Способ получения производных 7-ациламино-цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты

 

О П И С АН И вЂ” Е)

ИЗОБРЕТЕНИЯ (») 446969

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) M. Кл. С 07d 99/24 (22) Заявлено 26.10.71 (21) 1709495/23-4 (32) Приоритет 27.10.70; (31) 15840/70;

24.05.71 7543/31 (33) Швейцария

Опубликовано 15.10.74. Бюллетень № 38

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 19.11. 75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Хейслер, Ханс Биккель, Бруно Фехтиг, Хейнрих Петер и Рикардо Скартаццини (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ> (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АЦИЛАМИНОЦЕФ-3-ЕМ-4-КАР БОНОВОЙ КИ СЛ ОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений— производных 7-ациламиноцеф-3-ем-4 - карбоновой кислоты.

Известен способ получения 7-ациламиноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных

7-ациламиноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы 1

B N

Ь .

К, СН вЂ” CP. СН, 1 l

OC Ы СН

СФ

О=С вЂ О в где R, — ацильный остаток, R2 — водород или в соответствующем случае замещенный, связанный с имеющейся ацилостатке Ас аминогруппой метиленовый остаток, или их солей.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы II

Нз11, - Б

CH — CH СН

О=С N CH

5 С !

0=С вЂ” 0 — g, где R3 — водород или органический остаток, образующий вместе с группировкой

10 — С(=О) — Π— защищенную, например этерифицированную в сложный эфир, карбоксильную группу, или их соли, подвергают ацилированию.

Продукты выделяют известными приемами

15 или, если желательно, полученное соединение формулы 1 в случае, когда R) — предпочтительно замещенная в а-положении глицильная группа, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном.

2о R> — ацилостаток органической карбоновой кислоты, в частности ацилостаток замещенной в соответствующем случае алифатической, циклоалифатической, гетероциклической или гетероциклически-алифатической карбоновой

25 кислоты (включая муравьиную кислоту), а также ацилостаток полупропзводного угольно и кисл оты.

446969 лы 1 представляет собой

Лс — М11, где Ас — остаток формулы

R" О

I u

К -(С),— Сq ffI ! п=О и R — водород или замещенный в соответствующем случае циклоалифатический или ароматический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический остаток, предпочтительно ароматического характера, функционально модифицированная, предпочтительно этерифицированная в простой эфир окси- или меркаптогруппа или замещенная в соответствующем случае аминогруппа. предпочтительно

Образованный радикалами R> и К остаток представляет собой ацилостаток предпочтительно замещенной в а-положении, например, содержащей ароматический или гетероциклический остаток а-аминоуксусной кислоты, где 5 аминогруппа связана с атомом азота через предпочтительно замещенный, например имеющий две низшие алкилгруппы, в частности метилгруппы, метиленостаток.

Защищенной карбоксильной группой фор- 10 мулы — C(=O) — Π— Rs является в первую очередь этерифицированная в сложный эфир карбоксильная группа, также смешанная ангидридная группа.

Группа R3 может представлять собой орга- 15 нический остаток, который вместе с — C(=O) — О-группировкой образует предпочтительно легко расщепляемую, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу; такими остатками являются, напри- 20 мер, алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические, ароматические или аралифатические остатки, в частности замещенные углеводородные остатки такого рода, а также гетероциклические или 25 гетероциклически-алифатические остатки.

Кроме того группа R3 — органический силилостаток, а также металлорганический остаток, например соответствующий органический станнилостаток, в частности замещенный З0 одним — тремя замещенными углеводородными остатками, например, алифатическими углеводородными остатками, силил- или станнилостаток.

Образующим с — C (=O) — О-группировкой 35 предпочтительно смешанную ангидридную группу остатком Кз является предпочтительно ацилостаток органической, например алифатической, циклоалифатической, циклоалифатически-алифатической, ароматической или аралифатической, карбоновой кислоты или полупроизводного угольной кислоты, например сложного полуэфира угольной кислоты.

