Способ получения циклическихпроизводных 1,4-бензоксазина или1,4-бензтиазина или их кислотно- аддитивных солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Севетскиз

Сециалистических

Увснублик

К, ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлеив 160278 (21) 2435652/

1 2579299/23-04 (23) Приоритет 29.12 ° 76(32) 30 12.75 (5!)М. Кл3

С 07 0 498/04

С 07. 0 513/04

//A 61 К 31/535

A 61 К 31/54 (53) УДК 547 ° 867 .. .5 869.2 ° 07 (088.8) Государствеииый комитет

СССР ио аелам изобретеиий и открытий (31) 30829 A/75 (33) Италия

Опубликовано 07.03.81. Бюллетень М 9

Дата опубликования описания 020381 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Пьеро Меллони, Никола Монджелли, Франче

Лаурия, Алессандро Росси и Раффаеле Т (Италия) )

%

3 сини

Иностранная фирма

"Фармиталия Карло Эрба С.п.А." (Италия) (71) Заявитель 7Ф р

II (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-БЕНЗОКСАЗИНА ИЛИ 1,4-БЕНЗТИАЗИНА ИЛИ

ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бензоксаэина или 1,4+бенэтиазина,общей формулы

В, 1

В 2

З4 где R — атом водорода или низший ал(, кил;

R - атом водорода, низший алккл или фенил;

R - атом водорода или фенил; и - (низший1алкил.,(низший)алкинил, карбамоил(низший)алкил, низший диалкиламино (низший) алкил;

R — атом водорода, атом галогена, низший алкил или низший алкоксирадикал;

В - атом кислорода или серы, A - метилен,- группа С=О, 1- С=S -СН-СН - -СН-СВ

6 5 6 %

-CH -C- Или С-.CHR к

О О нли их кислотно-аддитивных солей, которые .могут найти применение в ме.дицине в качестве антндепрессантов.

Известен 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диаэафеноксазин дигндрохлорида формулы

М

10 / М М -СНЬ 2И01 Н20 l применяющийся в качестве антидепрес,.санта в медицине fi) .

Целью изобретения является способ получения соединений общей формулы

1 илн.мх кислотно-аддитивных солей, расширяющих ассортимент соединений с антндепрессантными свойствами, которые могут найти применение в медицине.

Получение соединений общей формулы Т основано на известной реакции

Н-алкилнрования или N-ацилирования (21, который заключается в том, что соединение общей формулы

812181 где А, В, R< Rz R >, 114 R> имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением. общей . формулы .R4 Ж I. I I гдв R„ имеет указанные вьаав значения, в - атом галогвна или остаток рвакционноспособного сложного эфира или спирта,.в среде органического растворителя при температуре 5-150 С, е и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитиваой соли.

Соединения общей формулы 1 обладают активностью в отношении центральной нервной скоте«н, в частности активностью в качестве антидепрессантов. .Активность соединения в качестве антидепрессантов оценивалась на мышах по способности соединения предотвращать индуцированные резерпином Щ блефароспазм и гипотермив. Резер ии вводили внутрибрюшинно в дозировке

2,5 мг/кг, а испытуемые соединения вводили перорально эа 30 мин до введения резерпнна. Спустя час, а затем 25 спустя четыре часа после введения резерпина, производили регистрац йо блефароспазма.

Пригодная для перорального приема вэрос 4ыми людьми дозировка соеди 30 нений общей формулы Х, например 1Н, 2,3,3а,Я-тетрагндро-2-карбамоилметилимидаэо(5,1-сJ (1,4)бензоксаэии-1-оиа и 13, 2,3,3а-4-тетрагидро- .

-2-,карбамоилметил-8-хлоримидаэо 35 (5,1-с)(1,4)бенэоксазин-1-она, составляет предпочтительно 20-50 мг на прием 2-4 раза в день.

Пример 1.. К раствору 1Н, 2, 3, За, 4-твтрагидроимидазо (5, 1-с ) (1,йбензоксаэин-1-она (3;5 г, 1,85 40

10 моль) в диметилформамиде (70 мп), добавляют 50%-ный Naa (0,89 г, 1,85 10 ж ль). Раствор пере«ииаивают в ечение 1 ч при комнатной температуре, а затеи добавляют хлорацвтамнд 45 (1,75 r, 1,85 10 моль), растворен,ный в диметилформамиде (20 «m).

Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, затем выливают в воду и производят экстрагироваиие

СНС6 При уцаривании до сухого остулка получают 1Н, 2,3,3а,4-тетрагидро-2-карбамоилмвтйлимидазо (5,1-с) (Ф,.4)бвнзоксаэии-1-он (2,8 г, т. пл. 230-231 C), Ы

Аналогично получают слбдующие соединения .

1Н,2,3,3а,4-Тетрагидро-2-метил-имидаэо(,5,1-сJ(1,4 бенэоксазин-1-ои, т. пл. 135-136 С, . 46

1Н,2,3,3а,4-Тетрагйдро-2-(2 -кар- бамоилэтил)-имидазо(5,1-. c)(1,4)бенэоксазин-1-он, т. пл. 162-164 С, 1Н, 2, 3, 3а,4-Тетрагидро-2- (1 -карбамоилэтил) -имидазо (5; 1-с3 45 (1,4)бензоксазин-1-он, т. пл, 203205о С, iH,2,3,3а,4-Тетрагидро-2-(2 -диметиламиноэтил)-имидазо (5,1-c) (1,4) бензоксазин-1 -он, т. пл. 180182 С (гидрохлорид), 1Н,2,3,3а,4-Тетрзгндро-2-(3 -диметиламинопропил)-имидазо 15, 1-с) (1,4)бензоксазин-1-он, т. пл. 5457оС

1Н,2,3,3à,4-Тетрагидро-2-пропаргилнмидазо |5,1-с)(1,4)бензоксазин-1-он, т. пл. 113-115 С, 18,2,3,3а,4-Тетрагидро-2-карбамоил- метил-8-хлоримидазо (5,1-cJI1,4)бензоксазнн-1-он, т. пл. 214-216о С, 1Н,2,3,3а,4-Тетрагидро-2-карбамонлметнл-8-метилимидазо (5,1-с ) (1,4)бензоксазин-1-он, т. пл. 235237о С, 1Í,2,3,3а,4-Тетрагипро- 2-каобамонлметил-8-метокснимндазо (5, 1-с ), (1,4)бснзоксаэнн-1-он, т. пл. 179181оC

Пример, 2. К 1Н,2,3,3а,4-тетрагидроимидазо (5,1-с)(1,4)бенэоксазину. (4 г, 2,1 10 моль) в безводном днметилформамиде (80 мп) добавляют NaOH (0,05 r), по прошествии

30 ми прн комнатной температуре до-2 баэляют этилакрилат (1,05 г, 2.1.10 моль). Смесь выдерживают при комнатной температуре 2 ч и в течение дополнительных 2 ч — при 50 С, затем выливают в воду, проводят экстрагирование зтилацетатом, упаривавт до сухого остатка и остаток. гидроливуют в метанольном 2 н. растворе KOH (100 мп) при комнатной температура

12 ч. Остаток обрабатывавт водой и полученный раствор подкисляют 8% HCE с последующим экстрагированием СНС85, после осушения над Мао504 добавляют

SOCI< (5 мп) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре- Хлороформ упаривают, остаток отб .рают дважды толуолом и дважды упаривают до сухого остатка, затем отбирают снова этанольным раствором. а«аанака. Смесь выдерживают в состоянии покоя в течение 12 ч,:..а за-: тем после упаривания до сухого остатка кристаллиэуют из. 95% этанола с получением 1Н,2,3,3а,4-твтрагидро-2-(2 -карбамоилэтил)-ймидаэо (5,1-с) (1,4)беиэоксаэин-1-она (2,3), т. пл.

162-164сС.

Il р и м е р 3. К раствору 2Н-3,4-дигидро-2-фенил-3-трифторацетиламинометил-б-хлор(1,4)бенэоксаэина (3,71 г, 0,01 моль) в безводном диметилацетамид (50 мл) медленно добавляют 50%-ный йаИ.(0,58 гр 0,01моль) при перемещивании при комнатной темйературе. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 1-хлор-3-диметиламинопропан (1,5 г). Смесь нагревают в

812181 течение 6 ч при 611" с, затем выливают н воду и экстрагируют зтиловым эфиром. После промывки водой упаривают до сухого остатка, полученный маслообразный продукт р«с.творяют в этилацетате. С помоиью обработки мота-. нольной НС6 нысажннают 2Н-3,4-дигидро-2-фенил-3-(N-трнфторацетил-й-(3 -диметиламийопропил) «мннометил)-б-хлор-(1,4)-бенэоксазингидрохлорид (3,2 г).

