Способ получения производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения производных ;пиперидинопропила общей формулы 1 /-Л (uii- dHL-xlHe-ir /-dHt-o-B .(1) №-Б где А - (-Х / Y -), где Х и У могут быть одинаковыми или различными и обозначают каждый азот или группу С - О,; где R - водород, оксиметил, этоксикарбонилг или А - ( YJ-) , где группа СН, или NH, а Y - СНгили СО; или (,,-) феАил; водород или метил; гидрокси или бензилокси; водород или формил; В - пиридил, бензимидазолинонип , или, если А - группа - то В - фенил, возможно один или два раза замещенный хлором, метилом, мети ленокси, метокси, н-бутокси, амино, ацетамино, метансульфониламино,окси, ацетилгруппами, или их фармацевтически приемлемых солей., отличающийся тем, что соединение общей формулы П / -с;нг () -BV где А, и R имеют указанные-значения , подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы Ш Hir Vc HjfOB №) где В имеет указанные значения, и Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или, по необходимости , если заместитель В содержит аминогруппу, ее ацилируют, или, если R4- этоксикарбонил, его восстанавливают до оксиметипьной группы, или, если гидрокси, ее бензрилируют, а затем целр.пой продукт выделяют.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК зсю C .О?. 0 295/02; С 07 0 401,/12;

С 07 О. 209/ОЦ С 07 0.209/82;

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ/ :

Н ПАТЕНТУ !

H СН,ОЗ сзи) где А -, (-Х„/ =Y -), где Х и У< могут быть одинаковыми или различными и обозначают каждый азот или группу

С = О, где R4. - водород, оксиметил, зтоксикарбонил; или А - (Х2- Yz-), гДе Х - группа ÑH или NH, а

Y2 -> СН или СО; или (-X -Y -)

Феяил;

R - водород или метил;

R - гидрокси или бенэилокси; (2 1) 2879302/23-04 (22) 11.02.80 (31) Р 2905.876,2 (32) 16.02.79 (33) ФРГ (46) 30.05.83. Бюл. и 20 (72) Вальтер-Гунар Фрибе, Хельмут

Михель, Карл Хайнц Росс, Фритц Ви" деманн, Гисберт Шпонер и Вольфганг . Шауманн (ФРГ) (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (53) 547.829.07(088.8) (56) 1. Выложенная заявка ФРГ

N 2651574„ кл. С 07 0 401/12, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРИДИНОПРОПИЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИ"

ЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57Т Способ получения производных

;пиперидинопропила общей формулы

„.SU„„1021342 А

R3" водород или формил;

В - пиридил, бенэимидазолинонил, «или, если А - группа - Х - У - то

В - фенил, возможно один или два раза замещенный хлором, метилом, метиленокси, метокси, н-бутокси, амино, ацетамино., метансульфониламино,окси, ацетилгруппами, или их фармацевтически приемлемых солей., отличающийся тем, что соединение общей формулы П б-

О- бнф-(.н — бнЯ г,ф ()g)

У-R

t где А, R и R> имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы ill где В имеет укаэанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтичес-, ки приемлемой соли, или, по необходимости, если заместитель В содержит аминогруппу, ее- ацилируют, или, если Rp» этоксикарбонил, его восстанавливают до оксиметипьной группы, или, если R<- гидрокси, ее бензоилируют, а затем целевой .продукт выделяют.

Изобретение относится к способу получения новых производных липеридинопропила общей формулы

1021342 подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы

Rg О бЯ,- бН-бН,— бН; О-В з,, . f>) где А - (-Х, Y„-), где Х„и У4 могут быть одинаковыми или различными и обозначают каждый азот или группуС1 О, где R,- водород, оксиметил, к . этоксикарбонил; или А - (-Х - Y-), где Х - группа СН или NH, à У> СИ или СО; или (-X - У -) -фенил;

К4 - водород или метил;

RZ" гидрокси или бензилокси;

R - водород или формил;

В - пиридил, бензимидазолинонил, если А - группа - X - У - то Вг. фения, возможно один или два раза замещенный хлором, метилом, метиленокси>. метокси, H -- бутокси,,. .амино, ацетамино, метансульфониламино, окси, ацетилгруппами, или их Фармацевтически рриемлемых солей, которые обладают ценными фармакологйческими свойствами и могут найти применение в медицине, Известно взаимодействие производных пиперидина с соединениями, содержащими эпоксигруппу (1).

