Способ получения 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей

 

Способ получения 9-деэокси9р-метилениэостеров PGlj общей формулы CH(CH2))m2R (I) () tf 1, ,« Чт-сC-tCH2 )rt,- C-X-(Cli2) KI R2 E Re R - свободный или этерифициро- . ванный карбоксил, С(ОК) ,где Rg - низший алкил или CHjR9, где Н, - оксигруппа или С -С -алкоксил, формил или CH(X4, Ь Я X - кислород или cepaj R fo - алкил или два вместе образуют Cf-С алкилен, D -метилен, оксиметилен,цисили Tpqwt-CH CH, , или кислород, один из R и R и независимо один из н и R4 -водород, Cf-C -алкил, С -С -алкенил, С2-С,-алкинил или фенил, а другой - водород, оксигруппа , С -С -алкоксил или и R и независимо R и R, вместе образуют оксогруппу; R и Rg - одинаковые или разные, водород, С{-С(алкил или галоид; Y - CHjCH, , liiMC - или трансСН СН , X - ( (Я® тй) - О или 1), цисили транс или кислород т, т у, п , 1-12 при условии, что и , Р и q - О, 1-3, при условии, что p+q 1-6; R - водород, С;(-С4-алкил, Cj-Q, циклоалифатический радикал, О) фенил, незамещенный или замещенный . галондгС -С -алкилом, тетрагидрофурил , или лактонов, полученных мело олекус: лярной конденсацией соединений формулы I , где R - карбоксил и D - СНОН или солей соединения формулы I , где R - карбоксил, отличающийс я тем, что соединение общей форму CH(CH2lmiT {CH2U2 1i СП р со ((JH ySiialij 4 tf ui) СП i( сш где R, - карбоксил, свободный или этерифицированный, или в виде соли, или C(ORg), CH,, где этерифицированная группа или Су-С7-алкоксил, или CH()5 , один из RI и R2-водород, С -С алкил , С2-Сб-алкенил, С -С -алкинил или фенил, а другой водород, оксигруппа , Cif-Q,-алкоксил или С5-04ацилоксигруппа ,

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (ll) I

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ сн(сн 1 р (сн2jmq>c (CHW22) (11

К= K

АФ сно

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2719752/23-04 (22) 25.01.79 (31) 19616 A/78; 31073 A/78 (32) 26 ° 01 ° 78; 21.12.78 (33) Италия (46) 07.11 ° 83. Бюл. 9 41 (72) Кармело Гандольфи, Карло

Пассаротти, Вильям Фйва, Анджело

Фумагалли, Франко Фаустини и Роберто Чесерани (Италия) (71) Фаомиталия Карло Зрба С.п.А. (Италия) (53) 547. 514. 71. 07(088. 8) (56) 1 ° Alvarez F.S. et.àl.Synthesis

of (+-) Prostaglandin Е<, (т)-11Deoxyprostaglandins Е, F<, F< апй (— ) -9-Охо-13-с is-prostenoic Ac id

By Conjugate Addition of Vynilcopper

Reagents Õ.Àm.Chem.Soc, 94, 7823, 1972 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ДЕЗОКСИ-9аМЕТИЛЕНИЗОСТЕРОВ PGlg ИЛИ ИХ JIAKTO»

НОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 9-дезокси.9а-метиленизостеров Р01 общей формулы

Сн(Сн,),пр(сн ) „,к г

И (I) (сн, д (сн,)

R5 ф5

Д ю1 Ч-С-(CH2)() — С-Х-(С 24 7

3 а! е е2 к к

Где R — свободный или зтерифициро- . ванный карбоксил, C(ORS)3 где

Н8 - низший алкил или CH, где . R - оксигруппа или С -Cq-алкоксил, 9 формил или СН(Х„Ню ),где Х вЂ” кислород или сера, R(p - алкил или два

Вю вместе образуют С(-С6 =алкилен, D -метилен, оксиметилен,цнС вЂ” или трама-СН СН, C=C, С=О или кислород, один из Rq u Ry и независимо один

5(5l) С 0 7 С 1 7 7 / 0 0 //А 6 1 К 3 1 / 55 7 из Rq и В4 -водород, С -С -алкил, С -С -алкенил, С>-С6-алкинил или фенил, а другой — водород, оксигруппа, С.(-С6-алкоксил или Н,(и Н7 и независимо R > и В4 вМесте образуют оксогруппу, Rg R(, - одинаковые или разные, водород, Cl-Сб=алкил или галонд, Y — CH>CH@ C C n,нс - или трансСН=CH, Х - (CHq)< (где m q - 0 или 1) ° цис- или транс -СН=СН или кислород, ш, ш, nl z n - О, 1 - 12 при

iTO, + П H (+ 15 р и с - О, 1-3, при условии, что

p+q 1-6;

Б7 водород, С -С4-алкил, С>-С6 =циклоалифатический радикал, фенил, незамещенный или замещенный галоид-С -С6-алкилом, тетрагидрофурил, или лактонов, полученных межмолекулярной конденсацией соединений формулы I, где R — карбоксил и D — СНОН или солей соединения формулы 1, где

R — карбоксил, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формугде Rн - карбоксил, свободный или зтерифицированный, или в виде соли, или C(OR6 )), CHp R 7, где R

Один из R 1 и R водород у С.(С алкил, С -С -алкенил, Сд-С6-алкинил или феннл, а другой водород, оксигруппа, С1-С6-алкоксил или С -С4ацилоксигруппа, 1053745 ньен,)р(си )

D - метилен цис — или ранс -СН=СН

)

C-:C С=О CHOCOR8 или кислород или

D, R« (CH<),„ образуют группу

-Сй-(СН )„„, О-С =

Х g Н8, Rgg H my HMe T Указанные . значения, подвергают вэаимодействию с соединением общей формулы 6

z-й -с-(ca ) -1- -(ca )»-a

О Ме где Z - водород или галоид, E — (С6Нф)3P или (Н1301) P(0) где

R -С -Сб»алкил или фенил;

n4, n, R -R7 и Х имеют укаэанные значения, с получением соединения общей формулы .Сн(СН21щ, П (

И" =H

Ву

,Ф у (Юа х (шр)п Ву. г о где В, m, m, D, p g, n, n, R

R, Я6, Х и R- имеют укаэан-, . нйе значения, и при желании восстанавливают с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп из этерифицированных оксигрупп, которые могут присутствовать в соединении формулы I, где Х вЂ” CHgCHy, а Н4 и R4 вместе образуют оксогруппу, или при желании соединение фоРмуЛы где В и R4 вместе образуют оксо. группу, подвергают взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединения формулы I, где один из

Н и Н4 - оксигруппа, а другой— водород, или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соедиf

Изобретение относится к способам получения не описанных в литературе 9-дезокси-9А-метиленизостеров

2 общей формулы Т:

yи ы

K N

Ф Э

З Т- -Ф4)е -ИМЕВ 1

4 нением с последующим получением соединения формулы Г, где один иэ R н

R4 - оксигруппа, а другой — алкил, алкенил, алкинил или фенил, и если желательно, соединение формулы ?, где Y - panic =-CH=CZ, Z — галоид и присутствующие оксигруппы могут быть свободными или этерифицированными, дегидрогалоидируют с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп соецинения ,формулы I где Х - СвС, или, если, желательно, соединения формулы I, где один из Rq и R4 - оксигрулпа, которое может быть этернфировано с получением соединения формулы I, где один из R g u R4 — C(-С -алкоксил, или, если желательно, соединение формулы I где один иэ Rg u

Ry — водород, а другой — оксигруппа и/или D -оксиметилен, окисляют с получением соединения формулы Г где R 4 и Н вместе образуют оксигруппу и/или D - C=O, или соединение формулы I, где один иэ Rg u Rg

1 водород, а другой — оксигруппа и/или

D - оксиметилен, переводят в сложный эфир метансульфокислоты или

И-толуолсульфокислоты и затем восстанавливают илй, если необходимо, соединение формулы 1, где R - карбоксил, этерифицируют, или соеди нение формулы I, где R - сложно,эфирная группа, омыляют с последую щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде лактона, или соли.

Приоритет по признакам:

?6.01.78 - когда радикалы имеют все укаэанные значения, кроме тех, когда один из р и ц — 0,2 или 3, а другой — 0,1,2 или 3, причем p+q

1-6

21.12.78 - когда один из р и

0,2 или 3, а другой — 0,1,2 или 3, причем p+q = 1-6.

2 где R — - свободный или этерифицированный карбоксил, C(ORH), где

В8 - низший cLnê СНдRq где Rq оксигруппа или Су-С - алкокси, формил или СН(X4Rqg ), где Х вЂ” кис,лород или сера, R o - алкил или два .R10 вместе образуют Сt-С6=алкилен, D - метилен, оксиметилен,u,uñ — илн талие -CH=CH С"С, C=O или кислород; один йэ R< и R> и независимо один иэ

Н4 и R4, - волород, С<-С6-алкил, С -С6-алкенил, Cg-С6-алкинил или фе1053745 нил, а другой водород, оксигруппа, С(-Сб-алкоксил или R(и RZ и независимо R> и R< вместе образуют оксогруппу, Н5 и К(, - одинаковые или разные, водород, С(-С6-алкил или галоид

7 - СН2СН2, С=С, )))ис- или траис

CH=CH

X - -(СН )ш (где m — 0 или 1), 0)ис- или транс - CH=CH или кислород, m(, ш, и< и п - 0,1-12 при условии, что ш(+ш g и n<+ng 15, р и q - -О, 1-3, при условии, что сумма p+q - 1-6, .

R - водород, С(-С4-алкил, С5-С6= циклоалифатический радикал, фенил, 15

))незамещенный или замещенный галоид-! С(-С6-алкилом, тетрагидрофурил,,или лактонов, полученных межмолекулярйой конденсацией соединений форI мулы I, где R — карбоксил и D— 20 .СНОН, или солей соединения форму лы 1, где R - COOH, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения соединения формулы 25

ООСнз 5НИ

0

0„{(Н,), СО0 Н, Сн.О

60

65;ными, дегидрогалоидируют с полуll

0 заключающийся в том,-что соединение формулы подвергают взаимодействию с диметил-2-оксогептилфосфонатом (1) .

Цель изобретения — способ получения новых физиологически активных

9-дезокси-9Д-метиленизостеров Р012 общей формулы 1 или их лактонов, или их солей.

Поставленная цель достигается способом получения 9-дезокси-9Д-метиленизостеров PGlq общей формулы I, основанным на известной реакции, заключающимся в том, что соединение общей формулы?1:

Щ(МН2)(п(И Ф 2ЬР1

))

{em,)р { н,) q 2"" СН0

Z где R((- карбоксил, свободная или зтерифицированная, или в виде соли, или С-(OR8), где В)(имеет указанные значения, группа формулы -СН -R(y, где R(z — этерифицированная оксигруппа или С2-Ст-алкоксил, или

CH(X(R(p )Z где Х и R имеют ука эанные значения, m(, m <, р, q имеют укаэанные значения, I

ОДин из R(и Яд Водороду С(-Сб ал» кил, С2-С6 алкенил, С2-Сб=алкинил или фенил, а другой - водород, оксигруппа, С(-С6"алкоксил нли С2-С7 ацилоксигруппа;

D — - метилен,, u,èñ - илитранс -СН=СН-C=-С- CHOCOR, где R имеет укаэанные значения, С=О или кислород или D

R н -(СНд)ш2 образуют группу

-СН-(СИ z)mg где my имеет укаэанные

0 — с=о значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыШ:

g5

z-ca-ñ-(сн ) — ю-х-(сн j -

2П(k 2n2

Z О. К5 где Z - водород или галоид, Š— (С Н5 ) Р— KnH (RgO)g Р(0) г где К(— С(-Сб=алкил или фенил, и(, п, R5, Б6, Rg И Х имеют указанные значения, с получением соединения общей формулы1Ч:

СН(СН2)(п Э {СЩтрц с®, {сн,)

Н Н г 5 5 л л (СН )л C-Х (СЕл)л -Ву

4 где R((, ш2, D, ml, p R п2 и Ву имеют укаэанные значенйя, и при желании восстанавливают с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп иэ этерифицированных оксигрупп, которые могут присутствовать s соединении формулы I где Y - СН2СНу, а

R q u Rg вместе образуют оксогруппу или, при желании, соединение формулы ), где Rg и R4 вместе образуют оксогруппу, подвергают взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединения формулы Х, где один из R g u R4 - оксигруппа, а другой - водород, или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением с получением соединения формулы I, где один иэ R и

К4 - оксигруппа, а другой — алкил, алкенил, алкинил или фенил, и если желательно, соединение формулы 1 где Y - раис =CH=CZ,è Z — галоид, присутствующие оксигруппы могут быть свободными или этерифицирован1053745 чением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп, соединения формулы, где Y - С=-С, или, если желательно, соединения формулы 1, где один из Я и В4 — оксигруппа, которое может быть этерифицировано с получением соединения формулы 1, где один из R и В4.

С4-Сб=алкоксил, или, если желательно, соединение формулы I где один из B < и Rq - водород, а другойоксигруппа и/или D — оксиметилен, окисляют, с получением соединения формулы I где Н4 и Rq вместе об« разуют оксогруппу и/или D — C=0, или соединение формулы I, где один из Б 1 и Р - водород, а другой оксигруппа и/или D — оксиметилен, переводят в сложный эфир метансульфокислоты или л -толуолсульфокислоты и затем восстананлинают, или, если необходимо, соединение Формулы 1, где B - карбоксил, этерифицируют, или соединение формулы I, где R сложноэфирная группа, омыляют, с последующим выделением целевого продукта н свободном виде или в виде лактона, или соли.

Взаимодействие соединения общей формулы 11 с соединением общей формулы III проводят н инертном растворителе, таком как эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, в алифатических или ароматических углеводорадах, в галоидугленодородах, таких как хлористый метилен или четыреххлористый углерод. В случае, когда Е в соединении общей формулы Ш - группа (C6H>) Р, в качестве растворителя используют полярные апротонные растнорители (диметилсульфоксид, гексаметилфосфортриамид)

Процесс проводят в присутствии гидрида щелочного металла в интервале температур 0-100 С, наиболее пред почтительной является комнатная температура.

Пример 1. 1,1 г боргидрида

"натрия (0,029 моль) добавляют при л перемешивании в раствор 11,6 r бицикло(3.3.0)октан-3,7-диона (8,4 х10 моль) в 100 мл хлористого метилена и 100 мл этанола. Спустя

45 мин при комнатной температуре избыток реагента разлагают медленным добавлейием 20 мл ацетона. Полученную смесь найтрализуют 1,4 мл уксусной кислоты и выпаривают в вакууме до получения остатка, который . выливают в воду и хлористый метилен. Органическую фазу выпаривают досуха и фильтруют на силикагеле (используя в качестне злюента смесь

70:30 гексан-этиловый эфир). Получают 9,1 r 7-оксибицикло (3.3.0)октан-З-она, ИК(пленка):3400, 1740 см

Раствор этого соединения (0,065 моль) в 27 мл безводного диме. тилформамида обрабатывают 12,8 r диметил-трет,-бутил-силилхлорида и 8,85 г имидазола. Полученную смесь нагревают при 60еС в течение 5 ч, охлаждают, разбавляют днумя объемами воды, и экстрагируют эфиром (3 40 и 2 20 мл). Объединенные органические экстракты промыва10 ют 5%-ным NaHCOg, а затем водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха. Получают 15,8 г сырого продукта (выход 95%). В результате очистки на силикагеле получают .2,85 r 7-экэооксибицикло-(3.3.0)октан-3-он-диметил-трет .-бутилсилилового простого эфира, т.пл.40-42 С, и 11,8 г 7-эндооксибицикло(.3.3.0) октан-3-он-7-диметил-трет,-бутилсилильного простого эфира, т.пл. 51-520С.

