяют 1,5 г 4-хлор 1-(2-фторбензил)-2-фенил-5-формилими-. дазола, и раствор перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником. В 3 мл тетрагидрофурана
Растворяют по 1 мл формальдегид-диметилтиоацеталь-й.-оксида и 35% метанольного раствора гидроксибенэилтриметил-аммония для капельного до-. бавления к указанному раствору на протяжении 2 ч. После завершения .добавления реакционный раствор кипя-.
;тят в течение еще 5 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. К остатку добавляют по 50 мл хлороформа и воды и встряхивают для смешивания с последующим .упариванием хлороформного слоя до сухого остатка
;с получением смолоподобного материала
1-метилсульфинил-1-метилтио»2-г.(4 -хлор-1-)-2-фторбензил)-2-фенилими11 дазол- -v ) mreva. К материалу добавляют 5 мл концентрированной хлори -.. водородной кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают при 100 С в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к остатку для встряхивания и смешивания добавляют по 50 мл хлороформа и 10% водного раствора карбоната натрия. Водный слой подкисляют добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагируют с помощью
50 мл хлороформа. После упаривания хлороформного слоя до сухого остатка при пониженном .давлении перекристал- 15 лизация остатка из водного этанола дает 410 мг 4-хлор-1-(2-фторбензил)—
2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, призматических кристаллов. Т.пл. 144-146 С.
Найдено,%: С 62, 74; Н 4,33, N 7,87
С„ 8 Н„4 и О,CfF.
Вычислено, Ъ: С 62, 71, Н 4, 09, 25
N 8,12.
Пример 53. В 30 мл тетрагидро фурана растворяют 4,5 г 4-хлор-1-(2метилбензил)-2-фенил-5-формилимидазола и раствор перемешивают и нагре- 30 вают до кипения с обратным холодильником. В 30 мл тетрагидрофурана растворяют б мл формальдегид-диметилтиоацеталь-N-оксида и 6 мл 35%-ного метанольного раствора гидроксибензилтриметиламмония для капельного добавления к указанному раствору на протяжении 12 ч. После завершения добавления раствор кипятят в течение еще 18 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении,.Для встряхивания и перемешения к остатку добанляют по 200,мл хлороформа и воды с последующим упариванием хлороформного слоя до сухого остатка с по- 45 лучением смолоподобного материала
1-метилсульфинил-1-метилтио-2-(4-хлор-1-(2-метилбензил-2-фенилимидазол-5-ил)этилена. Материал растворяют в 100 мл этанола, насыщенного хлористым водородом и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток хроматографируют в колонке с 80 г силикагеля, после чего элюируют хлороформом. Основные фракции собирают для упаривания до сухого остатка при пониженном давлении. Перекристаллизация из метанола дает 1,5 г метил 4-хлор-1(2-метилбензил)-2-фенил мидаэол-5-ацетата, т.пл. 102-105 С.
Найдено, В; С 67,29; Н 5,71; и 7 52, СВ 9 58
%dan,9й О,С6
Вычислено,Ъ: C б 7,70, ll 5,39, и 7,89, Cf 9,99.
П р и и е р 54. 1,4 г 1-бензил-4-хлор-2- (4-диметиламино-3,5-динитрофенил)-5-цианометилимидазола перемешивают в 30 мл концентрированной хлористонодородной кислоты при 70 С в течение 40 ч. Выпавшие желтые кристаллы выделяют фильтрованием, промывают дважды концентрированной хлористоводородной кислотой и достаточным количеством воды и дважды перекристаллизовывают из 70% этанола, получая тем самым 0,9 r 1-бензил-4-.хлор-2-(4-хлор-3,5-динитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты в виде желтооранжевых. игольчатых кристаллов, т.пл. 100-105О С.
Найдено, Ъ: С 48,28," Н 3,56; и 11,36; СЬ 14,15.