Реакция, как правило, проходит в ограниченном растворителе при нагревании.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения .новых производных пипери- 4О динопропила или их фармацевтически приемлемых солей, которые снижают кровяное давление и тормозят адренергические -рецепторы.

Поставленная цель достигается спо- 45 собом получения новых производных пиперидинопропила общей Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы б Нг- Н вЂ” Сн

А ()r)

N 3 где А, R< и R> имеют указанные значения, н бн,оэ (3111 где В имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или, по необходимости, если заместитель В содержит аминогруппу, ее ацилируют, или, если

Ry- этоксикарбонил, его восстанавливают, до оксиметильной группы, или, если R - гидрокси, ее бензоилируют, а затем целевой продукт выделяют.

Предлагаемый способ осуществляют в растворителе, например в воде, этаноле, диоксане или диметилформамиде, или без растворителя при нагревании.

Целевые продукты, при необходимости, выделяют в виде солей с соляной, бромистоводородной„ фосфорной, серной, уксусной, лимонной и малеиновой кислотами.

Лекарственные препараты, изготовленные иэ соединений общей формулы 1, принимают по 0,1-50 мг/кг веса тела активного начала (в сутки).

Соединения общей формулы 1 обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями аналогичного строения.

Пример 1. 4- 2-Окси-3-(4-феноксиметилпипер идино) -и ропокс и-ка рба зол гидрохло рид., »

4,3 г 4-феноксиметилпиперидина и 5,35 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-карбазола в течение 4 ч нагревают до

120 С. Холодную реакционную смесь о растворяют в ацетоне и смешивают с раствором соляной кислоты в эфире.

Осажденный гидрохлорид отсасывают, перекристаллизовывают из изопропанола с этанолом и получают .8,0 г (69/ от теоретического предлагаемого соединения с температурой плавления 224-225ОС.

Аналогичным образом из 4-(2,3"эпоксипропокси)-карбаэола и соответственно замещенного производного

4-метилпиперидина получают приведенные в табл.1 соединения.

1021342

Таблица 1

Соединение

Выход, Ъ Темпе атура плавления, С о от теорети- (растворитель) ческого еввее

180(разл.) (этанол/метанол) 65

150(разл.) (ацетон) 74

212-215 (ацетон) 180-182 (этанол) 50

1 . П р .и м е р 2. 4 "2-Окси-3- 44,2-6ензимидазолинонилоксиметнл-пиперидино -пропокси- -карбазолгидрохлорид. 40

3,6 г 4-(2,3-эпоксипропокси/-карбазола и 3,7 r 4-(4,2-6ензимидазолинонилоксиметил -пиперидина в течение 20 ч нагревают в 45

75 мл этанола и 10 мл воды, поддерживая кипение. Сгущенный остаток хроматографируют с помощью колонны с силикагелем (растворитель дихлорметан/метанол 80:20). Помещают в 0 тетрагидрофуран и осаждают с помощью тетрагидрофурана и соляной кислоты.

Выход: 3,1 r (43 от теоретического предлагаемого соединения в виде гидрохлорида с температурой плавлео ния 185 С (разлагаются).

Il р и м е р 3. 4-(2-Окси-3-(42- -бутокс11бе11пк:и lf Tl1E1 -пиперидино а 4- 2-Окси-3-(4-(2-хлорфеноксиметил)пиперидино 1-пропокси)-карбазолгидрохлорид б) е-)2-Оком-3-I4-(2-метоксифеноксиме тил) пиперидино)-пропокси) -карбазолгидрохлорид в) 4- 2-Окси-3-(4-(2-метилфеноксиметил)-пиперидино 1-..

-пропокси -карбазолгидрохлорид г) 4-) 2-Окси-3-(4- (3-метил-феноксиметил) -пиперидино 1-пропокси -карбазолгидрохлорид д) 4-)2-0 кси-3-(4- (2-пиридол-. оксиметил)-пиперидино 1- пропокси)-карбазолгидрохлорид

213-215 (этанал/метанол) -nponoxceJ-1-формилиндолин-И-хлорбензоат ° .