Раствор последнего (11,8 r 4,63 10 моль) в 295 мл метилкарбоната (Ме СО ) перемешивают с исключением воды в инертной атмосфере и тщательно обрабатывают 6,95 г

80Ъ-ного гидрида натрия. Когда выделение водорода прекращается реако ционную смесь нагревают при 75-80 С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляют двумя объемами эфира и тщательно обрабатывают 13 r ледяной уксусной кислоты. затем выделяют органическую фазу буфером с рН 5,2-5,5 и водный слой зкстраги35 руют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат БадБо4 и выпаривают досуха. Получают 12,72 г й,17-эндооксибицикло(3.3.0)октан-З-он2-(карбоксиметиловый сложный эфир)40 7-диметил- треТ-бутил(ДМТБ)-силильного простого эфира (85% от теоретического выхода). После очистки на силикагеле (45 r )(элюент 97:3 гексан-этиловый эфир) получают 10,81 г

45 кпотото пРодукта, Яма„- 254 мкм, E =- 7000.

Начиная с экзо-изомера, в соотнет., ствии с этой методикой получают

d,1-7-экзооксибицикло(3.3.0)октан-3он-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)50 .7-диметил-трет.-бутилсилильный простой эфир4 Я „2„„ = 254 ммк, (= 6500 °

Пример 2. Раствор 7,5 r

d,1-7-зндооксибицикло(3.3.0)октан3-он-2-(карбоксиметиловый сложный ээ эфир)-7-(ДИТБ)-силильного простого эфира в 75 мл дихлорметана и 75 мл этанола охлаждают до -20 С и обрабатывают при перемешинании 0,9 г боргидрида натрия. После переме60 шивания в течение 15 мин избыток реагента разлагают, добавляя 12 мл ацетона. Температуру смеси доводят до 0 С, добавляют 20 мл 20%-ного

КН РО4, растворитель выпаривают в у вакууме, а остаток несколько раз

1053745 экстрагируют эфиром Объединенные органические экстракты промывают

:5 мл воды и выпаривают досуха. Получают остаток, который перекристаллиэовывают из Н -гексана и полу.чают 4,8 г d,,l-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо-{карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДИТБ-силильного простого эфира, т.пл. 68-70 С.

Маточный раствор адсорбирувт на

25 г силикагеля, элюирувт смесью

90:10 н -гептан:этиловый эфир. Полу, чают еще 2 r продукта, достаточно чистого, чтобы использовать его, без дополнительной очист. и.

Раствор 6 г d,l-3,7-эндодиоксиби- 15 цикло(3.3.0)октан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 100 мл смеси 80:20 метанол-вода обрабатывают 2 г гидроокиси калия и нагре- 2() вают до температуры кипения с обратным холодильником в течение

30 мин. После концентрирования в вакууме смесь подкисляют до рН 5,1 и зкстрагируют этилацетатом. После выпаривания органического слоя получают 5,1 г й,1-3,7-зндодиокси-2карбоксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБсилильного простого эфира. Раствор этого соединения в 150 мл ацетонитрила обрабатывают затем 2,81 г

d.-{+)эфедрина. Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 r соли, которую перекристаллизовывают дважды из ацетонитрила, в результате чего получают 1,85 г (+)3,7-эндодиокси-3-экзокарбоксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБ-(силильный простой эФир)-й(+)эфедриновой соли, fN)>=+52 . Все маточные растворы собирают и выпаривают досуха. Полу- 40 чают остаток, который растворяют в воде и обрабатывают 0,68 г гидроокиси натрия в воде. d-(+)Эфедрин выделяют в бензольный экстракт, а раствор натриевой соли подкисляют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают досуха, получают остаток, который обрабатывают 2,2 г l-эфедрина, и после нескольких перекристаллизаций по- 5О лучают 2,3 r (-)-3,7-эндодиокси-?экзокарбоксибицикло(3.3.0)-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-1-эфедриновой соли,(к1> =-49 .

Пример 3. Раствор 6,28 r

d,1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3 ° О), октан-7-ДМТБ-(силильный простой эфир)-2-экзокарбоксиметилового слож ного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 r

2,3-дигидропирана и 39 мл Пара -то- 60 луолсульфокислоты. Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 5%-ным NaHC03 (2 ° 5 мп). Выпаривая органическую фазу досуха, получают 8 г d,1-3,7- 5 эндодиоксибицикло(3. 3. 0 ) октан-7ДМТБ-(силильный простой эФир)-3тетрагидропираниловый(ТГП ) -(простой эфир)-2- карбоксиметилового сложного эфира, который сушат добавлением безводного бензола (2 ° 15 мл) и выпариванием досуха. Этот продукт в 30 мл безводного эфира по каплям добавляют за 15 мин к перемешиваемой суспензия 0,6 r LiAiHg, в 40 мл безводного эфира. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, до того, как избыток реагента разрушают осторожным добавлением 5 мл ацетона, а затем водным насыщенным раствором эфира. Затем добавляют

10 г безводного сульфата натрия.

После Фильтрования органического раствора и выпаривания его досуха получают 7,2 г d,1-3,7-эндодиокси2-экзооксиметилбицикло(3.3.0)октан7-ДМТБ(силильный простой эФир)-3ТГП-простого эфира; М 7

Таким образом, получают из оптически активных исходных веществ следующие соединения: ент-3,7-зндодиокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3.0)-октан-7-ДМТБ(силильный простой эфир)-3-ТГП-простой эфир; ент-3,7-эндодиокси-2-экзодиоксиметилбицикло(3.3.0) октан-7-ДИТБ(силильный простой эфир)-3-ТГП-простой эфир.

Если вместо 2,3-дигидропирана используют 1,4-диокси»2-ен, то получают соответствующие 3(2 -диокс)- простые эфиры.

H p и м е р 4. Раствор 3 S r

d 1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 40 мл бензола обрабатывают сначала 3,66 r бензойной кислоты и 7,9 r трифенилфосфина, а затем при перемешивании - 5,8 r этилазо ис карбоксилата в 15 мп. бензола. После 40 мин перемешивания органическую фазу промывают 2 н. серной кислотой (2 20 мл), а затем карбонатом натрия {3 15 мл) и водой до нейтрализации. После выпаривания досуха получают смесь d 1-экзо-7эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)7-ДМТБ-(силильный простой эфир)-3бензоата. ЯМР: 3-эндо(H 5,8б.мультиплет) 2 эндо (Н 3,320 дублет, дублет СО СН ) (ЗН, 3,64о синглет), 7 эндо (Н 4,45 мультиплет) и

d,l-7-эндооксибицнкло(3.3.0)окт-3ен-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира, М .

Неочищенный реакционный продукт растворяют в безводном метаноле, перемешивают в течение 3 ч и обрабатывают 0,5 г безводного карбо1053745

10 ната калия. При выпаривании досуха получают остаток, который помещают в этилацетат и насыщенный КН2РО4 .

Органическую фазу промывают до нейтрализации и выпаривают досуха..

Остаток адсорбируют на силикагеле и элюируют гексаном и смесью гексанэтиловый эфир.

Получают:

1,01 г d,l-7-эндооксибицикло (3.3.0)окт-З-ен-2-{карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира, который растворяют в метаноле, обрабатывают 0,3 r

5В-ного Pd. на СаСО и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до получения d,l-7-эндооксибицикло(3.3.0)октан-2-(карбоксиметилоный сложный эФир)-7-ДмтБ-силильного простого эфира, М ;

2,01 г а,l-3-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан"2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира, который омыляют, как описано в примере 2, 5Ъ-ным карбонатом калия в смеси

80:20 метанол:вода, до получения

d,1-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.0) октан-2-экзо-(карбононая кислота)7-ДМТБ-силильного простого эфира, М + 0,.Затем его разделяют на индивидуальные оптические антиподы (+) и (-) амфетамином.

Взаимодействием с эфирным раствором диазометана превращают (+)-3экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан

2-экзокарбоксикислота-7-ДМТБ-силильный эфир в метиловый сложный эфир.

Последующее взаимодействие с 2,3-дигидропираном с последующим восстановлением LiAlH в этиловом эфире дает (1)-3-экзо-7-эндодиокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3.0}октан-3-ТГП(простой эфир)-7-ДМТБ-силильный .простой эфир, М+ (-) Энантиометр и рацемические смеси получают аналогичным образом.

Пример,5. 5 r d,l-7-эндооксибицикло(3. 3. 0 ) октан-7-ДМТБ(силильный простой эфир)-3-экзокарбо. ксиметилового сложного эфира в 100 мл

) водного метанола омыляют 2 г КОН .при температуре кипения с обратным холодильником. После удаления метанола s вакууме нодный раствор калийной сели экстрагируют для удаления нейтральных примесей, подкисляют и экстрагируют эфиром. Экстракты последнего объединяют и выпаривают досуха, получают 4,5 г .d,l-кислоты, которые затем раз деляют на оптические антиподы (+) и (-) эфедрином.

1,32 r (-)-7-эндооксибицикло

Я.3.0)октан-7-ДМТБ-(силильный простой эфир)-2-экзокарбоксикислоты раст1 воряют затем в 20 мл ТГФ и обраба тывают 10 мл 1 М ВН и ТГФ. Спустя

4 ч при комнатной температуре избыток реагента разлагают, осторожно добавляя 20 мл 1,5 н. аОн. Затем

ТГФ отгоняют в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают до нейтрализации и ныпаринают досуха,,Получают 1,02 г (-}7-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3.0) октан-7-ДМТБ-силильного.простого

>0 эфира, М 2т0.

{+)-Изомер и рацемическую смесь получают аналогичным образом.

Пример 6. 2,7 r d,l-7-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло-(3.3.0} октан-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 20 мл хлористого метилена обрабатывают 0,95 r 2,3 дигидропирана и 20 r traps-толуолсульфокислоты н течение 3 ч при комнатной температуре. После того, как органическую фазу промывают 7Ъ-ным водным

NaHCOg, a затем водой, ее выпаривают досуха. Получают неочищенный

d,l-.7-эндоокси-2-экзотетрагидропиранилоксиметилбицикло(3.3.0)октан-7-.

ДМТБ-силильный простой эфир, М т 4 .

Его растворяют в 15 мл ТГФ и обрабатывают 4,5 r тетрабутиламмонийфторида в течение 10 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью бензол-эфир до получения 2,1 r

d,l-7-эндоокси-2-экзо-ТГП-оксиметилбицикло(3.3.0)октана. ИК(пленка):

35 3400, 1280 см 1. М 0. Раствор этого продукта в 25 мл ацетона охлаждают до (-20)-(-8)0С при перемешивании и обрабатывают 4,2 мл

8Ъ-ного реагента Джонса (CrOqa водЩ ной серной кислоте) на протяжении

15 мин, до получения светло-розового окрашивания. После дополнительного перемешивания в течение

14-20 мин по каплям добавляют 1,5мл изопропанола и получающийся зеленый раствор разбавляют б объемами бензола. Органическую фазу промывают

20Ъ-ным (БИ4}2Я04 до нейтрализации и объединенные водные фазы повторно экстрагнруют бензолом. Объедн-. ненные бензольные экстракты сушат и выпаривают досуха. Получают 1,82 г й,1-2-экзо-ТПГ-оксиметилбицикло

{3.3.0)октан-7-она, ИК(пленка):

1740 1128 см- . М 2э8

Нат- и энант-изомеры получают аналогичным образом..

Пример 7. С внешним охлаждением и при перемешивании, для поддержания температуры реакционЬО ной смеси около 20-22 С, раствор

6,57 г трет .-бутилата калия в

65 мл ДМСО по каплям добавляют к

6,75 г 4-карбоксибутилтрифенил,фосфонийбромида и 2,28 r d,l-2-экэо у ТГП-оксиметилбицикло(3.3.0)октан-71053745

12 она (из примера 6) в 40 мл ДАССО.

После добавления полученную смесь разбавляют равным объемом воды, подкисленной до рН 5, и повторно экстрагируют смесью 50:50 эфир-пентан. Эти объединенные органические экстракты концентрируют, обрабатывают эфирным диазометаном до получения желтого окрашивания, а затем выпаривают досуха. Затем остаток растворяют в 50 мл ацетона, обрабатывают 0

20 мл 2 н. водной щавелевой кислоты и выдерживают при 40-45 С в течение о

8 ч. Затем ацетон отгоняют в вакууме водные фазы экстрагируют этилацета том и объединенные органические экстракты выпаривают досуха. В результате очистки полученного остатка на силикагеле с использованием этилового эфира в качестве элюента . получают смесь а,1-5-н,ис -,транс L2" экзооксиметилбицикло(3.3.0)окт-7 — енил) -пентеновой кислоты метилового сложного эфира (1,75 г). Отдельные изомеры можно выделить, используя высокоэффективную жидкостную разделительную хроматографию, до 5транс -d,l- и 5 use -d,l-изомеров, последний носит название сложного метилового эфира 5-н,ис -W(20 - 12)-октанор-12-оксиметил-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, ЯМР: 5Н

30 (14,5; 15 Б мультиплет СО СН ) ЗН;

3,67 о синглет) . N

Если в описанной методике 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид заменить одним из следующих реаген- 35 тов Виттига: 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромид-5-карбоксипентилтрифенилфосфонийбромид, 4-карбокси2-оксабутилтрифенилфосфонийбромид, то получают сложные метиловые эфи- 40 ры следующих кислот: й,1-5-т ис -W(20- 12)октанор-2-нор12р-оксиметил-9а"деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, М

Ф7М а, 1-5-lr sc -W (20 12 ) октанор-2-агомо-12Р-оксиметил-9р-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, М

4 766 а,1-5- ис-м(20-+12)октанор-3-окса12(3-оксиметил-90-деокси-9Q-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, 50

М 4 так же,. как и 5-транс-изомеры и индивидуальные нат- и энант-антиподы.

Пример S. Перемешиваемый раствор 7,16 г сложного метилового эфира 5-Цис -Ч(20- 12)октанор 13 оксиметил-9а-деокси-90-метиленпростацикл-5-еновой кислоты в 80 мл смеси 75:25 бензол-диметилсульфоксид обрабатывают 8,9 г дициклогексилкарбодиимида, а затем 14,2 мл 60 раствора пиридинийтрифторацетата (полученного добавлением 25 мл смеси 75:24 бензол:ДМСО к 1 мп трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина). После 4 ч перемешивания 65 реакционную смесь разбавляют 10 мл безола и по каплям добавляют 3 г щавелевой кислоты в воде. Дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, органическую фазу выделяют и промывают водой (5 6 мл). Уменьшение объема лает бензольный раствор

12Р-Формильного производного, которое в одну порцию добавляют к раст- вору (2-оксогептил)диметилфосфо-, натной натриевой соли. Последнюю получают, добавляя по каплям 7,58 г (2-оксогептил)-диметилфосфоната в

40 мл безводного бензола к перемешнваемому раствору 1,02 r гидрида натрия (804-ная дисперсия в минеральном масле) в атмосфере инертного газа и продолжая перемешивать до тех пор, пока не прекратится выделение Н . После добавления формильного производного к этой соли фосфоната натрия перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором мононатрийфосфата.

Органическую фазу выделяют, упаривают до небольшого объема, абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан:этиловый эфир.