g.445

Остаток .,11 в соединении формул п=-1, Й, — годород пли замещенный в c 0ответствующем случае алифатпческий, циклоалифатический, циклоалпфатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический или гетероциклически-алифатический остаток, где гетероциклический остаток имеет предпочтительно ароматический характер, и/или четвертпчный атом азота, функционально модифицированная в соответствующем случае, предпочтительно этерифицированная в сложный или простой эфир, окси- или меркаптогруппа, функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксильная, ацильная группа, замещенная в соответствующем случае аминогруппа или азидогруппа, и каждый из остатков R u R — !еодород. п=1, R — замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический. циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероцнклический или гетероциклически-алифатический остаток, где гетероциклический остаток имеет предпочтительно ароматический характер, R-- — функционально модифицированная в соответствующем случае, предпочтительно этерифицированная в простой эфир, оксн- или меркаптогруппа, замещенная в соответствующем случае аминогруппа, функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксил- или сульфогруппа, азидогруппа пли атом галогена, и

R " — водород. п=1, каждый из остатков R и R — функционально модифицированная, предпочтительно этерифицированная в простой нли сложный эфир или функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксильная группа и R — водород. п=1, К вЂ” водород или замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток, и К" и R вместе— замещенный в соответствующем случае, связанный через, двойную связь с атомом углерода алнфатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический илп аралифатический углеводородный остаток. п=1 и R — замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический или гетероциклические остатки-алифати ческий остаток, где гетероциклическпе остатки предпочтительно имеют ароматический характер, R" — замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток

446969 и R — водород или замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатиче кий углеводородный остаток.

В ацилгруппах и означает, например, О и

Ri — водород или замешенную в соответствующем случае, предпочтительно в положении 1, амино или находящейся в форме соли, например соли с щелочным металлом, сульфоаминогруппой циклоалкилгруппу с 5 — 7 кольцевыми атомами углерода; замешенную в соответствующем случае, предпочтительно окси, низшим алкокси, IIBIIpHìåð метокси, и/или галогеном, например, хлором, фенил-, нафтилили тетрагидронафтилгруппу; замещенпую в соответствующем случае, например, низшим алкилом, в частности метилом, и/или фенилом, которые в свою очередь могут иметь заместители, например галоген (хлор), гетероциклическую группу, например 4-изоксазолилгруппу, или предпочтительно замещенную, например, содержащим галоген (хлор) низшим алкилостатком аминотруппу. и означает 1, R — замещенную в соответствующем случае, предпочтительно галогеном (в частности хлором), содержащую оксп и/или галоген, например хлор, фенилокси, амино и/или карбокси, низшую алкил|группу; низшую алкенилтруппу, замещенную в соответствующем случае, например содержащу1о окси, галоген, в частности хлор, и/или замещенную в соответствующем случае фенилокси-, фенил группу; замещенную в соответствующем случае, например, амино или аминометилом, пиридил-, пиридини-, тиенил-, 1 - имидазолил — или 1 - тетразолилгруппу; замешенную в соответствующем случае низшую алкоксигруппу; замешенную в соответствующем случае, например, окси и/или галогеном (хлором), фенилоксигруппу.

Кроме того R означает низшую алкилтиоили низшую алкенилтиогруппу, замещенную в соответствующем случае, в частности, низшим алкилом, например метилом, фенилтио-, 2-имидазолилтио-, 1,2,4-триазол-З-илтио-, 1,3, 4-триазол-2-илтио-, 1,2,4-тиадиазол-З-илтио-, например 5-метил-1,2,4 - тиадиазол-3 - илтио-, 1,3,4-тиадиазол-2-илтио-, например 5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтио-, или 5-тетразолилтио-, например 1-метил-5-тетразолилтиогруппу, атом галогена, в частности хлора или брома, функционально модифицированную в соответствующем случае карбоксигруппу, например низший алкоксикарбонил, циан или N-замещенный в соответствующем случае фенилом карбамоил, замещенную в соответствующем случае низшую алканоил- или бензоилгруппу или азидогруппу R u R — водород. и означает 1; à — замещенную в соответствующем случае, например, окси и/или галогеном, в частности хлором, фенил- или тиенилгруппу, 1,4-циклогексадиенилгруппу; R i — замещенную амино-, например замещенную карбамоиламиногруппу, в частности гуани5

65 динокарбониламино, или находящуюся в фор ме соли, например, щелочного металла, сульфоамипогруппу, азидогруппу, находящуюся в соответствующем случае в формс соли. например, щелочного металла или в этерифпцированной в сложный эфир форме, например, низшую алкоксикарбонилгруппу, карбоксплгруппу, циангруппу, сульфогруппу, замещенную в соответствующем случае низшую алкокси- или фенилоксигруппу или атом галогена, например хлора или брома, и Г" — во <ород. п=1, R и R" каждый — галоген, например бром, или низший алкоксикарбонпл, например метоксикарбонил, и R " — водород, п=1 и каждая из групп Ri Rii u R — низший алкил, например метил.