Раствор 2,2 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и 2,6 г

4-.(2-бутоксифеноксиметил)-пиперидина в 50 мл Н-бутанола перемешивают в течение 1,8 ч, сгущают в 50 мл -бутанола перемешивают в течение 18 ч,.сгущают, растворяют в уксусном эфире и добавляют эквивалентное количество и --хлорбензойной кислоты. После отсасывания и перекристаллизации иг уксусного эфира получают 3,3 r (513 от теоретического 4-(.2-окси-3Г4-(2-н -бутоксифеноксиметил/-пиперидино)-пропокси)-1-формилин-. долин-И-хлорбензоата с температурой плавления 110-113 С.

Аналогичным образом получают соединения, приведенные в табл.2.

1021342

Таблица 2

Выход, Ж от теоретического

178-180 (бутанол) 67

127-128 (метанол) «» Й«.с к,»

Соединение, 4 .««« »мй ° «

I ) .4-:12Мкси ((4-(3,4-мети ндиоксифеноксиметил)- пиперидй о)-пррйщэ -1-формилиндолин т и из 4 (2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и 4.-(3,4-метилендиоксифеноксиметил)-пиперидина

6(4-(с-Оксе-3-(4-(4-емиио-феиоксиметил)-пиперидино)-пропокси )

-1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и 4-(4-аминофеноксиметил)-пиперидина в) 4)2-Окси-3-((4-ацетамидофеноксиметил)-пиперидинопропокси -1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1"ôîðèèëèHäoëèíà и 4-(4-ацетамидофеноксиметил)-пиперидина, г) 4- 2-Окси-3-t4-(4-метансульфониламидофеноксиметил)пиперидино3-пропокси )-1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1формилиндолина и 4-(4.-метансульфониламидофеноксиметил)пиперидина

4- 2,3-Эпоксипропокси -1-формилиндолин, необходимый для получения названных соединений и служащий в качестве исходного вещества, можно получать следующим образом.

К 48,6 г 2-бензилокси-б.-нитротолуола и 29,9 г параформальде- . гида, растворенного в 670 мл ди метилформамида, по каплям добавляют 200 мл 1 н. раствора третбутилата калия. После 1 ч перемешивания при комнатной температуре

Температура плавления, С растворитель

1.30-132 (изопропанол) массу переносят в 3 л ледяной воды и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу просушивают с помощью сульфата натрия и сгущают в вакууме.

Остается 62 r 2-бензилокси-6-нитрофенилэтанола, который применяют в качестве сырья на следующей стадии, 62,0 г 2-бензилокси-6-нитрофенилэтанола растворяют в 500 мл безводного пиридинв и при охлаждении при п 10 С смешивают с 47,7 г

Таблица 3

Соединение

Выход,3 от теоретичес-.: кого

117-119 (изопропанол) 45

208-210 (бутанол) 52

1021

tL-толуолсульфонилхлорида. Оставля- " ют до повышения температуры, равной комнатной, и перемешивают до полного превращенйя приблизительно в течение 10 ч. Реакционный раствор затворяют. в ледяной воде.

Послсе отсасывания, промывания, водой, и просушки остается 74 г (863 от теоретического 2т(2-бензилокси-6-нитрофенил)-этилового эфира И "толу- 10 олсульфокислоты с температурой плавления 96-98 0.

74 r 2™(2-бензилокси-6-нитрофенил)этилового эфира l1--толуолсульфокислоты p8cT8opRQT в 2 л этиленГликОль 11 монометилового эфира, смешивают с 5 r

10 р-ного палладия на активиррванном ,угле и гидрируют при комнатной температуре при давлении водорода 1 бар..