Получают 6,4 r 5-цнс -12-транс -9адеокси-9а-метилен-15-оксопростацикла-5 13-диеновой кислоты сложного

46 метилового эфира,М 46 .

Нспользуя аналогичные 12р-оксиметильные производные из примера 7 получают сложные метиловые эфиры следующих кислот, 5-u,èc -12-транс-9о-деокси-9а-метилен-15-оксо-2-нор-простацикла5,12- диеновой кислоты; М з, 5-цис -13-транс -9а-деокси-9а-метилен-15-оксо-2-гомопростацикла5,13-диеновой кислоты, М .

5-н,ис -13-транс -9а-деокси-9 -метилен-15-оксо-3-оксапростаттикла5,13-диеновой кислоты, Yi+"4 так же, как и 5-транс -геометрические изомеры нат-,анат- в d 1формах.

Все соединения, полученные в примерах 21-23 и 47-52,получают тем же способом, что и в этом примере.

Пример 9., Перемешиваеьый и охлажденныи (5-8 C) раствор 1,25 г экзооксиметил-7-эндооксибицикло (3.3.0)октан-ДМТБ-силильного простого эфира в 5 мл пиридина обрабатывают 0,82 г хлористого бензоила.

Спустя 8 ч при комнатной температуре добавляют 2 н. Н $04 и полученную смесь экстрагируют эфиром до полу" чения 2-экзобензоилоксиметил-7-эндо-. оксибицикло(3 3.0)октан-7-ДМТБ-силильного простого эфира. Эту силилэфирную группу удаляют при кипячении с обратным холодильником в 20 мл ацетона с 8 мл 2 н. щавелевой кислоты. Ацетон удаляют в вакууме

1053745 и полученный остаток экстрагируют эфиром. После очистки на силикагеле получают 1,11 r 2-экзобензоилоксиметил-7-эндооксибицикло(3.3,0) октана. ИК(пленка): 3420 см, Fro растворяют в пиридине и затем добавляют к раствору 1 r Cr01 н 10 мп пиридина. Спустя 6 ч при комнатной температуре эту смесь разбавляют

20 мл бензола и фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают н на- 10 кууме и остаток выливают в 2 н. серную кислоту и бензол. Затем промывают 2 н. Н Я04 и водой до нейтрализации, органический экстракт выпаривают досуха, получают 0,98 г 15

2-экзобензоилоксиметилбицикло (3.3.0)октан-7-она. ИК(пленка):

1645, 1705 см . M 4 8. Раствор этого соединения н 5 мл безводного

ТГФ добавляют затем к раствору 20 (2-оксо-5-триметоксипентил) -диметилфосфоната натриевой соли, полученной добавлением по каплям суспензии 0,23 r 80Ъ-ного гидрида натрия н ТГФ к раствору 2,12 г 2-оксо-5триметоксипентилдиметилфосфоната н

6 мл безводного ТГФ. После 10 ч перемешивания полученную смесь нейтрализуют 15Ъ-ным KHgP04 . ТГФ выпаривают в вакууме, а остаток экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты концентрируют, абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью гексан-эфир до получения 1,1 r 5-(2 -бензоилокси. метилбицикло(3.3.0)-окт-7-енил)-1,1, 1-триметоксипент-5-ен-1-она или 35

12 -бензоилоксиметил-Ч(20- 12)октанор-4-оксо-9а-деокси-9а -метиленпростацикл-5-еновой кислоты — ортометилового сложного эфира, М4, в виде смеси 5-Цис- и 5-транс -олефинов, которые разделяют высокоэффективной жидкостной разделительной хроматографией.

После обработки водным метанолом, а затем H SO4 получают соответствующие производные метилового сложного эфира. Взаимодействие 0,3 r сложного метилового эфира с 0,25 мл ,1,3-этандитиола в хлористом мети лене и каталитическим количестном

BF -эфирата в течение 15 мин при

l0oC приводит к получению 12р-бензо.илоксиметил-W(20 12)октайор-4,4,этиленди гио-9q-деокси-9g-метиленпростацикл-5-еновой кислоты сложного метилового эфира, М 446.

Пример 10. 0,8 г сложного метилово1о эфира 12 -бензоилоксиметил-W (20- 12)октанор-4-оксо-90-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты в 10 мл метанола селективно 60 дебензоилируют, обрабатывая при перемешивании 0,15 г безводного К СОа.

После выпаривания растворителя остаток помещают в 15Ъ-ный водный КН РО и хлористый метилен и после выпари- 65 вания органической фазы получают

128-оксиметил-W(20 12)октанор-4оксо-9а-деоксиметиленпростацикл-5еновой кислоты (сложный метилоный эфир), М+ . Раствор этого сое динения в 10 мл CH CI?v и 10 мп этанола охлаждают до -20 С, обрабатыо вают 90 мг ЧаВН .и перемешивают 2 ч.

Затем избыток реагента разлагают

15Ъ-ным водным раствором уксусной кислоты, растворитель выпаривают и остаток абсорбируют на силикагеле. После элюирования зтиловым эфиром получают 0,21 r сложного метилового эфира 12Р-оксиметилW(20 12)октанор-4S-окси-9а-деокси9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, М4 "8, и 0,13 r 4R-оксиизомера, М

Затем индивидуальные продукты омыляют 20Ъ-ным водным метанолом и 19Ъ-ным карбонатом калия. Получают после подкисления и зкстрагирования этилацетатом 0,18 r 1,4- /лактона 12 -оксиметил-W(20 12)октанор-4S-окси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еноной кислоты и 0,11 г

4Н-изомера. В результате окисления этих соединений по методике примера 8 получают 12-формильные производные.

Пример 11. 0,28 r сложного метилового эфира 4,4-этилендитио-12(-бензоилоксиметил-W (20 12 ) октанор-9а-деокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты селективно бенэоилируют метанолизом

К СО3 в безводном метаноле до получения соответствующего 12 )-оксиметильного производного. Затем его окисляют до альдегида по методике примера 8. Получают 128-формильное производное.

В результате взаимодействия зтого соединения (0,12 г) в бензоле с фосфонатом, полученным из 0,177 г (2-оксо-3,3-диметилгептил)диметилфосфоната и 20 мг 80Ъ-ного NaOH, как описано в примере 8, получают сложный метиловый эфир 5,13-16, 16-диметил-4,4-дитиоэтилендиокси-15оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты, A „öö

228 ммк; Г = 9,200.

Аналогичным образом, используя в качестве фосфоната (4-циклогексил-2-, Оксобутил)-диметилфосфонат и в качестве альдегида — 4 -лактон из примера 10, получаю 1,4-1"-лактон 5,13t

4S-окси-15-оксо-9а-деокси-9а-метилен-17-циклогексил-18,19,20тринорпростацикла-5,13-диеновой кислоты, с (3-фенокси-2-оксопропил)диметилфосфонатом получают 1,4- лактон 5,13t-4S-окси-15-оксо-9а-деокси-9а-метилен-17,18,19,20-тетранор-16-феноксипростацикла-5,13-диеноной кислоты.

1053745

Пример 12. Используя в качестве фосфонатов (2-оксо-30-метилгептил)-диметилфосфонат и (2-оксоЗБ-фторгептил)-диметилфосфонат, а в качестве альдегида бора — 1,4-gлактон-12Р-формил-w(20 .12)октанор4R-окси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, по методике примеров 3 и 11 получают 1,4- пактон 5, 13-4R-окси-15-оксо-9о -деокси-9о-метилен-16S-метилпростацикла6,13-диеновой кислоты и 1,4- (-лактон

5,13-4R-окси-15-оксо-9а-деокси-9Qметилен-16-S-фторпростацикла-5,13диеновой кислоты.

Il р и м е р 13. Раствор сложного 15 метилового эфира 5с, 13t-15-оксо9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13диеновой кислоты (0,7 г) в 7 мл хлористого метилена и 7 мл этанола, охлажденный до -20 С, обрабатывают о, 38 мг боргидрида натрия. Спустя

20 мин перемешивания реакцию гасят

2 мл ацетона и 2,5 мп 20%-ного

NaH P04, Затем полученную смесь концентрируют в вакууме и зкстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты выпаривают досуха и получают остаток, который очищают на силикагеле, используя в качестве элюента этиловый эфир. Получают 0,32 r слож30 ного метилового эфира 5с, 13с-15S- окси-9а-деокси-9а-метиленпростацикла.

5,18-диеновой кислоты (5т(Ы)р =+26с, 5 (1)> = +86 MeOH) и 0,26 г 15Rизомера, (52,letlD = +22о 5б(м)р 35

+54 МеОН).

По той же методике восстановления 15-оксо-производных из примеров 8, 11 и 12 получают сложные метиловые эфиры следующих кислот, 40

5с, 13-транс -9a -деокси- 9а-метилен-15S-окси-2-норпростацикла-5,13диеновой кислоты, 5-н,нс, 13-транс -9а-деокси-9а-метилен-15S»окси-2-агомопростацикла- 45

5,13-диеновой кислоты, 5-цнс, 13-транс -9a-деокси-9аметилен-15S-окси-3-оксапростацикла«

5 13-диеновой кислоты, 5-цис, 18- транс -9а-деокси-9а-ме тилен-4,4-дитиоэтилендиокси-15-оксипростацикла«5,13-диеновой кислоты, и 1,4-лактона следующих кислот:

5с, 13t-9а-деокси-9а-метилен4$-, 15S-диокси-17-циклогексил-18, 19 20-W-тринорпростацикла-5,18-диеновой кислоты, М -HqO 354;

5с, 13t-9а-деокси-9о-метилен-4-S, 15S-диокси-1б-фенокси-17,18,20-Чтетранорпростацикла-5,13-диеновой кислотыр М -HgO 350

5с, 13-9о -деокси-9а-метилен-4R, 15S-диокси-16Б-метилпростацикла-5,13диеновой кислоты, М -HgO 328, 5с, 13t-9а-деокси-9а-метилен-4R, 15S-диокси-16S-фторпростацикла-5,13- 65 диеновой кислоты; М+ -HgA 332 так же, как их 5-tpasc -геометрические изомеры в нат-, енант- и d,1-формах.

П р и м е .р 14. Раствор 0,35 г сложного метилового эфира 5с,13t15-оксо-9а-деокси-9а-метиленпроста- . цикла-5,13-диеновой кислоты в 10 мл смеси 2:1 этиловый эфир — толуол охлаждают до -30 С и при перемешивао нии обрабатывают 5 мп 5Ъ-ного метилмагнийиодида в эфире. Спустя 4 ч при перемешивании температуру смеси доводят до 0 С и реакционную смесь разлагают 20%-ным водным хлористым аммонием. Затем органическую фазу промывают водой, бикарбонатом натрйя и водой, сушат MSSO4, обрабатывают 0,1 мл пиридина и выпаривают в вакууме до получения смеси

15S- и 15R-спиртов. После раэделения на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 80:20 этиловый эфир:изопропиловый эфир получают 0,1 r сложного метилового эфира 5с, 13t-15S-окси-9а-деокси9о-метилен-15-метилпростацикла-5,13. диеновой кислоты, М -HgO 344, и

0,1 г 15Н-изомера.

Пример 15. С тем же субстратом, но с ТГФ в качестве растворителя, в результате взаимодействия с 8 мл 0,8М этинилмагнийбромида в

ТГФ после хроматографирования на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5с, .13t-15-этинил-15Б-окси-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5,13диеновой кислоты (ы)р =+2бс (MeОН) и его 15R-изомера.

Используя 0,3 М винилмагнийбромид получают сложный метиловый эфир 5с 13с-15-винил-15S-окси-9цдеокси-9а-метиленпростацикла-5 13о

I диеновой кислоты(1р 219 и его

15й-иэомера, Пример 16. Раствор 0,25 r

1,4-)-лактона 5с, 13t-9а-деокси-9ометилен-4R,15Б-диокси-16Б-метилпростацикла-5,13-диеновой кислоты в хлористом метилене охлаждают до (-10)-(-8)aC и обрабатывают при перемешивании 0,3 мл эфирата трехфто» ристого бора (1,2 10 4 М) в безводном хлористом метилене, а затем

5%-ным диазометаном в хлористом метилене до получения желтой окраски. Затем раствор промывают 53-ным водным NaHCOq и затем водой до нейтрализации. Выпаривают 0,21 г 5с, 13t-9а-деокси-9а-метилен-48,15Б-диокси-1б-метилпростацикла-5,13-(диеновая кислота)-1,4- -лактон-15-метилового простого эфира, М+ 6о м/е.

Пример 17. Раствор 1,05 r

d,l-2-экзооксиметил-3-эндо-ТГП-окси17-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.07 октана в 8 мл смеси 65:25 бензолМеОН обрабатывают 0,89 r дициклогексилкарбодиимида, а затем при пе17

1053745 туре реакцию гасят 3 н. "-ерной кислотой. Выделяют органическую фазу, промывают до нейтрализации и выпаривают досуха, в результате чего получают 0,4 г сложного эфира 5,13t4(S,R), 11к, 15S-триокси-9а-деокси9а-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты. После хроматографического разделения на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси

i0 этиловый эфир:этилацетат) получаит

О, 11 г 5,136-4S,11Х, 15S-zpvoxcv-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5,13диеновой кислоты сложного метилового эфира. ИК(пленка): 3400 см

15 (широкий) и 0,14 г 48-эпимера сложного метилового эфира.

Раствор последнего соединения в 5 мл метанола обрабатывают 0,05 г гидрата лития и 0,3 мл Н О, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение б ч. Удаление метанола в вакууме, подкисление до рН 5,6 и быстрое экстрагирование этилацетатом приводит к 5,13t-48, 11Ы,15$р - триокси-90-äåoêcè-9а-метиленпроста2" 25 цикла-5,13-диеновой кислоты. Обработка перемшиваемого раствора этого соединения в этилацетате

0,5 частями полистиролсульфоновой смолы (водородная ионная форма)

30 приводит к количественному выходу

1,4-лактона 5,13t-4R.11@„,15s-триокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты, т.пл. 51-52оС, М"- НдО 333.

35 Аналогичным образом получают

4S--зпимер-g-лактон.

Пример 20. Раствор 0,8 r

5,13t-4-оксо-116,15S-диокси-20-метил-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13-(диеновая кислота)-триметил-орто (сложный эфир) -11,15-бис—

ТГП-простого эфира в 20 мл смеси хлористый метилен-этанол охлаждают до -20 С и обрабатывают 50 мг о R&BH4. После 80 мин перемешивания

,реакцию гасят 2 мл ацетона и 5 мл насыщенного мононатрийфосфата. Выпаривание хлористого метилена и этанола в вакууме и повторное экстрагирование этиловым эфиром приводит к получению, после объединения органических экстрактов, их сушки и выпаривания, 0,75 г 5,13t-4(S,R)

11,15s-триокси-20-метил-9а -деокси9а-метиленпростацикла-5,13-(диеновая кислота) -триметилорто(сложный эфир)-11,15-бис -ТГП-простого эфира.

Этот сырой продукт растворяют в

2,2 мл хлористого метансульфонила.

Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем .разделяют между ледяной 2 н.серной кислотой и эфиром. Объединенные органические экстракты промывают расремешивании 1,42 мл раствора пиридинийтрифторацетата. Спустя 3 ч при перемешивании добавляют 20 мл бензола и избыток карбодиимида гасят

0,13 r щавелевой кислоты в 3,8 мл воды. Бензольную фазу выделяют, промывают до нейтрализации и концентрируют в вакууме, ° Получают раствор

2-зкзоформил-3-эндо-ТГП-окси-7-эндоppIT5-силилоксибицикло(3,3.0)октана. й,1-нат и енантиоформильные производные получают, используя этот способ. В условиях примеров 1-3 исгользуют 7-экзооксибицикло(3.3.0) октан -3-он-7-диметил- рег .-бутилсилильный простой эфир и получают

2-экзоформил-3-эндо-ТГП-окси-7-экзоДМТБ-силоксибицикло(3.3.0)октан.

Пример 18. Каждый из ортосложных эфиров:

5,13 -4-оксо-11Р, 158-диокси-9адеокси-90-метиленпростацикла-5 13+

Р диеновая кислота, М вЂ” H O 406;

5,13t-4-оксо-11Ф,153-диокси9а-деокси-9а -метилен-20-метилпростацикла-5,13-диеновая кислота, М+ - Н

420, 5, 13t-4-оксо-11Ж, 15S-диокси-9адеокси-9q-метилен-17(2 )-тетрагидро. фурил-18,19,20-теринорпростацикла5,13-диеновая кислота, М+ — H О 434;

5,13t-4-оксо-11Ж,15S-диокси-9адеокси-90-метилен-16-мета -трифторметилфенокси-17,18,19,20-тетранорпростацикла-5,13-диеновая кислота

М -Н О, 510, и их 15R-эпимеры. а.1-5t,13 .-4-оксо-11р,15s-диокси-20-метил-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13-(диеновая кислота).триметилортосложный эфир, ИК(плен ка): 1700, 1690 см, 15R-эпимер, IN+ — Н О 420. Превращают его в метиловый сложный эфир путем кипячения с обратным холодильником в метаноле (15 мл/г с 2 мл 0,2 н. щавелевой кислоты) и выделения продукта экстрагированием его эфиром. Последовательное омыление 23 КНСО9 в

80%-ном водном метаноле приводит к получению свободной кислоты.

Пример 19. Раствор 0,45 r

5,13t-4-оксо-118.,15s-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13(диеновая кислота)-триметилорто (сложного эфира) (Я „, =244 ммк, Е = 98504 в б мл метайола и 1,2 мл

0,2 н. щавелевой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч. После выпаривания метанола в вакууме и экстрагирования эфиром получают 0,42 r соответствующего сложного метилового эфира.

Раствор этого продукта в б мп безводного этилового эфира по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 0,1 M боргидрида цинка (10 мл) за 10 мин. После 1 ч перемешивания при комнатной темпера- 65 солом, сушат и выпаривают при низкой температуре до получения 5„13t-4

1О

65 (S,R),11 с,15Е-трнокси-20-метил-9адеокси-9а -метиленпростацикла-5,13(диеновая кислота)-триметил орало (слож ный эфир)-4-мезилат-11,15- ис-ТГПпростого эфира.

Без дальнейшей очистки этот продукт растворяют в безводном этиловом эфире и обрабатывают 50 мг литийалюминийгидрида в эткловом эфире, После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре и одного часа при кипении с обратным холодильником -реакционную смесь гасят

2 мл этилацетата, а затем влажным этиловым эфиром. После -сушки над

NaqS04 и выпаривания эфира получают

0,5 r сырого 5,13t-11À,15s-диокси20-метил-9а-деокси-9а -метиленпростацикла-5,13-(диеновая кислота)триметил орало -(сложный эфир)-11 15ьис -ТГП-простого эфира.

После обработки при кипячении с обратным холодильником с 12 мл метанола и 4 мл 0,3 н. водной щавелевой кислоты, стандартная обработка дает

0,2 г сложного метилового эфира

5,13t-111,15(s)-диокси-20-метил-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5 13Ф

I диеновой кислоты,М - Hg0360 Жидкостно-жидкостная хроматография показывает, что полученный продукт coc"" тоит в основном из транс -(85%) и

15% Чис -изомера. Таким образом получают:

5t-11Ô,15s-диокси-9g-деокси90-метилен-20-метилпростацикл-5-ей-.

13-иновая кислота. SIMP (CDClq)S мпд. (ч/млн): 0,90 (ÇH,t), 4,00 (1Н,м),,4,40 (1Н,триплет), 5,30 (1H, трип;лет) и ее 5 ц -изомер, ЯМР (CDClq)

6 млд., 0.90 (ЗН, ); 4,00 (1Н, мультиплет), 4, 40 (1Й, триплет); 5, 27 (1Н, t), а также: 5t, 15R-диокси9g-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота. SIMP (CDClq) S млд: 0,90 (ЗН, триплет), 4,00 (1Н, мультиплет), 4,39 (1Н, триплет), 5,30 (1Н, триплет) и ее

5 ц -изомер. SIMP (CDClg )8 млд.:

0,90 (ÇH, триплет), 4р00 (1Н, муль-, типлет), 4,40 (1Н, триплет), 5,28 (1Н, триплет).

Пример 21, В атмосфере инертного газа перемешиваемую суспензию 0,4 г ИаH (75% минерального масла, дисперсия) в 13 5 мл ДМСО нагревают до 60-65 С в течение 4 ч °

Затем полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при 20-22ОС, при этом последовательно добавляют 2,6 r 4карбоксибутилтрифенилфосфорийбромида, 6 мп ДМСО и 0,85 г 2-экзо-(Çsокси-нон-1 — транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло(3.3.0)-октан-7-он-З,З—

Бис -ТГП-простого эфира. После перемешивания в течение 3 ч полученную смесь разбавляют 35 мл воды и водную фазу экстрагируют эфиром (5 12 мл, и смесью эфир:бензол (7 12 мп). бъединенные органические экстракты повторно экстрагируют 0,5 í. NaOH (3 15 мл), затем водой до нейтрализации, а затем сливают. Объединенные водные щелочны экстракты.подкисляют до рН 5,3 и экстрагируют смесью 1:1 эфир:пентан. Промывают до нейтрализации, сушат Nag804 и удаляют растворитель,. после чего получают 0,86 5,13t-116,,15S-диокси9а-деокси-9Q-метилен-20-метилпростацикла-5,13-(диеновая кислота)11,15- ькс -ТГП-простого эфира.

Полученный продукт этерифицируют диазометаном, а пиранильные защитные группы удаляют следующим образом.

Сложный метиловый эфир растворяют в безводном метаноле и обрабатывают раствором 10Г -молярного

2 эквивалента па ра -толуолсульфокислоты. Спустя 4 ч па ра-толуолсульфокислоту нейтрализуют пиридином и полученную смесь выпаривают досуха.

После очистки на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5,13t11ot,15s-диокси-9а-деокси-9а-метйлен20-метилпростацикла-5,13-диеновой кислоты (М4 -H O 360), который Затем разделяют на отдельные 5с,13t и 5t, 13t-изомеры жидкостно-жидкостной хроматографией.

Нспользуя ту яе методику, получают:

5t-11, 158-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-метилпростацикл-5-ен-13иновую кислоту — ЯМР (CDCl) ) вщ.:

0,90 (ÇH, триплет), 4,00 (1Н, муль-. типлет), 4,40 (1H, триплет)", 5,30 (1Н, триплет); 4,00 (1Н, мультиплет); 4,40 (1H, триплет); 5,30 (1Н, триплет)и ее Sc-изомер » ЛМР (CDClg )

В млд.: 0,90 (ЗН, триплет), 5,00 (1H, мультиплет), 4,40 (1Н, триплет);

5,27 (1H, триплет), 5t-114, 15s-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-метилпростацикл-5-ен-13иновая кислота - ЯМР (CDClq) о млд:

0,90 (ÇH, триплет).и ее 5с-изомерSIMP (cDclq) 8 ютд: 0,90 (ÇH, триплет); 4,00 (1H, мультиплет), 4,40 (1Н, триплет), 5,23 (1Н, триплет).

Пример 22. При перемешивании и охлаждении извне для поддержания реакционной температуры при

20-22 < раствор свежеполученного трет .-бутилата калия в 12 мл безводного ДМСО обрабатывают последовательно 1,8 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида в 10 мл ДИСО и 0,65 г

2-экзо-(2 -бром-3 S-оксиокт-1 —

1 -енил)-З-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-он-З,З"-ьис -ТГП-простого эфира в 5 мп ДМСО. После перемешивания в течение 8 ч при комнатной тем- пературе полученную смесь разбавля1053745 ют таким же количеством воды, подкислявт до рН 5 и экстрагируют смесьв 1:1 этиловый эфир:пентан. Кислотные водные фазы сливают и объединенные органические экстракты экстрагирувт 0,8 í. IlaOH (5 20 мл), а затем водой до нейтрализации. Когда эти органические Фазы сливают, водные щелочные экстракты подкисляют до рН 5 и экстрагирувт смесьв

1:1 этиловый эфир:пентан. Объединенные экстракт сушат NagSO4, фильтруют и обрабатывают эфирным диазометаном до желтого окрашивания. Пос» ле выпаривания досуха получают сырой 11Ф, 15S-диокси-9а-деоксиметк- 15 ленпростацикла- -ен-13-иновая кислота (сложный метиловый эфир группы 11, 15-Ьис- 1ГП-простой эфир).

После удаления пиранильной защитной группы и последукщего разделе- ро ния жидкостно-жидкостной хроматографией получают 5-11К,158-диокск9q-деокси-9с -метиленпростацикла-5-ен13-иновлй кислоты сложный метиловый эфир (М+ -Н О 344) М -HrZ0-С Н40 300, 25

М -Н20 - С Нц 279) и 5 -геометрический изомер. Используя описанную методику, получают соединения, перечисленные в примере 21.

Пример 23. Если в примерах 213О и 22 используют бицикло(3.3.0)-октан7-он-З,З -ьис -ТГП-простые эфиры, по: учают сложные метиловые эфиры слеующих кислот:

5с 13t-l1p 15S-диокси-90-деокск9q-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты, и+ -Hg0 346, 5с-11е, 15S-диокси-9а-деокси-9О»» метилен-16R-фторпростацикла-5-еи13-иновой кислоты, М -Н О 362, Ф 1

5с-11 С, 15S -диокси-98-деокси-90- 46 метилен-16S-фторпростацикла-5-ек-13иновой кислоты, N -H 0 362

5с-116, 15S-диоксй-90-деокси-90метилен-17(2 )-тетрагидрофуркл-18,19, 20-тринорпростацикла-5-ен-13-иковой кислоты, М -H 0 386

5с-11a,15S-диокси-9а-деокси-90метиленпростацикла-5-ен-13-иновой кислоты, М -H 0 344, 5с, 13t-11а,15S-диокси-9q-диокси9а-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты, М -Н40 346, 5с 13t-11К,15S-диокси-!М-деокси9а-метилен-168-метиллростацикла-5 13+

У диеновой кислоты, М -Hq0 360;

5с-13t-11,15S-диокси-9а-метилен- 20-метилпростацикла-5,13-диеновой кислоты, М -Н О 360;

5с, 13t-11Ì,15S-диокси-9ф-деокси9g-метилен-17-циклогексил-18,19,20тринорпростацикла-5,13-диеновой 60 кислоты, М -НдО 372, 5с, 13t-11ñ,158-диокси-9а-деокси9а-метилен-17-фенил-18,19,20-тринорпростацикла-5,13-диеновой кислоты, N -Н О 380;

5с, 13t-11,15S-диокси-9q-деокси9а-метилен-16-мета-CFq-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпростацикла-5,13диеновой кислоты, М" -Hy0 450;

5с, 13t-11,158-диокси-94-деокси9а-метилен-16-метил-16-бутокси-18, 19,20-тринорпростацикла-5,13-дкеновой кислоты, М в виде Бис -триметклсилклового сложного эфира, так же как их 5-транс -геометрические кзомеры, в частности метиловый эфир

5t-114, 158-диокси-90-деокси-9йметкленпростацккл-5-ен-13-иновой кислоты, плюс 158-изомеры обоих, в частности метиловый эфир 5t-11С 15Rдиокси-9с -деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты.

Все метиловые эфиры затем омыляют с получением свободных кислот, в частности: 5t-11®,15S-диокси-9а-деокск-9î-метиленпростацикл-.5-ен-13иновой кислоты - RNP (CDClg) 8 млд:

0,90 (ЗН, t ), 4,00 (1H, ш)," 4,10 (1Н, широкий триплет), 5,28 (1Н, широкий тркплет) и 5t-11М,15Н-диокси9а-деокси-9п-метиленпростацикл-5-ен13-иновой кислоты — ЯМР (СРС1 ) мпд: 0,90 (ЗН, t) ; 4,00 (1Н, мульткплет); 4,39 (18, широкий триплет), 5,29 (1Й, широкий триплет).

li р и м е р 24. Раствор 0,37 г сложного метилового эфира 5c,13t-11Ñ

15S-дкокси-90-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты в

10 мл бензола нагревают до 50 С с

250 мг 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона в течение 3 ч. Осадок выде1 ляют фильтрованием и бензольный раствор очищают иа короткой колонке с окисьв алюминия. Получают 0,29 г сложного метклового эфира 5с,13t-11еС окск-15-оксо-9ч-деокси-Эи-метиленпро. стацикла-5,13-диеновой кислоты, М М -Н О 344.

Раствор этого продукта в смеси этиловый эфир-толуол охлаждают до

-20 С и обрабатывают 1,2 мл 1М метилмагнийбромида в этиловом эфире.

Спустя 2,5 ч при -20 С реакцию гасят раствором NH4C1, Выделяют органическую фазу, уменьшают объем и очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь этиловый эфир: этилацетат), в результате чего получают 0,1 г 5с,13t-11o,15Säèîêñè15«метил-94-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты сложного метилового эфира, М -НдО

Ф

360 м/е и 0,072 г 15R-оксиизомера.

Пример 25. Раствор 2,2 г

З-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-она в 100 мл безводного бенэола обрабатывают 4 мл этиленгликоля и 0,2 к моногидрата пара -толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, при этом отбирают воду, которая образуется в процессе реакции. Затем добавляют

24

0,25 мл пиридина и полученную смесь охлаждают. Органическую фазу промывают водой, NaHCOq затем снова водой и выпаривают досуха. Получают

2,32 r 3-эндооксибицикло(3.3.0)октан7-он-7,7-этилендиоксида, ИК(пленка):

3450 см и отсутствие поглощения при 1745 см

Раствор этого продукта в 40 мл ацетона охлаждают при 1745 см до

-5 С и обрабатывают при этой темо пературе 4,1 мл реагента Джонса.

Спустя 20 мип при -5 С избыток окислителя гасят 4 мл изопропилового спирта. Добавляют 150 мл бензола и бензольную фазу последовательно про- 15 мывают 20%-ным (NH4)<804, водой, 5%-ным NaHCOq и водой. После выпаривания досуха получают 2,1 r d,lбицикло(3.3.0)-октан-3,7-дион-7,7этилендиоксида, т.пл. 40-42 С.

Согласно методике примера 1, это соединение подвергают взаимодействию с метилкарбонатом и получают 6,1бицикло-(3.3.0)октан-3,7-дион-2карбоксиметиловый эфир-7,7-этиленди- 25 оксида; Я мд„ = 254 ммк, Г = 7000.

По способу примера 2 раствор этого продукта в 20 мл СН С1< и 20мл этанола восстанавливают NaBH4, при

-20 С, в результате чего получают

1,72 г d l-эндооксибицикло-(3.3.0) октан-7-оН-2-экзо(карбоксиметиловый сложный эфир)-6,7-этилендиоксида.