Такими ацилостаткамп Лс являются, например, формил, цпклопентплкарбопил, ааминоциклопентплкарбопил или с.-аминоциклогексилкарбонил. Последний может иметь замещенпую амипогруппу, например находящуюся в форме соли сульфоампногруппу или ампногруппу, замещенную ацилостатком, предпочтительно легко отщепляемым, например, при обработке кислым средством трифторуксусной кислотой, илп химичсскпм восстановлением — цинком в присутствии водной уксусной кислоты, пли ацплостатком, переводимым в легко отщспляемый остаток, желательно ацилостатком сложного полуэфира угольной кислоты, например 2,2,2-трихлорэтокспкарбонилом, 2-бромэтокспкарбопилом, 2-йодэтоксикарбонилом, трет-бутилокспкарбонилом, или полуампда угольной кислоты, например карбамоилом пли N-метилкарбамоплом, а также тритилостатком. Лцилостатками

Ас являются 2,б-дпметокспбензопл, тетрагидронафтоил, 2-метоксинафтопл, 2-этоксинафтоил, бензилоксикарбонпл, гексагидробензилоксикарбонил, 5-метил - 3-фенпл-4-пзоксазолилкарбонил, 3- (2-хлорфенил) -5-метил — 4изоксазолилкарбонил, 3- (2,б-дпхлорфенпл) -5метил-4-изоксазолилкарбонил, 2 - хлорэтиламнпокарбонил, ацетпл, пропионил, бутпрпл, гексаноил, октанопл, акрилил, кротонопл, 3бутенопл, 2-пентенопл, метокспацетпл, метилтиоацетил, бутилтиоацетил, аллилтпоацетпл, хлорацетил, бромацетил, дибромацетил, 3хлорпропионил, З-бромпропионил, ампноацетил или 5-амппо-5-карбоксилвалерпл.

Последний может иметь замешенную ампногруппу и/или функционально модифицированную карооксилгруппу, в частности находящуюся в форме соли, например, натрия, илп в форме сложного эфира, например сложного низшего алкплового — метплового пли этилового. Ацилостаток Ас — азидоацетил, карбоксиацетил, метоксикарбопплацетил, этоксикарбонилацетил, бисметокспкарбонилацетил, N-фенилкарбамоплацетпл, цпанацетил, а-цианпроппонил, 2-циап-3,3-диметилакрилил, фенилацетил, с.-бромфенплацетпл, а-азидофенилацетил, З-хлорфенилацетпл, 4аминометилфепилацетил с замешенной, как

446969 указано, аминогруппой, фенацилкарбонил, фепилоксиацеткл, 4-трифторметилфенклоксиацетпл, бензилокскацетпл, фенилтпоацетпл, бромфекилтиоацетил, 2-фекклоксипропионил, v.-ôенилоксифепилацетил, а-метоксифенилаце- 5 тил, а-этоксифенилацетил а-метоксп-3,4-дихлорфенилацетпл, а-цианфепилацетил, в частности фенплглицил, 4-оксифенилглицил, 3хлор-4-оксифенилглицил или 3,5-,дихлор-4оксифенилглкцил, причем в этих остатках 10 амипогруппа может быть замещена, например, как указано выме, далес бензклтиоацетил, бензилтиопропиопил, а-карбоксифенилацстил с функционально модифицированной, например, как указано выше, карбоксигруп- I5 пои, З-фенилпропионил, 3- (3-цианфепил) -пропионил, 4- (3- метоксифенпл) -бутирил, 2-пиридилацетил, 4-аминопиридинийацетил с ззмещенной, например, как указано выше, амикогруппой, 2-тиенилацетил, 2-тетрагидроткенпл- 20 ацетпл, а-карбокск-2-тиенилацетил или а-карбокси-3-тиенилацетил с функционально модифицированной, например, как указано выше, карбоксильной группой, а-циан-2-иенилацетил, а-амина-2-тиснплацетил плп (x-амино-3-тие- 25 нилацетил с замещенной, например, как указано выше, аминогруппой, а-сульфофенилацетпл с функционально модифицированной, например, как карбоксигруппа, сульфогруппой, З-тиенилацетил, 2-фурилацетпл, 1-имидазолил- 30 ацетил, 1-тетрахо",èëàöåòèë, 3- метил-2-имидазолилтиоацетил, 1,2,4-триазол-З-илтиоацетпл, 1,3,4-триазол-З-илтиоацетил, 1,3,4-триазол-2-илтиоацетил, 5-метил-1,2,4-тиадиазол-3илткоацетил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио- 55 ацетил или 1-метил-5-тетразолилтиоацетил.