Qg H4x N4 06 C 6 . С2 Н ОН
Вычислено, Ъ: С 48,25, Н 3,65;
N 11,26, С6 14,24.
Пример 55. 1,7 r бензил-4-хлор-2-(4-н-бутириламинофенил)-5-цианометилимидазола перемешивают в смесевом растворе 9 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, мл воды и 9 мл ледяной уксусной кислоты при 120 С в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 20 мл воды, с последующим доведением до рН 5 добавлением бикарбоната натрия. Выпавший осадок перекристаллизовывают из 803 этанола, получая тем самым 1,3 г
1-бензил-4-хлор-2-(4-аминофенил)имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов,т.пл.
120-122 С.
Найдено Ъ: С 60,00, Н 5,05, и 11,76, С 9,66
С 9 Н 6 й9О СЬ НдО.
Вычислено. Ъ: С 60,09, Н 5,04; и 11,66; С 9,Е5
Пример 56. В 100 мл 80Ъ этанола растворяют 1,8 г 1-бензил-4хлор-?-(2-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты и гидрируют в присутствии 0,3 r 10% палладия на угле. Катализатор отфильтровывают и фильтрат после,цобавления 5 мл 1н.хлористоводородной кислоты упаривают до сухого остатка при пониженном Давлении, что ведет к 1,3 г гидрохлорида
1-бензил-4-хлор-2-(2-аминофенил)-имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесс цветного порошка, т.пл. 115-120 С.
Найдено, Ъ: С 56,85," Н 4,66, и 10,97; С6 18,66.
Cfg Н Я йЗ ОуС1 ° HC I
Вычислено, Ъ: С 57, 15; Н 4, 53, и 11,11, С6 18,74.
Пример 57. 2,8 r 1-бензил-4
-хлор-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил -5-цианометилимидазол кипятят в
99 узgr
Найдено,%: С 62,76; Н 4,61
М 8 01, СВ 9,77
С„ц Н, N O>C0
Вычислено,%: С 63,10; Н 4,38;
N 8,17; СФ 10,34.
Пример 59. 1 r 1-бензил-4хлор-2-(3-метоксифенил)имидазол-5уксусной кислоты кипятят в 14 мл .
1Р 48% бромистоводородной кислоты в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка, и после добавления к остатку воды выпадает белый порошок. Порошок растворяют в
15 10 мл горячего этанола, и к раствору добавляют воду до появления мутности. После стояния получают 0,8 г
1-бензил-4-хлор-2-(3-гидроксифенил) имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов, т.йл. 220-222 С.
Найдено,%: С 63,19, Н 4,20, М 8,04; CO 10,18.
С,ц Н, N ct
ВычиСлено, %: С 63,10, Н 4,38, N 8,17; CC 10,34.
Пример ы 60-62. В соответствии с методиками примеров 58 и 59 получают следующие соединения, свойства которых представлены в табл. 3, Т а б л и ц а 3
Пример, Р 2
Ф. 175-178
60 е Н
153-155
Н
НО снэ
197-199
Пример 63. 1,3 г 1-(4-бензилоксибензил)-4-хлор-2-фенилимидазол- 5-уксусной кислоты кипятят в 50 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, в течение 7 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к остатку для встряхивания добавляют по 50 мл
5% водного раствора карбоната натрия и этилацетата. Этилацетатный слой промывают и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Пере- 60 кристаллизация остатка из 10 мл ацетонитрила дает 140 мг 1-(4-гидроксибензил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 196-199ОС. 65 смесевом растворе 45 мл б н. хлористоводородной кислоты и 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 3.,5 ч. Ре. акционный раствор упаривают до сухоro остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 30 мл воды.
После доведения раствора до рН 3 бикарбонатом натрия осаждают 2 r 1-бензил-4-хлор-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов, которые выделяют фильтрованием, т.пЪ . 179-181 С.