ИК(пленка): 3400, 1720 см, Раствор 1,57 r этого соединения в

3 мл диметилформамида обрабатывают

1,3 r диметил- трет .-бутилсилилхлорида и 0,885 r имидазола, а затем выдерживают при 0 С в течение 5 ч. .После охлаждения добавляют воду и в результате обычной обработки получают40

2,3 r d,l-3-эндооксибицикло(3.3.0) октан-7-он-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксид-3диметил-Трет .-бутилсилильного простого эфира. ИК(пленка): 1710 см < . 45

Последующее восстановление LiklH в безводном этиловом эфире (по описанию примера 3) дает d,1-3-зндоокси-2-экзооксиметил-7,7-этилендиоксибицикло(3.3.0)октан-7-он-3- 5О диметил-трет .-бутилсилильный простой эфир с количественным выходом, ИК(пленка): 3400 см

Пример 26. Используя дитиоэтиленгликоль вместо этиленгликоля получают соответствующий 7,7-этилендитиоаналог.

Пример 27. Этиленгликоль (15 мл) и пара -толуолсульфоксилоту

° (0,9 r )добавляют к раствору 2-экзо- 60 бром-3-эндооксибицикло(3.3.0)гептан-б-она в бензоле и полученную смесь кипятят в течение 2 ч, удаляя воду, которая образуется в процессе реакции. Затем к смеси добавля б5 ют пиридин (О,Ь мл) и охлаждают до комнатной температуры.

Органическую фазу промывают водой, 2,5% водного Nag COq и водой, затем сушат. Бензол (100 мл}частич- но удаляют в вакууме, затем полученную смесь обрабатывают трибутилоловогидридом (41 r }в атмосфере азота при 55ОC в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу промывают насыценным водным раствором NaH2P04 сушат и выпаривают досуха. После очистки полученного остатка (240 г) элюентом бенэол:эфир получают 14,9 г

З-эндооксибицикло(3.3.0)гептен-б-онб,б-этилендиоксида, ИК(пленка):

3460 см, в виде триметилсилилового эфира.

Пример 28. Перемешиваемый раствор 12,75 r 3-эндооксибицикло (3.3.0)гептан-бу -он-б,б-этилендиоксида (в бензоле), 340 мл, и ДИСО (112 мл) обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом (46,35 r), пиридином (5,9 г) и трифторуксусной кислотой (5,4 г). Спустя б ч полученную смесь разбавляют бензолом (600 мл) и водой (50 мл), фильтруют от дициклогексилмочевины и органическую фазу промывают водой, высушивают MgS04 и выпаривают досуха. Получают бицикло(3.2.0)гептан-3,б-дион-б,б-, диэтилендиоксид, ИК(пленка):1742 см

Раствор сырого продукта в диме-. тилкарбонате (70 мл) добавляют к суспензии гидрата натрия (80% в минеральном масле,4 r). Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока не станет появляться водород при комнатной температуре, а затем нагревают в течение 40 мин при 75-80 С.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют бенэолом (350 мл) и уксусной кислотой (3,4 г), промывают водой, сушат и выпаривают досуха, получая смесь (1:1) й,l-бицикло(3.3.0)-гептан-3,6 дион-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-б,бэтилендиоксида, И 6, (P=O, @=1) и

d, l-бицикло(3.2,0)-гептан-3,6-дион4(карбоксиметиловый сложный эфир) б,б-этилендиоксида, которую разделяют с помощью хроматографии íà Hi0@, используя в качестве элюента смесь гексана и этилового эфира.

Пример 29. По способу гриме.ра 28 из 14,85 r 3-эндооксибицикло(4.3.0)-нонан-7-он-7-этилендиоксида в результате окисления получают

13,9 г бицикло(4.3.0)нонан-3,7-дион7,7-этилендиоксида, (ИК(пленка}:

1740 см " N 196 M/е), что дает для процесса карбоксиметилирования

4,2 r d,l-бицикло(4.3.0)-нонан-3,7дион-2- (карбоксиметиловый сложный эфир) -7,7-этилендиоксида и 4,8 r

d l-бицикло(4.3.0)нонан -3,7-ди 8н1053745

26 4-(карбоксиметиловый сложный эфир)7,7-этилендиоксида, называемого также й,1-бицикло(4.3.0)нонан-3,8-дкон2-(карбоксиметиловый сложный эфир}8 8-этилендиоксидом. 5

Пример 30. Перемешиваемый раствор бицикло(4.3.0)йонан-7-ен-3она (90 г) в диметилкарбонате

:(350 мл) добавляют к суспензии гидри.да натрия {80%-ная дисперсия в минеральном масле, 42 г) в диметилкарбонате (550 мл). После окончания выделения водорода полученную смесь нагревают в течение 4,5 ч при

75-8ООC охлаждают при комнатной температуре, разбавляют бензолом (2,7 л) и промывают 25%-ным водным

NaHg P04 раствором, выпаривают досуха, получают бицикло(4,3.0)конан-7ен-3-он{карбоксиметиловый сложный эфир)(91 г), 9 = 252 ммк, Е =8200. 2{»

Раствор этого соединения в хлористом метилене (1,2 л) и этаноле (1,2 л) охлаждают до -20 С и при пере мешивании обрабатывают МаБН4 (14,4 г).

Полученную смесь перемешивают в 25 течение 30 мин снова при -20 С, зао тем ее обрабатывают уксусной кислотой (23 мл), нагревают до комнатной температуры и растворители выпаривают в вакууме. 30

Полученный остаток разделяют между этилацетатом и водой, органическую фазу сушат и выпаривают в вакууме. Получают 64 г сложного эфира d,1-бицикло(4.3,0)нонан-7-он-3эндоокси-2-экзокарбоксиметила в виде триметилсилилового эфира, который растворяют в сухом тетрагкдрофуране (ТГФ) и обрабатывают 2,3-дигидропираном (33 r) и пара -толуолаульфокислотой (0,63 г) в течение 40

3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,4 г пиридина. Затем после охлаждения до 0ОС при перемешивании раствор

1,2 М ВН> и ТГФ добавляют в тече- 45 ние 45 мин. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при О С, затем добавляют воду для разложения оставшегося гидрида. При интенсивном перемешивании к при внешнем охлажде- у»

{кии до (-5)(- 0) С образовавшийся боран окисляют медленным совместным добавлением 110 мл 0,3 М гидроокиси натрия и 110 мп 30%-ной перекиси водорода, поддерживая внут- 55 реннюю температуру при 20-25 С.

Окисленную смесь разбавляют бензолом (2 л) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют бензолом (2 ° 50 мл), органические слои объединяют, последовательно промывают

1Ъ-ным Карбонатом натрия, насыщенным сульфитом натрия и хлористым натрием,, а затем сушат MgS04 . После выпаривания раствора получают неочищенную смесь 7- и 8-оксисоединений, И которые разделяют с помощью хроматОграфии Hà SiOg{300 r}, используя в качестве элюента этиловый эфир и получая соответственно, d, 1-бицикло {4.3.0) нонан-3-эндо, 7-диокси2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-3-ТГП-простой эфир (24 г) в виде триметилсилилового эфира и

d,1-бицикло(4.3.0)нонан-3-зндо-8диокси-2-экзо(карбоксиметиловый сложный эфир}-3-ТГП-простой эфир (27 z ) Misro в виде триметилсилилового эфира.

Раствор 7-оксиспирта (24 г) в сухом ДМФ {30 мл) обрабатывают хлористым диметил- Т ет .-бутилсилилом ,(15,8 г) и имидазолом (8,85 г), затем нагревают в течение 5 ч при

60ОС, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (90 мл) и экстрагируют эфиром.

Органические слои собирают, промывают водой и выпаривают досуха.

Получают d,l-бицикло(4 ° 3.0)нонан3-эндо-7-диокси-2-экзо(карбоксиме-! тиловый сложный эфир)-3-ТГП-(простой эфир)-7-ДМТБ-силильный простой эфир.

К перемешиваемому раствору это» го соединения в сухом толуоле (220 мл), охлажденному до -70 С, за

45 мин добавляют раствор 1,4 М ДИБИЧ в толуоле, поддерживая температуру между (-70)-{-80)ОС. Перемешивание продолжают 2 ч, остаток гидрида разлагают, добавляя 2 М изопропиловый спирт в толуоле.

Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и последовательно добавляют ЗОВ-ный водный

NRHgP04 (60 мл) и NB S04 (50 г).

После фильтрования органическую фазу промывают водой и выпаривают в вакууме, получая 6,1-бицикло-(4.3.0)3-эндо-7-диокси-2-экзоформил-3-ТГП(простой эфир)-7-ДМТБ-силильный простой эфир. Используя в этой процедуре 8-соединение, получают d.,1-бицикло(4.3.0)нонан-3-эндо-, 8-диокси2-экзо-(.карбоксиметиловый сложный эфир)-ТГП-(простой эфир)-8-ДМТБ-силильный простой эфир, 6,1-бицикло (4.3.0)нонан-3-эндо-3-диокси-2-экзоформил-ТГП-,{простой эфир)-8-ДМТБсилильный простой эфир.

Пример 31. Используя проце дуру примера 27, 30 г 2-ацетокси пергидроазулен-6-она превращают в его этилендиоксид (29,1 г), затем соединение омыляют, обрабатывая

2%-ным К СО7 в водном метаноле. Получают З-эндооксибицикло(5.3.0)дека8-он-8,8-этклендиоксид, который после окисления по примеру 2 и обработки диметилкарбонатом (пример 28) дает d.,1-бицикло(5.3.0)декан-3,8дион-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-8,8-этилендиоксид (21,2 r)

Я = 254 нм, E = 7000 °

28

Пример 32. Бицикло-р-кето(сложный эфир)-этилендиоксид,полученный в примерах 28,29 и 31, восстанавливают следующим образом. К перем шиваемому раствору бицикло-Ркетосложный эфир (этилендиоксида)

2,5 10 2 м/м в смеси 1:1 хлористый метилен/этанол (50 мл) охлажденноо

I му до -20 С, добавляют. порциями 0,9 г

NaBHq. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при

-20 С оставшийся гидрид разлагают, а добавляя 12 мл ацетона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, обрабатывают водным 20Ъ-ным

KHQP04, после удаления растворителя 15 разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы объединяют, промывают до нейтрализации водой, сушат и выпаривают в вакууме досуха. Остаток 2О обрабатывают абсолютным метанолом (20 мл)и метилатом натрия (0,54 r) в течение 12 ч при комнатной температуре 4 дббавляют 0,59 г уксусной кислоты, затем выпаривают растворители и экстрагируют хлористым метиленом.

Получают около 0,22. 10 моль следующих бициклоокси-(сложный эфир)этилендиоксидов:

6,1-3-эндооксибицикло(3.2.0)геп- 3Q тан-б-он-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-б,б-этилендиоксид, d,l-3-эндооксибицикло(3.2.0)гептан-б-он-4-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)б,б-этилендиоксид, который также называют d,l-3-эндооксибицикло(3.2.0)гептан-7-он-2-экзо (карбоксиметиловый сложный эфир)7,7-этилендиоксидом

6,1-3-эндооксибицикло(4.3.0)нонан7-он-2-экзо-(карбоксиметиловый слоя- 40 ный эфир)-7,7-этилендиоксид, d.,1-3-эндооксибицикло(4.3.0)нонан8-он-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир) 3,8-этилендиоксид, с1,1-3-эндооксибицикло(5.3.0)де- 45 кан-8-он-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-8,8-этилендиоксид.

Далее раствор 2 10 М каждого из этих соединений в сухом хлористом метилене (25 мл)подвергают взаимодействию с 2,3-дигидропираном (2 г) и пара -толуолсульфокислотой (38 мг, 2 10 4 M) в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают, добавляя 0;1 мл пиридина, и полученную смесь выпаривают досуха в вакууме, получая соот- . ветствующие 3-ТГП-простые эфиры, которые используют беэ дальнейшей

:очистки.

Пример 33. 3-эндоокси-2-эк- 60 зокарбокснметиленовые сложные эфиры и их 3-ТГП-простые эфиры, полученные по примеру 32, восстанавлива ют до получения соответствующих

2-экзооксиметильных производных следующим способом. Раствор 2 10 М (--кетоэфира (как спирта, так и 3-ТГПпростого эФира) в сухом этиловом эфире (25 мп) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии

LiAlH4 (0,4 r) в сухом этиловом эфире (50 мл). После дополнительного перемешивания в течение 30 мин остаточный гидрид разлагают, добавляя ацетон (5 мл )к этиловый эфир, насыщенный водой. Затем добавляют

12 r сухого MpS04, затем органическую фазу отфильтровывают и выпаривают досуха. Получают следующие

3-эндоокси-2-экзооксиметильные производные: бицикло(3.2.0)гептан-б-он-б,бэтилендиоксид, бицикло(3.2.0)гептан-7-он-7,7этилендиоксид/ бицикло(4.3.0)конан-7-он-7,7этилендиоксид, бицикло(4.3.0)нонан-З-он-8-он8,8-этилендиоксид, бицикло(5.3.0)декан-8-он-8,8этилендиоксид, и их 3-эндо-окси-ТГП простые эфиры как рацемической, так и оптически активной форм (нат, ент).

Пример 34. Свободный кетон получают при обработке раствора 3эндоокси-2-экзооксиметилбицикло (5.3.0)декан-З-он-8,8-этилендиоксида (5 r, 2 10 М) в метаноле (20мл) и воде (2 мл) нара -толуолсульфокислотой (0,3 г) в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток фильтруют через короткую колонку с Si0g, Раствор 3-зндоокси-2-экзооксиметилбицикло(5.3.0)-3-она (4,7 г)в сухом ДМСО (17 мл) подвергают взаимодействию с илидом, полученным из трет .-бутилата калия (27 г), ДМСО (280 мл) и 3-карбоксипропилфосфонийбромида в течение 5 ч при 50 С. Реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют смесью

80:20 этиловый эфир-бензол для удаления трифенилфосфоксида. 3ТН экстракты сливают, à щелочные фазы подкисляют до рН 5, повторно экстрагируют этиловым эфиром (8 200 мл) и смесью 5:1 этиловый эфир:этилацетат (4 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат, концентрируют до небольшого объема (100 мл), обрабатывают эфирным диазометаном для получения сложного метилового эфира, а затем выпаривают досуха.

Неочищенный материал хроматографируют на SiCq (100 r) этилацетатом (в качестве элюента) и получают

5(Z-E) (20 в 12) октанор-12(3-окснметил-11К-окси-9q-деокси-9q,9(3-7-гомотриметилен-2-нор-простацпкла-5еновой кислоты (сложный метиловы 1

1053745

: эфир) (4,1 г), М 426 в видеьюс -триметилсилилового эфира, Обрабатывая это соединение в сухом ДМФ (12 мл) диметил-трет .-бутилсилилхлоридом (2,2 r) и имидазолом (1,55 r) при 15ОС в течение

24 ч с последующим разбавлением водой (24 мл) и экстрагируя этиловым эфиром с хроматографической очисткой на 8 0 (25 г) смесью этиловый эфир-циклогексан (в качестве элюента), получают его моно-12р-ДМТБсилилоксиметилпростой эфир (4,31 г, 80%). М"""

Обработка 10 мл пиридина и 5 мл 35 уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 12 ч и гидролиз водным метанолом и пара -толуолсульфокислотой приводят к получению

5-(Е,E)- (20 12)-октанор-12р-оксиме--0 тил-111, — оксн-За-деокси-9а, 96-7-аго» мотриметилен-2-нор-простацикла-5еновая кислота-(сложный метиловый эфир)-11-ацетата, М 14. С помощью препаративной хроматографии (используя прибор высокоэффективной жидкостной хроматографии) íà SiOy u обработки 3%-ным ASNOq(с метиленхлоридэтилацетатом в качестве элюента) получают индивидуальные геометрические 5с- и 5t,-изомеры. Аналогичным образом, 5(Z,Е)-M(20-"12) октанор-12р-оксиметил-111-окси-9адеокси-9а,7а-гомодиметиленнростацикла-5-еновая кислота (сложный метиловый эФир)-11-ацетат и их 35

5с- и 5t-индивидуальные геометрические изомеры получают, когда

:З-эндооксибицикло(4.3.0)-нонан-7он-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксид исполь- 40 зуют вместо соответствующего пергидроазуленового соединения и 4-кар боксибутилфосфонийбромид используют вместо З-карбоксипропилена.