t1 р и м е р 4. К перемешиваемому раствору, охлажденному до -30 С, 2Н-3,4-дигидро-3-аминометил-(1:,4)бензоксазина (16,4 r, О, 1 моль) в СН СЕ2 (100 мп) и Еt>N (14 r, 0,15 моль) по каплям добанляют раствор трнфтор- «5

;уксусного ангидрида (21 r) в СН СВ, выдерживают 1 ч при 30 С, а затем оставляют до достижения комнатной температуры, после чего раствор промывают 5Ъ-ным йаНСО и водой. При упа- 20 ривании до сухого остатка получают

2Н-3,4-дигидро-3-трифторацеталаминометил-(1,4)бензоксаэин (18,1 r).

Пример 5. К раствору

1Н,2«3,3а,4-тетрагндро-4-фенилимн- 25 даэо (5,1-с)(1,4)бензоксаэин-1-она (2,5 г, 0,01 моль) в безводном диметилацета лиде {50 мл) добавляют

50%-ный йаН (0,55 г, 0,11 моль).н при перемешнвании нагревают в течение 30 мин при 00С. Затем раствор доводят до комнатной температуры и по каплям приливают хлорацетамид (.0,95 г, 0,0105 моль), растворенный в безводном диметилацетамиде (10 ии). З>

Смесь нагревают в течение 1 ч при

60 С, выливают в воду и экстрагируап этилацетатом. . Результирующий раствор осушают над йа 50 и концентрируют. Получают твердое вещество, которое после кристаллизации из сме- 46 си диметилацетамкда н воды образует

1Í,2Ä3,3а,4-тетрагидро-2-каРбамоилметим-4-фенилимидаэо (5,1-с)(1,4) беиэоксавин-1-он (1,5 г) .

П р к м е р 6. Исходя кз 4Я

1Н,2,3,3а,4-тетрагидро-Ça-фенилимидаэо (5,1-cl (1,4)бенэоксазин«1-она (2,66 г, 1 10 моль) и с проведением процедур примера 1, кристаллиза, цией из 99%-ного этилового спирта . «р получают 1Н,2,.3,3а,4-тетрагкдро-2-карбамоилметил-За-фенклкмкдазо (5,1-с)(1,4)бенэоксазкн-1-он (2,.1 г, т. пп. 207-. 209 С).

Аналогично получают 1Н,2,3,3а,4- -тетрагидро-2-(2 -карбамоилэтил)-За- фенклиикдазо«(5,1-с )(1,4) бана.оксаэкн-1=он, т. пл. 184-185©С .

П р к м е р 7. При реализации процедуры примера 1 и исходя кз ,,1Н,2,3,3а,4-тетрагидро-4,4-диметал- 40 имйдаэо (5,1-с)(1,4)бензоксаэииа (2,36 г, 2.10 моль) получают

1Н, 2, 3, За, 4-тетрагидро-2-карбамоил» метил-4,4-диметилимидазо (5,1-с) (1,4)бензоксаэин 12,3 Г). 6S

Ан;«логично получают 1Н,2,3,3а,4-тетрагндро-2-метил-4,4-диметилимидазо 15,1-с)(1,4)беиаохсазин, т. пл, 180-18 3 С.

11 р и и е р 8. К раствору

1H,2,3,3à,4,-тетрагидроимидазо ф,1-c)(1,4)бензотиазин-1-она (2,06 г,, 1 10 моль) в безводном диметилформамиде (50 мл) при перемошивании добавляют 50%-ный йзН (0,55 г, 1,1 10 моль) н смесь. нагревают при

50 С в течение 50 мин. Затем температуру доводят до комнатной и по каплям приливают хлорацетамид(0,95г, 1,05 . 10 моль), растворенный в безводном диметнлацетамиде (10 мл) .

Смесь нагревают при 60 C в течение

1 ч, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты осушают над йа 50.,, фильтруЮт-и концентрируют, йолучая после кристаллизации из смеси хлороформа и метанола

1Н,2,3,3а,4-тетрагидро-2-карбамоклметилимидазо 15,1-с)(1,4)бензтиазин»1-он (1,65,r), т. пл. 235-240 С.