Найдено, %: С 61,06, Н 4,51, N 7,56
Cgg Н -, N O@CS
Вычислено, %: С 61,21i Н 4,60;
М 7,51.
Пример 58. 1 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-н-бутоксифенил)имидазол-5-уксусной кислоты кипятят в 14 мл
48% бромистоводородной кислоты в течение 2 ч, и добавление 15 мл воды при последующем оставлении раствора для отстаивания ведет к осаждению кристаллов. Перекристаллизация кристаллов из водного этанола дает 0,5 г
1-бензил-4-хлор-2-(4-гидроксифенил) имидазол-5-уксусной кислоты в виде: бесцветных призматических кристаллов т.пл. 140-145 С. 2 3 о
Найдено, %: С 64,95 М 5,28;
СВ 7,31
С, Н,, .N O@C)
Вычислено, %: С 64,77; М 5,16, ct 7,56.
Пример 64. В 5 мл этанола растворяют 680 мг 4-хлор-2-фенил-1†(4-метил-бензил)имидазол-5-уксусной кислоты и к раствору добавляют раствор 80 мг гидрокиси натрия в 1 мл воды. Смесевой раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давле-. нии и остаток растворяют в 5 мп эта-. нола. После добавления 30 мп диэтилового эфира к раствору получают
0,5 r натриевой соли указанного со} 5 (}99966 а" (х, (Пример, У
Х 1188-189
2-С и О
4 -С43150
188-189
3-СН Н
69 епинения в виде бесцветного кристаллического порошка, т.пл. 287-290 С.
Пример 65. К раствору 6 г
1,3-дитиана в 66 мл тетрагидрофурана каплями добавляют н-бутиллитий в
30 мг гексана (1,6 м) в атмосфере азота и при охлаждении (-25"C) в течение 15 мин. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при
-15 С при охлаждении добавляют 13,6 r
1-бенэил-4-хлор-5-формил-2-(4-нитро- 10 фенил)-имидаэола в 215 мл тетрагидрофурана на протяжении 1 .ч, а затем перемешивают в течение 20 ч при охлаждении на льду. Реакционную смесь ,упаривают до сухого остатка при по- 15 ниженном давлении и к результирующему остатку добавляют 200 мл хлороформа, промывают 5Ъ-ной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором NaC1 в указанном порядке. Раствор осушают над сульфа том натрия и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток растворяют в 200 мл бензола и подвергают нагреву до кипения в тече- 25 ние 30 мин после добавления 1,6 r
}3-толуол-сульфокислоты при использовании водоотделителя для улавливания получающей воды. Реакционную смесь промывают 5% бикарбонатом натрия, водой и насыщенным водным раствором
NaC3 в указанном порядке и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Результирующий остаток (20 r) 2-(1-бензил-4-хлор-2-)4-нитрофенил(имидазол-5-ил метилиден)-1,3- З5
-дитиана нагревают до кипения с обратным холодильником в течение двух часов в 210 мл уксусного ангидрида и 70 мл концентрированной- хлористоводородной кислоты и концентрируют до40 сухого остатка при пониженном давле" нии. Остаток растворяют в 200 мл хлороформа и промывают водой, а затем дважды экстрагируют по 200 мл
1н.NaOH. 45
Скомбинированный экстракт промывают хлороформом и доводят до рН хлористоводородной кислотой, а затем дважды экстрагируют порциями по
100 мл хлороформа. Хлороформный слой 5О промывают водой и концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток дважды перекристаллизовывают из 80% этанола с получением .
1,2 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-нитрофе- 55 нил)имидазол-5-уксусной кислоты в виде призматических кристаллов, т.пл. 180-183 С.