Пример 35. Исходя из 2-экзооксиметил-ТГП-простых эфиров примера

33 и 128-оксиметил-11-ацетата примера 34, получают соответствующие альдегиды с помощью следующей процедуры окисления:

0,64 г дициклогексилкарбодиимида, 0,1 мл пиридина и 0,05 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавляют к перемешиваемому раствору оксиметильного соединения (2 ° 10 M) 55 в смеси 75:25 бензол-ДМСО (6 мл).

Спустя 4,5 ч реакционную сМесь разбавляют бензолом (20 мп)и водой (10 мп) и перемешивают снова в течение 30 мин. Дициклогексилмочевину 60 отфильтРовывают и органический слой промывают водой до нейтрализации и концентрируют до 10 мл, получая раствор в сухом бензоле следующих альдегидов: 65

3-эндо-ТГП-оксо-2-экзоформилбицикло(3.3.0)гептан-б-он-б,б-этилендиоксид)

3-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло(3.2.0)гептан-7-он-7,7-этилендиоксид, 3-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло(4.3.0)конан-7-он-7,7-этилендиоксид, 3-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло(4.3.0)нонан-8-он-8,8-этилендиоксид, 3-эндо-ТГП-окси-2-экзоформнлбицикло(5.3.0)декан-8-он-8,8-этилендиоксид

Ч(20 -»12)октанор-12/3-Формил-11Мокси-9а-деокси- 9b-7-гомотрнметилен-2-нор-простацикла-5-(еновой кислоты сложный метиловый эфир)-11ацетат (5(Z,Е)", 5с, 5tД, ч(20- 12)октанор-12Р-Формил-11oLокси-9а-деокси-9а, 7а-гомодиметиленпростацикла-5-(еновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат (5(Z, Е), 5с, 5 .

Эти соединения используют в реакциях Виттига-Хорнера без дальнейшей очистки.

Пример 36., Раствор (2-оксогептил)диметилфосфоната (0,49 г) в

6 мл бензола добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии .NaH (80%-ная дисперсия в минеральном масле, 66 мг, 2,2 10 9 М) в 15 мл бензола.

После дополнительного перемешивания в течение 45 мин добавляют раствор

2 10 М 5t-И(2012)октанор-12Р-формил-11 К-окси-9а-деокси-9а, 9Ъ, 7g - гомотриметилен-2-нормпростацикла-5(еновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетата в.бензоле (10 мл).

Спустя еще час реакцию прекращают, добавляя раствор 132 мг уксусной кислоты в 5 мл бензола, органическую фазу IIpoMblBcU0T водой до нейтрализации, высушивают и выпаривают досуха.

Остаток (1,2 r) абсорбируют на

810 (10 r), а затем элюируют смесью циклогексан-этилацетат. Получают

0,76 г 5t, 13 -11сс-окси-15-оксо-9адеокси-9а,9b-7а-гомотриметилен-2нормпростацикла-5,13-(диеновой кислоты сложный.метиловый эфир)-11-ацетата, 9 = 228 ммк, Я =9800, М+ 418, М -СН СО Н 358.

Следующие sC, P --ненасыщенные кетоны получают, используя другие альдегиды в описанной процедуре, 5с,13t-11а окси-15-оксо-9о-деокси9а,9Ь,7а-гомотриметилен-2-нор-простацикла-5,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, il = 228 ммк, Е =9900 и смеси их

5-(Z,E)-изомеров, М 418,М -СН СОд Н

358.

5с, 13t-11Ñ-окси-15-оксо-9а-деокси9g,7à-гомодиметиленпростацикла-5,13(диеновой кислоты метиловый слож32

31 ный эфир)-11-ацетат (Я = 229 ммк, E = =10000), M 418, м -cH>cn>H 358, и его 5t и 5(Z,E)-изомеры и следующие 2-экзо-3 -оксо-окт-1 -транс-ен-!

3-эндоокси-ТГП-простые эфиры, бицикло(3.3.0)гептан-б-он-б,б-этилендиоксид, бицнкло(3.2.0)гептан-7-оН7,7-этилендиоксид, бицикло(4.3.0)нонан-7-он-7,7-=-тилендиоксид, бицикло(" 3.0)декан-3-он-8,8-зтилендиок.сид.

Пример 37. Эфирный раствор

5Ъ-ного .метилмагниййодида (5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору ,5t,13t-11a, — окси-15-оксо-9а-деокси9а,7а-гомо-диметиленпростацикла-5, 15

13-(диеновой кислоты сложного метилового эфира) (0,4 г) в смеси 2:1 эфир:толуол (12 мл) и.охлаждают до

-30 С. После перемешивания в течение еще 4 ч реакционную смесь нагревают до ООС и оставшийся реагент разлагают, добавляя 20%-ный водный

NH4 Cl . Органический слой выделяют, промывают водой, сушат и после добавления пиридина (0,1 мл) выпаривают досуха. Остаток растворяют в сухом метаноле (10 мл)и перемешивают с безводным КлСО (0,1 г) в течение 2ч.

Раствор фильтруют, выпаривают в вакууме.и полученный сырой материал разделяют между этилацетатом и ,20%-ным NaH Р04 ° Органический слой после обычной обработки концентрируют до небольшого объема, остаток абсорбируют на $ О2 (20 r). Элюирование смесью 80:20 этиловый эфир: изопропиловый эфир дает 5t,13t-114,, 15$-диокси-15-метил-9а-деокси-9а, 7о-гомодиметиленпростацикла-5,13(диеновой кислоты сложный метиловый эфир), M 392, (0,1 r ) и его 4Р

15-иэомер (0,085 r). По этой же методике получают 5С,13t-11ÑI15Sдиокси-15-метил-9а-деокси-9а,9Ьгомотриметилен-2-нор-простацикла5,13-диеновой кислоты сложный мети- 45 ловый эфир, М+ 392 и его 15R-эпимер.

Свободные кислоты получают кипячением с обратным холодильником раствора метиловых сложных эфиров в смеси 80:20 метанол-вода . в присутствии 2Ъ-ного Е СО g. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток разделяют между эфиром и водой. Органические соли фазы повторно экстрагируют 0,5Ъ-ным К>СО и сливают. Объе- 55 диненные щелочные фазы подкисляют до РН б и зкстрагируют эфиром. Объе диненные органические фазы промывают, сушат Мя$04 и выпаривают досуха, получают свободные кислоты. 60

Пример 38. Используя в примере 37 этинилмагнийбромид, винилмагнийбромид и этилмагнийбромид вместо метилмагнийиодида, получают соответ- .65 ствую<цие 15-зтинил-, 15-винил- и

15-этилпростациклановые кислоты.

П р и и е р 39. Исходя из о(,р-ненасыщенных кетонов примера 36, получают вторичные аллильные спирты по следующей методике. Раствор<к,()-ненасыщенного кетона (2 ° 10 М) в сухом этиловом эфире (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 0,25 М боргидрида цинка (48 мл) в сухом эфире (по каплям 30 мин.).После допол<нительного перемешивания в течение

2 ч непрореагировавший гидрид разлагают, добавляя насыщенный NaC1.

Органический слой выделяют, промывают до нейтрализации, сушат над

<Ив $04 и выпаривают досуха. С помощью препаративно.т высокоэффективной жидкостной хроматографии на

$10, используя в качестве элюента сме ь хлористого метилена с этилацетатом получают:

5с,13t-11,15s-диокси-9а-деокси9с<,9b,10<<-гомотриметилен-2-нор-простацикла-5,13- диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат

I

М 420 м/е и его 5(Z,Å) и 5 -геометрические изомеры, 5:,13t-116.,15()-диокси-9п-деокси9c<,7а -гомоднметиленпростацикла-5,13(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, М 420 м/е и его

5(Z,E) и 5с-геометрические изомеры, I следующие 2-экзо-(3 S-,îêñè-окт-1 — транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси:

3-эндо-ТГП-окси: бицикло(3,2,0)гептан б-он-б,бэтилендиоксид, бицикло(3.2.0)гептан-7-он-7,7этилендиоксид, бицикло(4,3,0)нонан -7-он-7,7этилендиоксид, бицикло(4,3,0)нонан-8-он-8,8этилендиоксид, и следующие 3-эндо-ТГП-окси

I <

I l

2-экзо- (2 -6poM-3 S-окси-4 Rфтор-окт-1 - T pa

2-экзо-(2 -бром-3 S-окси-4 Sфтор-окт-1 †тра -енил)-бицикло(3,2,0)гептан-7-он-7-зтилендиоксид, М+ 476, 4 /8;

2-экзо-(2 -бром-3 $-окси-нон-1

1 l транс -енил) бицикло-(3,2,0)-гептанб-он-б,б-этилендиоксид, M+ 427, 474;

2-экэо-(3< $-окси-нон-1 -.трансенил)-бицикло(3,2,0)-гептан-б-он6 6-этилендиоксид М+ 394, I I I !

2-экзо-(3 iS-окси-5 -фенилпент-1 транс -енил) бицикло-(3,2,0) -гептан7-он-7, 7-этилендиоксид, М 414, 2-экзо-(2 -бром-3 S-окси-окт-1 транс -енил) бицикло(4,3,0 )-нонан-7он-7,7-этилендиоксид, М+ 486, 488, 2-экзо-(3 S-окси-4 S-метил-октI

1 -транс -енил) бицикло(4,3.,0)-нонан7-он-7,7-этилендиоксид, M + 422; зз

1053745

2-экзо-(3 Б-оксн-4 R-метил-окт-1 транс-енил)бицикло-(4,3 0)-нонан-7он-7,7-этилендиоксид, М 422, 5с,13t-1М,15R-диокси-9а -деокси9a,9Ъ,7a-гомо-триметилен-2-нор-простацикла-5,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, М 420 и его 5(Z,E) и 5с-геометрические изомеры, 5t,13t,-11,15R-диокси-90деокси-9a,7à-гомодиметиленпростацикла-5,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат и его

5(е,E) и 5с-геометрические изомеры: следующие 2«зкзо-(3 R-окси-окт/

1 - Транс-енил)-3-эядо-ТГП-окси: бицикло (3, 2,0) гептан-б-он-6, 6- 15 этилендиоксид, М+ 380; бицикло (3,2,0) гептан-7-он-7,7этилендиоксид, М + 390; бицикло(4, 3, 0 ) нонан-7-он-7, 7 этилендиоксид, М+ 408; 20 бицикло(4, 3, 0 ) нонан-8-он-8, 8этилендиоксид, М+ 408, и следующие 3-эндо-ТГП-окси:

2-экэо-(2 -3 R-окси-4 R-фтор-окт.

1 - транс-енил ) -бицикло(3, 2, 0) -геп- 75 тан-7-он-?, 7-этилендиоксил, М+ 476, 478

2-экзо-(2 -3 В-окси-4 В-фтор-окт

1 - транс-,енил)-бицикло{3,2,0)-гептан-7-он-7,7-этилендиоксид, М+ 476„

478, 30

2-экзо(2 -бром-3 В-окси-нон-1

1 у транс-енил) бицикло-(3,2,0)-гептая6-он-6,8-этилендиоксид,М 472,474;

2-экзо(3 й-окси-НоН-1-tpoHc-åíèë) бицикло(3,2,0)-гептан-б-он-6,6-этилендиоксид, М+ 394, 2-экзо-(3 R-окси-5 -фенил-лент-1 транс-енил)-бицикло(3,2,0)-гептан7-он-7, 7-этилендиоксид, М+ 414, 2-экзо(2 -бром-.з R-окси-окт-1 - 40 транс -енил)бицикло-(4,3,0)»нонан7-он-7,7-зтилендиоксид, М+ 486,488;

2-экзо-(3 R-окси-4 S-метил-окт1 - транс-енил)-бицикло(4,3,0)-нонан7-он-7,7-этилендиоксид, М 422у 45

2-зкзо(3 Н- окси-4 В-метил-окт-!

1 - транс -енил)-бицикло(4,3,0)-нонан7-он-7, 7-этилендиоксид, М+ 4 22.

Пример 40. Индивидуальные сложные метиловые эфиры 11-ацетатпростацикладиеновых кислот превращают как в их 11-оксиметиловые сложные эфиры путем трансэтерификации в сухом метаноле с безводным КуСО (0,5 мол,экв.), так и в их 11-свободные кислоты путем обработки К СО в 80%-ном водном метаноле.

Пример 41, Каждый из бицикло.

ТГП-оксиэтилеядиоксидов, полученных по примеру 39, превращают в соответствующие простацикленовые кисло- О0 ты, по следующему способу. Раствор

1 10 M и бицикло-ТГП-оксиэтилендиоксида в ацетоне (15 мл) кипятят с обратным холодильником с 1 н. щавелевой кислотой (10 мл) в течение g5

8 ч. Ацетон выпаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром.

Объединенные экстракты после обычной обработки выпаривают досуха, получая около 0,6-1.10 M оксикетона.

Раствор этого соединения в сухом

ДМСО (2 мл) добавляют к раствору илида, полученного следующим образом. B атмосфере азота к 15 мл

ДМСО добавляют трет .-бутилат калия (1,35 г), затем к нему добавлявт

4-карбокснбутилтрифенилфосфонийбромид (2,6 r) до получения темнокрасного раствора илидже. После добавления кетона реакционную смесь нагревают при 40-42 С в течение 6 ч, охлаждают, разбавляют водой (20 мл), подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют эфиром (5 5 мл) °

Водную Фазу сливают, органические экстракты собирают, лромыва" ют водой (5 ял) и экстрагируют

0,5 í. NaOH (6 ° 6 мл) и водой до ней. трализацни. Объединенные щелочные экстракты соединяют, подкисляют до рН 5 и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты про,мывают водой (2 мл), сушат над !

NaqSO4 и выпаривают досуха, получая смесь 5Z- и 5Е- кислот.

Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматогра фического разделения на подкисленной 810 (Fe+, Fe+, свободный), используя в качестве элвента СН<С1< зтилацетат (S10g 30 г, на каждые

0,2 г кислоты).