Легко отщепляемым ацилостатком Ас, в частности, сложного полуэфира угольной кислоты, является в первую очередь отщепляемый восстановлением, например, при обра- 40 ботке химическим восстановителем илк кислотой (например, трифторуксусной) ацилостаток сложного полуэфира угольной кислоты, предпочтительно многократно разветвленный в а-положении или замещенный ацилкарбо- 45 нил-, в частности, бензоилостатками, или в

Р-положении атомами галогена низший алкоксикарбонилостаток, например трет-бутилоксикарбонил, трет-пентилоксикар бонил, фенацилоксикар бонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбо- 50 пил или 2-йодэтоксикарбонил или переводимый в 2-йодэтоксикарбонил остаток, например 2-хлор- или,2-бромэтоксикарбонил. Кроме того, предпочтительно полициклический, циклоалкоксикарбонил, например адамантил- 55 оксикарбонил, замещенный в соответствующем случае фенилниз ший алкоксикарбонил, в первую очередь а-фенилнизший алкоксикарбо ил, где а-положение предпочтительно неоднократно замещено, например дифенил- 60 метоксикарбонил или а-4-бифенилил-а-метилэтилоксикарбонил, или фурилнизший алкоксикарбонил, в:первую очередь а-фурилнпзший алкоксикарбонил, например фурфурилоксикарбонил. 65

Образованным группами R и К двухвалентным остатком является, например, содержащий в соответствующем случае замещенный фекил или тиснил, содержащий в поло>кении 4 в соответствующем случае одну пли предпочтительно две низшие алкилгруппы

1-оксо-З-аза-1,4-бутиленостаток, например 4,4диметил-2-,фенил-1-оксо - З-аза-1,4 - бутилекостаток.

Органический остаток R3, который вместе с — C(=0) — О-группировкой образует предпочтительно легко отщепляемую этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, означает, например, 2-галогеннизший алкилостаток R, где галоген имеет атомный вес выше 19. Такой остаток образует вместе с — С (=О) — О-группировкой этерифицированную карбоксильную группу, легко отщепляемую при обработке химически>ди восстановителями в ней — тральной или слабо кислой среде (например, цинком в присутствии водной уксусной кислоты), или легко переводимую в такую группу этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу и представляет собой, например, 2,2,2-трихлорэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил или 2-йодэтил.

Группой R3, которая вместе с — C(=0) — Огруппировкой образует также легко отщепляемую при обработке химическими восстановителями в нейтральной или слабо кислой среде этерпфицированную в сложный эфир карбоксильную группу, является арилкарбонилметилгруппа Rb, где арил означает, в частности, замещенную в соответствующем случае фенилгруппу, предпочтительно фенацил.

Другой группой Rs может являться остаток

R, — арилметилгруппа, где арил означает, в частности, моноциклический, предпочтительно замещенный ароматический углеводородный остаток. Такой остаток образует вместе с — С (= О) — О-группировкой легко отщепляемую при облучении, предпочтительно при помощи ультрафиолетового света, в нейтральной или кислой среде, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой арилостаток содержит в качестве заместителя, в частности, низший алкокси, например метокси (который в предпочитаемом фенилостатке в первую очередь находится в положении 3, 4 и/или 5), и/или прежде всего нитро (в предпочитаемом фенилостатке,в положении 2). Такими остатками К являются в первую очередь 3- или 4-метоксибензил, 3,5диметоксибензил, 2-нитробензил или 4-5-диметокси-2-нитробензил.

Группа R3 может также означать остаток

R3, который вместе с — C(=O) — О-группировкой образует легко отщепляемую,в кислой среде, например при обработке трифторуксусной или муравьиной:кислотой, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой остаток Ra представляет собой в первую очередь метилгруппу, которая может быть полизамещена замещенными в соответст446969

10 или пивавующем случае углеводородными остатками или монозамещена карбоциклической арилгруппой, имеющей отдающие электроны заместители, или гетероциклической группой ароматического характера, имеющей атомы кислорода или серы в качестве кольцевых членов, или >ке в полициклоалифатическом углеводородном остатке означает кольцевой член или,в окса- или тиациклоалифатическом остатке означает представляющий сс-положение к атому кислорода или серы кольцевой член.