Пример 66. В 35 мл трет-6утанола растворяют 975 мг калия и концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Результирующий остаток растворяют в 25 мл ДМСО и
0,5 мл трет-бутанола. Раствор добавляют к ДМСО-раствору 2,92 г я -толуол. сульфонилметилизоцианита и 1,7 г
1-(4-хлорбензил) -4-хлор-5-формил-2-фенилимидазола при охлаждении на льду, а затем перемешивают в течение
1 ч при охлаждении на льду и 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 150 мл воды и трижды экстрагируют порциями диэтилового эфира по 100 мл. Скомбиниро-. ванный эфирный слой промывают водой и концентрируют до сухого остатка при пониженом давлении, результирующий остаток хроматографируют на 6.0 r силикагеля и элюируют хлороформом. Основную фракцию концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении и остаток (0,3 г) 1-формиламино-1-й-толуолсульфонил-2-(1-(4-хлорбензил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-ил)этилен нагревают до ипения с обратным холодильником в течение 2 ч
2 мл ледяной уксусной кислоты и мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении, и результирующий остаток перекристаллизовывают из 5 мл 603 этанола с получением
0,2 r 1-(4-хлорбензил) -4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных игл, т.пл. 203-.205 С (с разложением) °
Пример 67. 3,8 r 4-хлор-1-(3-метил-4-метоксибензил)-2-фенилимидазолЪ-уксусной кислоты растворяют в 10,8 мл 1 н. гидроокиси натрия при нагревании и раствор концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Результирующий остаток раствоояют в 20 мл ацетона и растирают с диэтиловым эфиром с выпаданием 4 r натриевой соли укаэанного соединения в виде бесцветных игл, т.пл. 2/2274 С (с разложением).
Примеры.68-74. В соответствии с методиками примеров 1-67 получаютнижеследующие соединения, свойства которых представлены в табл. 4.
Таблица 4 т
Х,Т.пл. С
9999(,r, продолжение табл. 4 К х„ х 2 !(3 т. Пл, С!
Пример, 9
4-СН 0 .
142-143
160-162
137-139
93-101
3-СН Н
Н Н
Н Н
3-СН Н
Ъ ф-С Н .Ф 0
2-С Н 0
П-С Н
4- 9
П-С6 Н
4-lt-C H 0
4-СН 0
4-СН О
73
II -CqHq
Аммониевая соле
220-222
3-СН Н
10 мг
100 Mr
20 мг
30 мг
5 мг
В соответствии с методикамй примеров
1-74 могут быть синтезированы следующие соединения: 2-бутил-4-хлор-1-(2-метоксибенэил)имидазол-5-уксусная кислота, 2-изобутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)имидазол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-этоксибензил)имидаэол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-пропо! сибенэил) имидазол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-бутоксибензил)имида-. зол-5-уксусная кислота, 2-бутил-4-.
-хлор-1-(2-бромбензил).имидазол-5-уксусная кислота и 2-Фенил-4-бром-1-(2-метоксибенэил)имидазол-5-уксусная . кислота.
Пример 75. В случаях, когда соединение (1) согласно изобретению используют в качестве лекарственного средства для лечения сильно выра-. женной гипертонии, его применяют, например, в виде следующего состава! !. Таблетки.
1) 1-Бензил-2-М-бутил-4-хлоримидазол-5-уксусная кислота 10 мг
2) Лактоза 35 мг
3) Кукурузный крахмал 150 мг
4) Микрокристалличес° . кая целлюлоза
5) Стеарат магния
Всего на 1 таблетку 230 мг
1), 2), 3) и две трети 4) смешивают с половиной 5) и гранулируют. Осталь. ное количество 4) и 5) добавляют к гранулам и прессуют в таблетки.I1. Капсулы.
1) 1- (4-этоксибензил) -.2-
-фен ил-5-хлоримидазол-5 уксусная кислота 10 мг
2) Лактоэа 90 мг
3) Микрокристаллическая целлюлоза 70 мг
4) Стеарат магния 10 мг
Всего на 1 капсулу: 190 мг
1), zt и 3) смешивают с четвертью
4) и гранулируют. Остальное количество 4) добавляют к гранулам и смесь используют для заполнения желатиновой капсулы.
tll. Инъекции.