Аналогично получают 1Н,2,3,3а,4-тетрагидро-2-метилимидазо (5,1-.cl (1„4)бензотиазин-1-он, т. пл. 155156 С °

Пример 9. К раствору

1, 2, 3, 4,4а, 5-гексагидро-1-фенилпираso(?,1-c)(1,4) бензоксазина (2, 7 r, 1;10 моль) в диметилформамиде, содержащему избыток карбоната калия, добавляют хлорацетамид (1,12 г, 1,2,10 моль). Раствор выдерживают

8-ч прк 50 С, затем выливают в воду и зкстрагируют несколько раз этиловым эфиром, экстракты осушают и упаривают до сухого остатка и результирующий продукт кристаллизуют из этилового спирта. Получают 1,2,3,4, 4а,5-гексагидро-З-карбамоилметил-1-фенилпкразо (2 1-с)(1,4)бенэоксазкн 12,1 r), т. пл. 200-201 С.

Аналогично получают 1,2,3,4,4а,5-

-гексагкдро-3-метил-1-фенилпиразо (2,1-с)(1«4)бензоксазии, т. пл. 126129 С.

П р к м е р 10. Исходя кз

1-,2 3,4, 4а,5-гексагидро-1-фенилпираэо 2,1-с)(1,4 бензоксазин-2-она (2,85 г, 1;10 моль), и используя метсщкку примера 1, после кристаллизации кэ метанола получают

1,2,3,4, 4а,5 гексагидро-1-фенил-3-метилпираэо (2,.1-с)(1,4) бенэоксаэик-2-он (2,3 г), т. пл. 189-192аС.

П р к м е р 11. Исходя из

1,2,3.,4,4а,5-гексагидропиразо (2,1-с) (1,4)бензоксаэии-2-«она, т. пл. 245248 С (4,1 г, 2..19" моль) и используя методику примера 1, получают

1,2,3,4,4а,5-гексагидро-З-карбамоилметнлпкразо 1.2,1-cJ(1,4)бензоксазин2-он (3,0 г), т. пл. 230-232 С.

Аналогично получают 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-2-(3 -диметиламинопро812181

А — -н

К5

К ) Составитель С. Кедик

Техред М.Рейвес Корректор Н Григорук

Редактор Л. Ушакова

Заказ 517/4 Тираж 443 Подписное.

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 пил)-пиразо (2,1-с)(1,4)бензоксаэин- 2-он, т. пл. 108-110 С.

Пример 12. Твердый

1Н 2,3,3а,4-тетрагидро-2-(3 -диметиламинопропил)-4-феннл-8-хлоримидаэо

5,1-с )(1,.4) бенэоксазин-1-он т. пл. 38-50 С, 18 r), полученный иэ 1Н,2,3,3а,4-тетрагидро-4-феннл-8-хлоримидазо (5,1-с)(1,4)бензоксаэин-1-она и 3-диметиламинопропилхлорида по способу в соответствии с примером 1 растворяют в этаноле (300 мл), после чего к раствору добавляют 7%ный этанольный раствор HCt . После унаривання смеси досуха и перекристаллизации из смеси диметилацетамида и водм получают 1Н,2,3,3а,4-тет- 15 рагидро-2-(3 -диметиламинопропил)—

-.4-фенил-8-хлоримидаэо (5,1-с)(1,4)—

-1-он гидрохлорид (т. пл. 195-215 С, 28,5 r).

Формула изобретения 20 ! Способ получения циклических производных 1,4-бенэоксазина или 1,4-бензтиазина общей формулы

Ж" . Кл где R - атом, водорода или низший алкил, R — атом водорода, низший алкил ЗО или фениа;

Ry - атом водорода или фенил;

Й4 низший cvIKHJlу низший алки иил, карбамоил (низший) алкил или (низший) дианкилами- N но (низший) алкил, R> — атом водорода, атом галоге-, на, низший алкил нлн низший алкоксирадикал,  — атом кислорода или серыр

A - .метилен, группа С=О, C=S, „ II — C- -qH -С- или

1 i В 2 II II 1

С И С Н 0 О О или нх кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и Й с я тем, что соединение общей формулы где А, В, R, Rg, R, К4и Ку имеют указанные вйае значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

4 где R4 имеет укаэанные выае значения

Ю вЂ” атом галогена или остаток реакционноспособйого сложного эфира или спирта, в среде органического растворителя при температуре 5-150 С, и целевой продукт выделяют в свободном виде нли в виде кислотно-аддитивной. соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", т. 1, с. 140.

2. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, ч. 1, с. 504.