После удаления катализатора реакцион- 20 ную смесь сгущают и остаток формилиру.атсо смесью иэ 227 мл ангидрида уксуса) 4- 2-0кси-3-|.4-(2-пиридилоксиметил)-пиперидино)пропокси) -индолбензоат из 4- (2, 3-эпоксипропокси)-индола и 4- (2-пиридилоксиметил)-пиперидина

6) й-12-0кси-3-(4-(3,4-метилендиоксифеноксиметил)--пиперидино) -пропокси -индобензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)«индола и 4-(3,4-метилендиоксифеноксиметил)-пиперидина в) 4-(2-Окси-3-(4- (2-бензе имидазолинонилоксиметил)пиперидино) -пропокси -индолацетат из 4-(2,3 -эпоксипропокси)индола и 4-(4,2-бензимидазолинонилоксиметил)-пиперидина

342. 8 ной кислоты и 91 мл муравьиной кисло-. ты,. По окончании реакции добавляют ледяную воду и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу неитрализу" ют, просушивают над сульфатом натрия и упаривают в. вакууме. Остаток смешивают с 320. мл эпихлоргидрина и с

173 мл 2н. раствора метилата натрия.

После перемешивания. в течение ночи реакционную смесь сгущают и остаток растворяют в воде и уксусном эфире.

Из остатка в уксусном эфире растира= нием изопропанолом и отсасыванием по" лучают 15,8 г (423 от теоретического

4-(2,3-эпоксипропокси)-l-формилиндолина с температурой плавления 8889 С.

Пример 4. Аналогичным спо" собом, как описано в примере 3, получают соединения, приведенные в табл. 3.

Температура плавления, С, (растворитель) 148-150 (уксусный эфир) 1021342

55

2!

r) 4-) 2-0кси-3-(4-(4,2-бензимидаэолинонилоксиметил)пиперидино)-пропокси) -2-оксиметилиндолацетат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-2 -оксиметилиндола и 4-(4-2-бензимидазолинонилоксиметил)"пиперидина д) 4- 2"Окси 3-Г4-(2-пири,дилоксиметил- -пиперидино)пропокси -2-оксиметилиндол- бензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси )-2-оксиметилиндола и 4-(2-.

-пиридилоксиметил)-пиперидина е) 4-)2-Окси-3-(4-(2-пиридилоксиметил )-пиперидино1пропокси -2"этоксикарбонилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-этоксикарбонилиндола и

4-(2-пиридилоксиметил)-пиперидина ж) 4-) 2-Окси-3-(4-(3-ацетил-4-оксифеносиметил)пиперидино)-пропокси -индол иэ 4- (2, 3-эпоксипропокси)-индола и 4-(3-ацетил-4-оксифеноксиметил)-пиперидина

3) 4-(2-Окси-3-(4-(пиридилоксиметил)-пиперидино) -пропокси -индазол из 4(-2,3-эпокаипропокси)-индазола и 4-(2-пиридилоксиметип)пиперидина и) 4- 2-Окси-3-g4-(4-2-бензимидозопинонипоксиметил)-пипоридино1-oponoKru) -индазоп

Продолжение табл. 3.

174-178 (этанол) 76-78 (изопропанол) 154-156 (изопропанол) 148-149 (простой эфир) 80-82 (этиловый эфир уксусной кислоты) 254-256 (этиловый эфир уксусной кислоты) 1021342

Продолжение табл.-3

187-18В (метанол) 40 из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индаэола и 4-(4,2-бензимидазолинонил-бесиметил)"пиперидина к) 4-1 2-Окси-3-(4-(2-пиридилоксиметил)-пиперидино3-пропокси )-7-метилбензимидазол иэ 4-(2,3-эпоксипропокси)-7-метилбензимидазола и 4-(2-пиридилоксиметил)-пиперирина л) 4-(2-Окси-344-фенокси-метилпиперидино2-пропокси)-2-бенэимидазолинов из 4-(2,3-эпоксипропокси-2-бенэимидазолинена и

4-феноксиметилпиперидина п р.и м е р 5. 4- 2-Окси-3-С4-(2-пиридилоксиметил) -пиперидино)-пропок-. си) -2-оксиметилиндолбензоат.