1) 1-(4-метилбензил)-2-Фенил-5-хлоримидаэол-5-ацетата натрия
2) Иноэит (инбзин)
3) Бенэиловый спирт
Всего на 1 капсулу:130 мг
1), 2) и 3) растворяют в дистиллиро ванной воде для инъекций с полученирм 2 мл раствора и используют для
45 заполнения ампулы. Весь препаративный процесс проводят в стерильных условиях
Пример испытания 1.
5О Антагонистический эФФект соединейия (1)согласно изобретению в отношении ангиотензина !I (в дальнейшем-—
"А 11") на аорте. кроликов, Подготовку кровеносных сосудов и реакцию проводят в соответствии с известной методикой ° При использова.. нии ."А ll" в концентрации 4 х х 10 И, ингибирующую активность рассчитывают с помощью следующего уравнения, исходя из изменений изометрического напряжения кровеносного сосуда, вызванного действием
"A II" в сравнении с аналогичной ве личиной после обработки испытуеыям лекарственным средством в течение
65 15 мин, соответственно.
19
999966
5 Та бл ица 5
Ко нце н тр. лекарств. средства,, М
Соединение
Ингнбнрование, В
I х„
10
4-СН
80
Н
2-СН
-10
4-СВ.25
90
10
2-СВ
1О
64
6-CC
2-С Ь
34
2-CC
5-МО
1о 6 60
2-Br
1о 6
10
63
35
50
30
Н
Ингибирующая активность,Ъ - — х
Т -T
T х 100, где T — изменение изометрического
М напряжения кровеносного сосуда, вызванное "A 11" без испытуемого лекарственного вещества, г, Т - изменение напряжения после обработки испытуемым лекарственным веществом, r. Результаты испытаний приведены в табл22
999966
Концентр. лекарств. средства, М
Ингибнрование, В
Соединение хэ
73
86 (Снь)2
Н
Щ
82
Н
10
10
Н
10
Н
18
Н
Н
10 6
Н
10 6
Н
10 6
Н
73
10
Н
10 6
Н
Н
10-
Н
/ i Н
ОИ
А (Н иФ40
2-C l
Ю сну
2-СН О Н
1 3
3-СН 0 Н с
/ X
4-CH 0
/
4-С Н 0 Н
2. Ь
2-С Н 0 Н
4СНОН
4 е
4-С6 Н СИ О Н
3СН0 Н
Нродолжение табл. 5
4-СН О 10
23
999966
Продолжение табл. 5
Концентр. лекарств. средства, И
Соединение
Ингибнрование, Ъ хл
3-сн
4-СН 0 10
8О э-сн сар сн,р .н
CfS
Сио н
СИр
Щ /, 3СН, н се
81
4" с н 0
10 6
32
10-6
4-сн 0 н
10-
18.
38
СН
CiHer-с нЪ T в-С4 Н9
10-6
1О
1О
10-"
1О 9
55
Н
2-CI
П-С4,Н
П С4Н
Н
2- Мо
3-сн
2-С Н 0
2. 5
4-сн о
1о
53
EE-C4 Н
Н
И-С Н7
10 -с, н
5 Н
П-С5нн
65
Н н
2-С1
10 >
-1a-
Н
2-С1 в-с н, H%,Ú э свнль
1оа
4-п-С,-Н 0 ф 1,100
4-СНзо
3-СН
1О
34
85
EEl -С4Н9 4-В -С4Н О
Пример испытания 2. индуцированного "А l! " повышения кроИнгибирующая активность аоединения вяного давления у крыс. Крысы — сам(!) согласно изобретению в отношении 65 цы породы массой 250-350 г под анес26
999966 тезией пентобарбитал-натрием(50 мг/кг, внутрнбрюшинного), используются для введения канюли в трахейную, сонную и бедренную артерии. Для сохранения анестезии пентобарбитал, растворенный в физиологическом соленом растворе, непрерывно вливают внутривенно (350 мкг/кг/мин). Спустя один час после операции, когда кровяное давление становится стабильным, путем непрерывного внутривенного вливания 10 вводят "А II" в количестве
0 нг/кг/мин. Спустя 30-60 мин досигается стабильное кровяное давление.