Таким способом получают:

5.ь,13 -11К,15$-диокси-9а-деокси9g-нор-метиленпростацикла-5,1З-диеяовую кислоту, М+ -СН,537, М -С Н 4 481 в виде триметилсилилового эфира", 5t., 13t-11К, 158-диокси-9а -деокси9-нор-метилен«20-метилпростацикла5,13-диеновую кислоту, М 566, М -СН9 551, Мт -С6Н q 481 в виде триметилсилилового эфяра, 5т,-11,,15S-диокси-9а-деокси-9аяор-метилен-20-метил-простацикла-5ен»13-иновую кислоту, M 564, М+ -CH

549, М -С6Н4 479 в виде триметилсилилового эфира, 5t,,13t-11,15S-диокси-9а-деокси9а-метилен-8а-нор-метиленпростацикла5,13-диеновув кислоту, М 552 в виде трис-триметилсилилового эфира, 5,13с-11А,158-диокси-90-деокси9а,7а-гомодиметилеяпростацикла-5,13диеновув кислоту, М+ 364, M+-H20 346

М -2Hq 328, 5т,,13t-11Þ,158-диокси-9g-деокси9а,9b-диметиленпростацикла-5,13диеновую кислоту, М+ -Н о 346, М -НдО 348, 5t-11,15S-диокси-9а-деокси-96метилен-7g-нор-метилен-16-фторпро1053745

36

35 стацикла-5-ен-13-иновую кислоту, М 352;

5t-116,15S-диокси-9а-деокси-9аметилен-70-норметилен-16R-фторпростацикла-5-он-13-иновую кислоту, М 352, . 5,13t-11а,15$-диокси-9а-деокси9а-матилен-7а-нор-метилен-17-фенил-18,19,20-тринорпроотацикла-5,13диеновую кислоту, М 370, 5t,13t-11а,,15s-диокси-9а-деокси9Q,7а-гомодиметилен-16$»метилпростацикла-5,13-диеновую кислоту, М+ 378, М+ -Н/го 360, 5t,13t-11к,15s-диокси-9а-деокси9а,7а-гомодиметилен-16s-метилпростацикла-5,13-диеновую кислоту,М+ 379, М «Н О 360, 5t-11d,15s-диокси-9а-деокси-9а, 7а-гомодиметиленпростацикла-5-ен13-иновую кислоту, М 362, 5с,13t-11 (.,15s-диокси-9а-деокси-

9а-нор-метиленпростацикла-5,13-диеновую кислоту,"

5с,13с-11С,, 15S-диокси-9а-деокси9а-нор-метилен-20-метилпростацикла-<

5,13-диеновую кислоту, M 350

5с-11o(,,15S-диокси-9а-деокси-9анор-метилен-20-метилпростацикла-5ен-13-иновую кислоту, M 348

5с,13t«111,15s-z o ce-9а-деокси9а-метилен-7а-нор-метиленпростацикла-5,13-диеновую кислоту, М -Н О

318

5с-13t-116,,15S-диокси-9g-деокси9а,9b-диметиленпростацикла-5,13-диеновую кислоту, М -H О 346

5с-116,15$-диокси-9а-деокси-9аметилен-7а-норметилен-16S-фторпростацикла-5-ен-13-иновую кислоту, М+ 352

5с-11ы,15$»диокси-9а-деокси-9аметилен»7а-нор-метилен-16R-фторпростацикла-5-ен-13-иновую кислоту

Ф

М -HqO 334, 5с-13t-11st,15S-диокси-9а-деокси9q-метилен-7g-норметилен-17-фенил18,19,20-тринорпростацикла-5,13диеновую кислоту, М -Н О 352;

5с,13 -11к,15$-диокси-&е-деокси9a,7à-гомодиметилен-16S-метилпростацикла-5,13-диеновую кислоту, И 378, 5с-13t-1Ы,15$;диокси -9а-деокси9а,7а-гомодиметилен-16s-метилпростацикла-5,13-диеновую кислоту, М 378;

5с-11сс,15S-.диокси-9а-деокси-9а, 7а«гомодиметиленпростацикла-5-ен13-иновую кислоту и их 15R-изомеры, М+ 362.

Пример 42. 0,32 г дициклогек силкарбодиимида, 0,044 мл пиридина и 0,022 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавляют к перемешиваемому раствору 0,39 г сложного метилового эфира 5t 13t-114,,15s- диокси-9а-деокси-9а,7а-гомодиметилен15-метилпростацикла-5,13-диеновой кислоты в смеси 65:25 бензол-ДМСО ,(6 мл). Через 5 ч реакционную смесь разбавляют бензолом (20 мп} и

1,2 г щавелевой кислоты 8 воде (10 мл). Перемешиванне продолжают еще 20 мин, полученную смесь фильтруют, а органическую фазу промывают до нейтрализации, сушат и выпаривают досуха.

После хроматографической очистки на Sia (4 г) с использованием в качестве злюента эфира, получают 0 0,26 г сложного метилового эфира

5t,13t-11а-оксо-15$-окси-9а-деокси9а,7а-гомодиметилен-15-метилпростацикла-5,13-диеновой кислоты, М 390, который гидролизуют 2%-ным ведным l5 К СО до получения свободной кислоты.

Пример 43. 2,5 г боргидрида натрия порциями добавляют и перемешиваемому раствору бицикло (4,3,0)нонан-7-ен-3-она (11,42 r) в 80 мл этанола. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч добавляют 5 мл уксусной кислоты и полученную смесь выпаривают досуха.

25 Остаток разделяют между водой и

CH CQ и органический слой выпаривают досуха. Раствор полученного бицикло(4,3,0)нонан-7-ен-З-окси (11 г )в сухом ДМФ нагревают последовательно с диметил- т ет.-бутилсилилхлоридом (15,6 r) и имидаэолом (10,35 r), греют при 60 С в течение 6 ч, охлаждают и разбавляют 66 ю, воды. После экстракции эфиром и обыч. ной обработки получают бицикло(4,3,0) нонан-7-ен-3-окси-3-ДМТБ-силильный простой эфир (19,1 г). Его раствор в сухом ТГФ (100 мл), охлажденный до

Е С, обрабатывают (при перемешивании в атмосфере азота) раствором ВН

46 в Tle (75 мл ) Спустя 2 ч, в течение которых поддерживают температуру

25 С, добавляют 1 н. NaOH (25 ип)и 25 мл 30%-ной перекиси водорода.

Полученную смесь нагревают npz 60oC

45 в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют бензолом (400 мл). Органический слой промывают 1%-ным NaqCOq, насыщенным раствором сульфата натрия, насыщенным Иас1,выпаривают досуха, получая неочищенный бицйкло

{4,3,0)нонан-6(3)-3-диокси-З-ДМТБснлильный простой эфир (20,3 r)

Раствор полученного спирта в смеси

75:25 бензол-ДМСО {150 мл) обрабатывают последовательно 16 г дициклогексилкарбодиимида, 2 мл пиримидина и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании. Через 5 ч полученную смесь разбавляют бенэолом (400 мл), водой (50 мл), раствором щавелевой

60 кислоты (6 r) в воде (75 мл) и после дополнительного перемешивания в течение 30 минут фильтруют. Органическую фазу промывают водой до нейтрализации. Получают 18,25 г бицикло(4,3,0)нонан-7(8)-он-3-оксц38

ДИТБ-силильного.простого эфира, который растворяют в метаноле (60 мл) и обрабатывают 1,8 г пора -толуолсуль фокислоты. Через 12 ч полученную смесь обрабатывают 1,95 мп пиридина и выпаривают досуха. Полученный остаток фильтруют на 810д (в качестве элюента берут эфир/этилацетат) и получают. 10 r бицикло-(4,3,0)нонан7(8)-oí-3-ола.

Раствор этого соединения в беизоле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в присутствии сухого этиленгликоля (5,2) a napa -толуолсульфокислоты (0,62 г),удаляя воду, образующуюся в процессе реакции. Че- 15 рез 14 ч добавляют 2 мл пиридина, и органическую фазу охлаждают,промывают водой, 2%-ным NaqC+ и насыщенным бицикло(4,3,0)нонан-7 {8) -онЗ-оксн-7,7(8,8)-этипендиоксидом, 2О масло, ИК(пленка): 3400 см, М 198.

Пример 44. Омыление 2%-ного К СО в 80%-ом водном метаноле d,1-3 эндооксибицикло(4,3,0)нонан-8-он8,8-диэтилендиоксид-2-экзокарбоксиметйлового сложного эфира (4,5 г) дает

4,2 г свободной кислоты.

К раствору свободной кислоты

{4,2.r) в 120 мл ацетонитрила добавляют (+) эфедрин (2,3 r). Через 4 ч при комнатной температуре 2 8 r выкристаллизовавшейся соли дают после дальнейшей перекристаллизации из .ацетона 2,15 r (+)бицикло(4,3,0) . нбнан-8-он-8,8-этилендиоксид-Э-эндо оКСи-2-экзо-(карбоновая кислота)d.-.(+)-эфедриновой соли. Все маточные растворы. соединяют и выпаривают досуха, остаток растворяют в воде и обрабатывают 1 í. Na0H go щелочного 40 рЯ (12-13). d(+)-Эфедрин вцделяют экстрагированием эфиром, щелочной водный раствор подкисляют до рй 5, экстрагируют этилацетатом и орга. нический слой объединяют, выпаривают досуха. Остаток. разбавляют ацетонитрилом и процедуру повторяют, используя {-)эфедрин. Получают (-)-бицикло(4,3,0}конан-8-он-8,8-этиленоксид-8-эндоокси-2-экзо-(карбоно,вая кислота) 1-эфедриновую соль.

Каждую из солей отдельно растворяют ,в смеси вода/МаОН, оптически актив:ное основание выделяют экстрагированием этиловым эфиром, водную щелочную фазу подкисляют до рН 5-5,1 и экстрагируют этилацетатом, получая (+)бицикло(4,3,0)нонан-8-он-8,8-этилендиоксид-Э-эндоокси-2-экзокарбоновую кислоту (")бицикло(4,3,0)нонан»8-он-8,8-этилендиоксид-3-эндоокси-2-.экзокарбоновую кислоту, которые превращают в сложные метиловые эфиры, обрабатывая диазометаном.

Пример 45. Раствор 26 г й,1-3-эндооксибицикло(4,3,0)нонан- 65

2-экзо{карбоксиметиловый сложный эфир)-7-он-7,7-этилендиоксида в аце-, тоне (100 мл) кипятят с обратным холодильником с 2н. Hg804 (20 мл) В течение 4 ч.

Ацетон выпаривают в вакууме и водные фазы экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают до нейтрализации, сушат и выпаривают до получения 21,2 г d,I-Э-эндооксибицикло (4,3,0)нонан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-она. К раствору этого кетона в сухом ацетонитриле (250 мл) добавляют 12,1 г

d,1-фенил-1-этиламина и растворитель медленно отгоняют, выделяя 50 мл за

30 мин. Полученную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и затем после фильтрования выделяют

12,12 г (+)-эндо-окси-7 7-(1 -фенилt

1 -этилендиимино)-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-бицикло (4,3,0)нонан. Маточные растворы концентрируют, получают б г рацемическо. го материала. Дальнейшее концентрирование до 8 мл дает 11,42 r (-)-3эндо- окси-7,7(1 -фенил-1 -этилендиимино)-2-экзо-(карбоксиметиловый эфир)-бицикло(4,3,0)нонан.

Отдельно два шиффовых основания расщепляют при кипячении с обратным холодильником в смеси 80:20 метанол—

2н. Н 804 (200 мл) в течение 2 ч.

Растворитель выпаривают в вакууме и после экстрагирования этилацетатом объединенные органические фазы промывают до нейтрализации, сушат и вы-, паривают в вакууме. Получают 8,1 г (+)-Э-эндооксибицикло(4,3,0)нонан2-экэо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-она- и 7,2 r (-)-3-эндооксибицикло(4,3,0)нонан-2-экзо-(кар- боксиметиловый сложный эФир)-7-она соответственно.

По этой методике разделяют Hà оптические изомеры все бицикло-р-окси(карбоновый сложный эфир)-этилендиоксиды примера 32.

Получают следующие 3-эндо-оксиспирты: (+)бицикло(3,2,0)гептан-б-он-.2экзокарбоксиметиловый сложный эфир, (+)бицнкло(3,2,0)гептан-7-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир (+)бицикло(4,3,0)нонан-7-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир, (+}бицикло(4,3,0)нонан-Я-он-2-экзокарбоксиметиловый сложный эфир, (+)бицикло(5,3,0)-декан-8-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир) (-)бицикло{3,2,0)гептан-б-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир, (-)бицикло(3,2,0)гептан-7-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир, (-)бицикло(4,3,0)нонан-8-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир,"

40 (-) бицикло(5, 3, 0 ) декан-8-он-2экэокарбоксиметиловый сложный эфир.

По примеру 31 эти кетоны превращают в их этилендиоксидные производные.

Пример 46. К суспензии

80Ъ-ного NaH (40 мг) в безводном бензоле (4 мл) прибавляют по каплям раствор 2-оксогептилдиметилфосфоната (280 мг) в безводном бензоле (4 мл) при комнатной температуре. ,После перемешивания в течение 30 мин добавляют Б -бромсукцинимид (230 мг) и через 10 мин добавляют метиловый эфир 5с-11ес-ацетокси-М(20-12)октанор-128-формил-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5-еновой кислоты (250 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и затем сливают в

ЗОЪ-ный водный NaH)P04H экстрагируют 20 атилацетатом. Объединенные органические фазы промывают ЗОЪ-ным водным NaH P04 и водой, сУшат над Ие 004 и упаривают досуха с получением метилового эфира 5с,13t-116.-ацеток- 25 си-14-бром-15-оксо-9а-деокси-9а-метиленлростацикла-5,13-диеновой кислоты (140 мг) °

К раствору метилового. эфира

5c,13t-11а.-ацетокси-14-бром-15-оксо 30

9а-деокси-9а -метилен-простацикла5,13-диеновой кислоты (380 мг) в безводном метиловом спирте (5 мл добавляют по каплям суспензию

NaBHg (100 мг) в безводном метиловом спирте (5 мл) при -10 С. После перемешивания в течение 30 мин при

-10ОС реакционную смесь выливают в .ЗОЪ-ный водный раствор NaHqPO4 (100 мл) и затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают насыщенным раствором (NH4 )< SO4 до нейтральной среды, затем сушат Na $04 и упаривают досуха с получением метилового эфира 5с,13t-11с(.-ацетокси-15s-окси-14- 45 бром-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5,13-диеновой кислоты (130 мг) и соответствующего 15R-изомера (80 г) °

Раствор метилового эфира 5с, 50

13t-11а.-ацетокси-15S-окси-14-бром-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5,13диеновой кислоты (80 мг) в безводном диметилсульфоксиде (1 мл) обрабатываюттрет -бутоксидом калия(200 мг).

После перемешивания в течение нескольких минут реакционную смесь сливают в ЗОЪ-ный водный раствор

NaHgPO4. Водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают водой и упаривают досуха с получением после обработки К СО3 в 80Ъ-ном водном метаноле и обычной обработки -,метилового эфира 5с,114,15S- 65 диокси-Эа-деокси-9а-метиленлростацикла-5-ен-13-иновой кислоты, M+-Н О

344,М -Н О-С Н40 ; М -Н О

С Н » 273.

Пример 47. При леремешивании и внешнем охлаждении для лоддержания температуры при 20-22 С дициклогексилкарбодиимид (12,7 г), пиридин (1,65 мл) и трифторуксусную кислоту (0,83 мл) добавляют к раствору 2-экзооксиметил-3-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ТГП-эфира (12 г) в смеси бензол-ДМСО 75/25/80 мл).