К суспензии 1 r литийнатрийгидрата в 125 мл абс.тетрагидрофуран@ до- 0 бавляют по каплям раствор 4,6 г 4- (2-окси-3С4-(2-пиридилоксииетил)- -пиперидино)-пропокси j-2-этоксикарбонилиндола в 125 мл абс. тетрагидрофурана, перемешивают 30 мин, разлагают 35 при охлаждении раствором хлорида натрия и раствором 10 н. едкого натра, фильтруют, промывают. тетрагидрофураном и сгущают. После добавления эквивалентного количества бензойной кис- 40 лоты получают из изопропанола .4,0 г (7И от теоретического предлагаемого соединения с температурой плавления 76-78ОС.

Пример 6. 4-(2"Бензоилокси- 45

"3-(4-(2-пиридилоксиметил)-пиперидино3-пропокси -7-метилбензимидазолгидрохлорид.

4,37 г 4-12-окси-3-с4-(2-пиридил-. оксиметил) -пиперидино -пропокси -7- 50

-метилбенэимидазола 1,получение см. пример 4к), 19,5 г бензойной кислоты и 2, 12 r ангидрида бенэойной кислоты в течение 2 ч нагревают при кипении в 100 мл бензола и 25 мл 55 диметилформамида. После удаления растворителя остаток переносят в

100 мл воды, нейтрализуют концент144-146 (этанол/вода) рированным аммиаком и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и сгущают. Переносят в этанол и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. После добавления изопропанола и эфира кристаллизуется 2,1 г (413 от теоретического предлагаемого соединения с темпераа турой текучести 178- 181 С.

Пример 7.. 4-(2-Пивалоилокси-3-.(.4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси3-2-бензимидаэолиногидрохлорид.

5,0 r 4-(2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси3-2-бензимидазолинона (,получение см.пример 4 л) до;бавляют к 31,5 г расплавленной пивалиновой кислоты и смешивают с 6,28 г ангидрида пивалиновой кислоты. В течение 5 дней перемешивают при комнатной температуре, затем выливают в 100 мл ледяной воды,.нейтрализуют разбавленным аммиаком (1:1О), экстрагируют дихлорметаном, просушивают над сульфатом натрия и сгущают. Остаток промывают эфиром, растворяют в спирте и смешивают с 2н.соляной кислотой.

После сгущения подвергают перекристаллиэации из 20 мл этанола.Получают 3,65 г (563 от теоретического предлагаемого соединения с температурой плавления 168-170"С.

21342

Выход, 3 от теоретического

Соединение

127-128 (метанол) 10

13 l0

Пример 8. 4- 2-Окси-3- Г 4- { 4-ацетамидофеноксиметил) -пиперидино -пропокси -1-формилиндолин.

3,3 г 4-(2-окси-3-Г4-$4-аминофе ноксиметил)-пиперидино1-пропокси -l"формилиндолина (получение см.пример 4д)перемешивают со смесью 25 мл ангидрида уксусной кислоты и 25 мл пиридина в течение 10 ч при комнатной температуре, сгущают в вакууме и растворяют в воде и дихлорметане.

После нейтрализации бикарбонатом натрия органическую фазу отгоняют

4- (2-0 кси -3-14- (4-мета-нолсульфониламидофенокси-метил) -пиперидино -пропокси -1-формилиндолин из 4-(2-окси-3-(4-(4-аминофеноксиметил)-пиперидиио)-пропокои )-1— формилиндилина и хлорида метансульфокислоты

Пример 9. 4-1 2-Окси-3-E4-

- 4-бензимидазолинонилоксиметил)-пиперидино 1пропокси бензтриазолдигидро->5 .хлорид. . Раствор 6,9 г 4-(2,3-зпоксипропокси)-1-(2-тетрагидропиранил)бенэ триазола и 6,2 г 4-(4-бензимидазолинонилоксиметил)-пиперидина в 250 мл40 этанола кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником, затем к охлажденному раствору добавляют 50 мл 2н. соляной кислоты, оставляют его стоять в течение 18 ч, упаривают и остаток перекристаллизовывают из воднометанольной смеси с добавкой активированного угля. Выход: 4,3 г (36 от теоретического, т.пл. 176-179 С.

Используемый для получения указанного соединения в качестве исход-, ного вещества 4-(2,3-зпоксипропокси

-1-(2-тетрагидропиранил) бензтриаэол получают следующим образом, 4-Бензилокси-1-(2-тетрагидропира- 55 нил)бензтриазол.