Повышение кровяного давления после вливания "А II" в сравнении с дав- 15 лением перед вливанием составило
45,5 -2,1 мм рт.ст. (для 75 случаев) °
Затем испытуемое лекарственное вещество (растворенное в 500 мкл фиэиДозы, Число мг/кг случа ев
Соединение
1 1 1 х, х х
ИО
Н Н 0,3 3
0 5 4
Н 0,5 3
Н 1,0 4
%" Q н
2-С Ь
Н
Н 0,1 3
0,3 1
Н й-С4 Н
94 94
25 ф
Н
Н014
0,3 2
/ 4-П-С„ними
46,5
Н 3,0 1
0,03 2
Н 0,1 1
Н 0,5 4
2"С6 и -С4Ну
38
100
3-СН
4-СН О
33+15
60+18
62+7 в которой В" — незамещенный фенил, 55 фенил, замещенный одним — тремя за-, местителями, выбранными иэ группы, включающей хлор, .бром, нитро-,аминомоно(низший алккл) амино-, ди(низший алкил) амино-группу,. низший ал60 кил, низший алкоксил, оксибеизил, и/или оксигрупцуq алкил С С6 р цик» логексил, Х„, Хз, Х % - каждый является водородом, галогеном/ нитро-, амино-группой, низшим алкилом, низ65 шим алкоксилом, бензилоксилом или
Формула изобретения сн х, ю, Способ получения производных имидазола общей формулы 1 ологического солевога раствора/100 г массы тела) вводят внутривенно для проведения измерений кровяного давления спустя 10, 30 и 90 мин. Ингибирующую активность, обеспечиваемую лекарственным препаратом, рассчитывают с помощью нижеследующего уравненияг ингибирующая активность, %
- -х- х 100, РЕ где Р— снижение кровяного давления после введения лекарственного препарата(ьм рт.ст.), Ре - повышение кровяного давления из-за "A II"(мм рт.ст.) Результаты испытаний приведены в табл. 6
Т а б л и ц а 6
Ингибирование,%,спустя
10 мин 30 мин 90 мин
10, 7+1,8 24, 3 2, 3 11,7 6, 0
14,8: 1,8 36,0 3,0 35,0 3 9
17,7 1 у 2 45,3+2 ;4 37,0+8,6
11,8+1,8 36,5+4;5 32,3+7,0
19,6+1,5 64,3+15,3 60,0+21,5
22,5 3,2 55+7 5 55ф7,5
18 72
2 7
999966
И к
ХХ3
Составитель Г. Жукова
Редактор В. Данко Техред Т.Фанта Корректор О. Билак
Заказ 1185/80 Тираж 416 Подписное
ВНЙИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 гидроксилом, R является водородом или низшим алкилом, при условии что
Х - галоген, низший алкил, низший алкоксил, бензилоксил или гидроксил, когда R — незамещенный фенил или
«енил, замещенный только одним заХф в которой R, К, Х, Х В имеют указан4 ные выше значения, A - цианометил, подвергают щелочному или кислотному гидролизу, когда R является водородом, или алкоголизу, когда R является низшим aJIKHJIOM, с выделением Я местителем, выбранним из группы, включающей хлор, бром, ли- (низший алкил) амино-гр.ппу, низший алкил йли низший алкоксил, йли его <.очи, заключающийся в том, что соединение формулы II целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Бюлер К. Пирсон Д. Органичес,:кие синтезы.М.,"Мир",ч.ll,1973,с. 220 °