Реакционную смесь разбавляют бензолом (50 мл), фильтруют промывают водой до нейтральной среды и сушат сульфатом натрия. Растворители упаривают до объема 30 мл и этот раствор добавляют лри леремешивании к раствору фосфоната натрия, полученного путем добавления раствора 2-оксооктилдиметилфосфоната (10,8 r) в бензоле (30 мл) к суспензии 80Ъ-ного гидрида натоия (1,35 r) в бензоле (125 мп). Через

15 мин реакция завершается и реакционную смесь нагревают с уксусной кислотой (6 мл), промывают водой до нейтральной среды, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют на SiOg геле. Путем элюирования н -гексанэтилацетатом (80:20) 2.-экзо-(3 -оксо-нон-1 транс-1(-енил) -3-зндоокснбицикло (3,3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид3-ТГП-эфир получают (12,7 r) в виде желтого масла. ИК(пленка) см 1:

2970-1690-1670-1625. ЯМР (CDC1 )6

0,88 (ЗН,т), 3,2-4,2 (7Н, мультиплет), 4,60-4,75 (1Н,мультиплет), 6,18-6,20 (1H, дуплет), 6,79-6,89 (1Н,два дуплета).

К раствору этого соединения в в сухом пиридине (100 мл) лри перемешивании прибавляют пиридинбромидгидробромид 24 г . Через 1,30 ч смесь разбавляют 30Ъ-ным водным раствором ."аНg POg (500 MJI) и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собирают, промывают до нейтральной среды, сушат Л ВО4 и уларивают досуха в вакууме. Остаток очищают на Si 0 геле (элемент гексан/этиловый эфир 80:20) с получением 2-экзо-3(2 -бром-3 -оксо-нон1 -транс -1 -енил)-3-эндооксибицикло (3,3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ТГП-эфира (13 r), ИК (R,см ):

2940-1685-1610.

Раствор полученного бромкетона (12,6 г) в метаноле прибавляют по каплям в раствор NaBHg (4,2 г) в метаноле (65 мл), охлажденном до

-20 С. Восстановление завершается через час. Реакционную смесь рау1053745

4? бавляют избытком ЗОВ-ного водного раствора NaH POq и экстрагируют этилацетатом.

Органические экстракты собирают, промывают рассолом, сушат над

NaqSOq> и растворители упаривают досуха в вакууме. Остаток (12 r) растворяют в ацетоне (100 мл) и затем обрабатывают 1 н. водным раствором щавелевой кислоты (50 мл) в течение

12 ч при 40оС. После удаления ацето-. на при 50 С в вакууме водную суспензию экстрагируют.этилацетатом.

Органические экстракты собирают, йрОМЫВаЮт В раССОЛЕ, Суыат NaqS04 и после упаривания растворителя ос- 15 таток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. После элюирования ч -гексанэтилацетатом (50:50) получают следующие кетоспирты, ?-эк-, зо-(2 -бром-3 R-окси-нон-1 -транс-11 I енил ) -3-эндооксибицикло(3, 3, 0 ) октан-7-он.(3 r) и 2-экзо-(2 -бром3 Б-окси-нон-1 - транс-1 -енил)-3эндо-оксибицркло(3,3,0)октан-7-он (4,2 r). 25

B атмосфере инертного газа (N ) к растворутре1 -бутилата калия (18 г) в сухом (ДМСО/180 мл) добавляют 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (32,4 r) c получением красного раствора илида. Затем через 5 мин добавляют раствор полученного 3 S-спирта (4,2 r). Реакцнонную смесь выдерживают в течение 15 ч при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере инерт-35 ного газа. Реакционную смесь разбавляют избытком ЗОВ-ного раствора

ИВНдР04 (350 Мл) и экстрагируют эфиром (5Х50 мл). Эфирные экстракты собирают, промывают рассолом (15 мп) 40 и затем экстрагируют 1 н. раствором NaOH (5У15 мл) и водой до тех пор, пока промывная жидкость не станет нейтральной. Основные экстракты собирают, подкисляют до 45 рН 5 и затем экстрагируют этиловым эфиром (ЗХ30,1 и 151410 wx). Эти

1органические экстракты собирают, промывают рассолом, сушат МадS04 и растворитель упаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюейта систему этиловыю эфир:уксусная кислота (100:0,5).

Получают соединения в следующем порядке:

5Е116,,158-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-метилпростацикла-5-ен13:-иновая кислота (1,21 г)..ЯМР (CDClq) о млд.: 0,90 (ЗН, триплет), 60

4,00 (1Н, мультиплет), 4,40 (1Н, триплет); 5,27 (1H, триплет), 5Е»»114, 15S-диокси-9а-деокси-9метилен-20-метилпростацикла-5-ен(13-иновая кислота (1,84 r). HK 65 ($ см " ): 3350, 2115, 1705, ЯМР (СР СОуН) 8 = 0,9 (ЗН, триплет), 4, 00 (1Н, .мультиплет ), 4, 40 (1Н, триплет ), 5, 30 (1H, триплет ), б, 38 (3H, мультиплет), Таким образом используя в каю

/ честве исходного сбединения 3 Rспирт, полученный реакцией Виттига с 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом и хроматографического разделения на силикагеле с использованием системы этиловый эфир — уксусная кислота (99,5г0,5), получают следующие соединения:

52-11,15R-диокси-9а-деокси-9r>tметилен-20-метил-простацикла-5-ен13-иновая кислота (0,4 г). RMP (CDClg) 6 млд.: 0,90 (ЗН, триплет)

4,00 (1Н, мультиплет), .4,40 (1Н, триплет), 5,28 (1Ч, триплет)у

5Е-11oL,15Н-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-метилпростацикла-5-ен-13-иновая кислота (0,8 r). ЯМР (CDClq ) а млд.: 0,90 (ÇH, триплет), 4,00 (1Н, мультиплет), 4,39 (1Н, триплет), 5,30 (1Н, триплет).

Пример 48. Нспользуя методику примера 47, заменяя 2-оксооктил диметилфосфонат -на 2-оксононилдиметилфосфонат, получают следующие соединения:

5Z-11r>r,15S-диокси-9q-деокси-9аметилен-20-этилпростацикла-5-ен13-иновую кислоту, м/е 358 (M -HrzO)

340 (М -2Нq0) ЯМР (CDClg): 0 88 (ЗН, триплет); 2,37 (2Н, триплет), 3,98 (1H, мультиплет), 4,40 (1Н, триплет), 5,30 (1И,широкий триплет), 5,98 (ЗН, широкий).

5Е-116. 15S-диокси-9g-деокси-9аметилен 20-этилпростацикла-5-ен13-иновую кислоту: м/е 358 (И+ -Н n)

340 (М+ -2HqO), HNP (CDClq): 0,88

2 (3H, триплет ), 2, 36 (2Н, триплет ),,3,98 (.1Н, мультиплет) 4,39 (1Й, триплет), 5,30 (1Й, широкий триплет); 5,б2 (ЗН, широкий) и их 15R-эпимеры:

5Z-11,153-диокси-9а-деокси-9метилен-20-этилпростацикла-5-ен13-иновая кислота, м/е 358 (М+ -HgO)

340 (М -2H20), 5Е-11К,15R-диокси.9а-деокси-9-метилен-20-этилпростацикла-5-ен-13-иновая кислота",м/е

358 (И -H20), .340 (М" -2HgO).

П р и м е.р 49. С использованием процедуры примера 49 из следующих фосфонатов:

2-оксодецилдиметилфосфонат;

2-оксоизодецилдиметилфосфонат;

2-оксоундецилдиметилфосфонат;

2-оксоизоундецилдиметилфосфонат; получают следующие соединения„

5Е-11,158-диокси-9а-деокси-9Чметилен-2-H-пропилпростацик-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 { N -H20)

RNP (CDClq ) 8 млн.дол.: 0,88 (3H,ò.), 43

1053745

4,37 (1Н, т.), 5 26 (1Н, т.), 7,21 (ЗН, широкий);

52-11Ы,15S-диокси-9а-деокси-9gметилен-20-ч-пропилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 (М -Н О)

ЯмР (CDclq)II млн.дол: 0,88 (ÇH,т.), 4,36 (1Н, т.), 5,23 (1Н, т.), 7,34 (ЗЕЕ, широкий)Е

5Е-11Ы.,15s-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-изопропилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 (М -H<0)

ЯМР (СРС1 ) о мпн.дол: 0,86 (6Н,д.), 4,38 (1Н,т.), 5,24 (1Н, т.), 7,52 (3H, широкий);

5Е-11К,15я-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-изопропилпростацикл-5ен-13-иновая кислота, м/е 372 (М -HqO); ЯМР (CDcl ) о млн.дол.

0,85 (6Н, д.), 4,36 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,24 (ЗН, широкий);

5Е-11К,15S-диокси-9g-деокси-9а- 20

"метилен-20-Н-бутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (M -H@0)

ЯМР (CDC1 ) 8 мпн.дол: 0,89 (ÇH, т.), 4,39 (1H, т.), 5,28 (1H, т.), 7,88 (ÇH, широкий), 25

5z-11А,15s-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М -HgO, Е

ЯМР (CDClq) S млн.дол.: 0,89 (ÇH, т)

4,39 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,70 30 (ЗН, широкий)(5Е-11Ы,,15S-диокси-9а-деокси-9gметилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М -HgO)

SIMP (CDClg) 8 мпн дол: 0,86 (6Н д.), 4,34 (1Н,т.), 5,26 (1Н, т.), 7,32 (3H, широкий),"

52-11ое,15S-диокси-9g-деокси-9gметилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М -Н О)

ЯМР (Свс1 ) 8 млн.дол: 0,86 (6Н, д.) 40

4,32 (1Н,т ° ), 5,27 (1Н, т.), 6,54 (3H, широкий), 5Е-116.,15R-диокси-9а-деокси-9а метилен-20-Н-пропилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 (M -Hg0) 45

SIMP (CDClq) 8 млн.дол.: 0,88 (ÇH, т.), 4,38 (1Н, т.), 5,26 (1Н, т.), 6,25 (ЗН, широкий), 5Е-11oL,15R-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-Н -пропилпростацикл-5-ен- 50

13-иновая кислота, м/е 372 (М -H 0)

SIMP (CDCl>) Б млн.дол: 0,88 (ÇH,т.), 4,38 (1H, т.), 5,24 (1Н, т.), 6.02 (3H, широкий);

5Е-11а 15Н-диокси-9а -деокси-9аI 55 метилен-20-изопропилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 (М -Н О), ЯМР (CDC1%) 8 млн.дол: 0,86 (бН, д.), 4 37 (1Н т.), 5 27 (1Н, т.), 6,68 (3H, широкий), 52-11ы,15R-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-изопропилпростацикл-5-ен, 13-иновая кислота, м/е 372 (М+ -Н О )

ЯМР (CDclq) S млн.дол.: 0,86 (6Н, д.), 4,36 (1Н, т.), 5,27 (1Н, т.), 6,63 (ÇH, широкий), 5Е-11а, 15: -диокси- а-деокси-9аметилен-20-и-бутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М -Н О)

ЯМР (":С > ) 8 млн.дол: 0,89 (ÇH,т. ), 4, 39 (1Н, т. ), 5,26/6,40 (ЗН, широкий); -"-11Ы,158-диокси-9а-деокси-90метилен-20-ее-бутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386(М -H O), ЯМР (Сuc ) 6 млн.дол., 0,89 (ЗН,.т.)

4,39 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,43 (ÇH, широкий), 5Е-11С,,158-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-изобутилпростацнкл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М -H O), ЯМР (СВС1Е) S млн.дол.: 0,86 (6H, д.), 4,38 (1H, т.), 5,25 (1Н, т.)

6,58 (ЗН, широкий), 5Z-11Ы.,15R-диокси-9а-деокси-9метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М -H<0)

Ф

ЯМР (С. С1Е ) млн.дол. i 0,87 (6Н, д.,, 4,37 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.)

6,04 (ÇH, широкий).

Пример 50. С использованием ,в примере 47 2-оксо-ÇR-метилгептил. диметилфосфоната и d,1-2-экзоокси метил-Ç-эндооксибицикло(3.3.0)ок тан-7-он-7,7-этилендиоксид-З-ТГП эфира, после бромирования промежуточногоо(,р-ненасыщенного кетона гидротрехбромистым пиридинием, восстановления с помощью иаВН4,удаления защитных групп и хроматографического разделения, получают d,1-2экзо(2 -бром-3 S-окси-4 R-метилокт-1 -транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-он. ЯМР (CDC1 ) 8 млн.дол.: 0,76 (ЗН, д. ), 1,00 (ÇH, д.), 3,73 (1Н, д.), 5 83 (1Н, д.), 5,85 (1Н, д.), и era

3 В-эпимер.

Эти промежуточные продукты в

"оответствии со способом примера 47 превращают в следующие соединения:

d,1-5(Z,Е)-11 .,15S-диокси-9а-деоксиЗа -метилен-16R-метилпростацикл-5-ен.13-иновая кислота и d,1-5(Z,E)-11Ы., 15R-диокси-9g-деокси-9g-метилен-16Rметилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота. SIMP (сэс1т) а млн.дол.: 0,97 (3H,д.), 4,27 (1Н, широкий д.), 5,25 (1Н, широкий т.).

Пример 51. d,l-16(R,Б)Фтор20-метилкарбопростациклин (dl-5Е-13Е- ,11а,15s-диокси-9а-деокси-9а-метилен16(Б,S) ôòîð-20-метилпростацикл-5,13диеновая кислота.

320 мг d 1-ЗЫ-окси-2p-(3 -S-окси-, 4 -(R,8)фтор-1 -транс -ноненил-7-оксобицикло(3.3.0)октана вводят в реакцию в соответствии с примером 22 с получением 103 мг целевого соединеЕния, а также его 5Z -изомеров а,1-52,13Е-110(,15S-диокси-9а-деокси9g-метилен-16-(R,S)-фтор-20-метиЛпростацикл-5,13-диеновой кислоты и 158 †ýïèìåð. Тонкослойная хро1053745

Составитель С.Полякова

Техред N.Tenep

Редактор Н.Егорова

Корректор Г.Решетник Заказ 8910/59 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 матография для целевого соединения

{диэтиловый эфир+2Ъ АсоН):В, 0,25.

ЯИР (CDC1 ) о мпн.дол.: 0,89 (ЗН, т ), 3 77 (1Н, и ), 4 0 4 3 (1 5Н, и), 467 (05Н м), Н ц С .I "50 Гц, 5,27 (1Н, т.).

Пример 52. Следуя примерам 21 и 22 и используя соответствукщие бицикло(3.3.0)октан-7-он3,3 -ьис -ТГП-эфиры, получают следующие сложные метиленовые эфиры: метиловый эфир 52-11st,158-диокси9q-деокси-9g-метилен-16R-фторпростацикл-5-ен 13-иновой кислоты, М -Н О 362, метиловый эфир 52-11,158-диокси9q-деокси-9g-метилен-168-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, И -Н20 362, метиловый эфир 5Е-11,158-диокси

9а-деокси-9а-метилен-16R-фторпроста; цикл-5-ен-13-иновой кислоты, И -НрО 362; метиловый эфир 5Е-11, 15Я-ди окси-9п-деокси-9а-метилен-16s-фторпростацикл 5-ен-13-нновой кислоты, И -Н О 362;, метиловый эфир 5Z-11a .,15R-диокси-9а-деокси-96-метилен-16R-Фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, И - НдО 362, метиловый эфир 5Z-114 15R-диокси.

9q-деокси-9а«метилен-16&--фторпро® стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, И+ - Н 0 362, метйловый эфир 5Е-11af,15Б-диокси9а-деокси-90-метилен-1бя-Фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты„

35 И -Н О 362; метиловый эфир 5Е-11оь,15Н-диокси9Q-деокси-9а-метилен-1б8-фторпроста. цикл-5-ен-13-иновой кислоты, Ф

I . И -Н О,362.

Все сложные метиловые эфиры затем омыляют в свободные кислоты.