Раствор 18 r 4-бензилоксибензтриазола и 18,8 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана и полученный остаток в метаноле с раствором метилата натрия переводят в,желаемое соединение. Экстракцией путем встряхивания между ди" хлорметаном и водой и упариванием органической фазы получают 1,0 r (274 от теоретического . 4- 2-окси-3-(.4-(4-ацетамидофеноксиметил)-пиперидино)-пропокси)-1-формилиндолина с температурой плавления

177-179 С.

Аналогичным образом получают соединение, приведенное в табл.4, Т а б л и ц а 4

Температура плавления, С о (растворитель) в 400 мл этилацетата перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств (0,01г) моногидрата Ь -то" луолсульфокислоты. После промывки реакционной смеси 53-.ным водным раствором бикарбоната натрия (2 х х 100 мл) и водой (200 мл) упариванием в вакууме получают целевое соединение в виде сиропообразной жидкости. Выход: около 25 r (1004 от теоретического).

4-Окси-1-(2-тетрагидропиранил) бензтриаэол.

10 г полученного описанным способом 4-бенэилокси-1-(2-тетрагидропиранилбензтриазола, растворенного в 300 мл метанола, восстанавливают при комнатной температуре в атмосфере водорода в присутствии 0,5 г палладия на активированном угле, Катализатор отфильтровывают., фильтрат упаривают, а остаток растирают с небольшим количеством этилаце тата. Выход: 3,7 г (534 от теоретического), т.пл. 187--189 C.

Составитель Ж.Сергеева

Редактор С.Пекарь. Техред А.Бабинец Корректор А.Дзятко

Заказ 3937/52 Тираж 418, Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР: по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

15 10213

При переработке маточного раствора получают дополнительно не кристаллизующийав продукт {,смесь изомеров), который может быть подвергнут обработке, как это описано в следующем примере.

4-(2,3-Эпоксипропокси) -1-(2-тетрагидропиранил)-бензтриазол.

Суспензию 3,9 г 4-окси-1-{ 2-тетрагидропиранил)бензтриазоЛа в 300 мл 10 метанола смешивают с 8,1 мл 2н.раствора метилата натрия .и упаривеют смесь досуха. Остаток смешивают с

30 мл диметилформамида и 6,3 мл эпихлоргидрина и перемешивают смесь в течение 4 ч при 70 С ° После упаривания реакционной смеси в вакууме остаток растворяют в 50 мл дихлорметана, раствор промывают водой (30 мл, 2 х 10 мл), высушивают и zp упаривают. Из: сиропообразного остатка после растирания его с 2"пропаНблом происходит кристаллизация целевого продукта. Выход:. 4,2 г (943 о от теоретического), т.пл. 106-109 С-. 2s

Пример 10. 4-Г2-Окси-3- (4Феноксимет илпиперидино) пропокси1-6-метил-2"бензимидазолинон-гидрохлорид.

Смесь 8,2 г 4-окси-6-метил-2-бенз- 10 имидазолинона, 9,2 г эпибромгидрина и 2,0r гидрата окиси натрия в 50 мл

42 16 метанола и 50 мл воды перемешивают в .течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивают. в делительной воронке с этилацетатом. После высушивания органическую фазу упаривают, остаток (5,4 г) растворяют в этвноле, смешивают с 10 r

4-феноксиметилпиперидина и кипятят смесь в течение 1,5 ч с обратным холодильником. После отгонки раство- рителя остаток подвергают хроматографии. на силикагеле, используя в кв" честве элюента смесь хлороформа, метилзтилкетона, метанола, ледяной уксусной кислоты и воды в соотно" шении 75:25:35:5:10. После упаривания соответствующей фракции сиропообразный остаток смешивают с эфир" ным раствором соляной кислоты и подвергают кристаллизации из этанола. Выход: 1,1 r (5,33 от теорети. ческого), т.пл. 245-247 С.

Кристаллизат идентичен соединению, полученному llo c o6 c90TseTGT8HH с примером 9.

Предлагаемые производные пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в медицине для лечения заболеваний сердца и органов кровообращения.