Предпочитаемыми полизамещенными метилгруппами R3 являются, напри1мер, третбутил, трет-пентчлбензгидрил, 4,4 -диметоксибензгпдрил пли 2-(4-бифенилил)-2-пропил, в то время как содержащая вышеуказанную замещенную арилгруппу или гетероцпклическую группу метилгруппа R34 представляет собой, например, 4-мегоксибензил, 3,4-диметоксибензил или 2-фурил. Полициклоалифатический углеводородный остаток, в котором метилгруппа R3 представляет собой предпочтительно трехкратно разветвленный кольцевой член, представляет собой, например, адамантил, например 1-адамантил, и вышеуказанный окса- или тиациклоалифатический остаток R,d представляет собой 2-тетрагидрофурил, 2-тетрагидропиранил или 2,3-дигидро2-пиранил или соответствующие аналоги серы.

Кз может также Означать остаток R;, который вместе с — С (=О) — О-группировкой образует гидролитически, например, в слабо основной нли .кислой среде, расщепляемую этерифицированную в сложный эфир карбоксильпую группу. Таким остатком К является предпочтительно образующий с — С (=О) — О-группировкой активированный сложный эфир остаток, например нитрофенил, в частности, 4-нитрофенил или 2,4-динитрофенил, нитрофенилнизший алкил, например 4нитробензил, полигалогенфенил, в частности

2,4,6-трихлорфенил или 2,3,4,5,6-пентахлорфенил, далее цианметил, а также ацнламинометил, например, фталиминометил или сукцинилиминометил, тритил, или бисарилоксиметил, например бис- (4-метоксифенилокси) -метил.

Группа R3 также означает остаток К, образующий вместе с карбоксильной группировкой — С (=О) — О-расщепляемую при гидрогенолитических условиях этерифицированную карбоксильную группу и представляет собой, например, замещенный в соответствующем случае а-арилнизший алкилостаток, например бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, бензгидрил или 4,4-диметоксибензгидрил.

Группа R3 может также означать остаток

R; образующий вместе с карбоксильной группировкой — С (= О) — О-расщепляемую при физиологических условиях этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, в первую очередь низший алканоилоксиме5

65 тил, например ацетилоксиметил лоилоксиметил.

Силил или станнилостаток Rq содержит предпочтительно замещенные в соответствующем случае алифатические, циклоалифатические, ароматические или аралифатические углеводородные остатки, напри мер низшие алкил-, циклоалкил-,,фенил- или фенилниз шие алкилгруппы, и в первую очередь тринизший алкилсилил, например триметилсилил, или тринизшии алкилстаннил, например три-н-бутилстаннил.

Образующий вместе с — C(=0) — О-группировкой предпочтительно гидролитически отщепляемую смешанную ангидридную группу ацилостаток представляет собой, например, ацилостаток одной из вышеуказанных органических карбоновых кислот илн полупроизводных угольной кислоты, например низший алканоил — ацетил, или низший алкоксикарбонил — этоксикарбонил.

Солями соединений формулы 1 являются в первую очередь соли металла или аммония, например щелочных и щелочноземельных металлов — натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония с аммиаком или надле>кащими органическими аминами, причем для образования солей применяют в пергую очередь алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические и аралифатические первичные, вторичные или третичные моно-, ди- или полиамины, а также гетероциклические основания например триэтиламин, гидроксинпзшие алкиламины, например 2-гидроксиэтиламин, бис- (2-гидроксиэтил) -амин или три-(2-гидроксиэтил)амин, основные алифатические сложные эфиры карбоновых кислот, например сложные

2-диэтиламино-этилэфиры 4-аминобензойной кислоты, низшие алкиленамины, например

1-этилпиперидин, циклоалкиламины, например бициклогексиламин, или бензиламины, например N,N -дибензилэтилендиамин, далее основания типа пиридина, например пиридип, коллидин или хинолин. Соединения формулы 1, которые в остатке R> имеют основную группу, могут также образовать кислотно-аддитивные соли, напри мер, с неорганическими кислотами — соляной, серной илп фосфорной кислотами, или с надлежащими органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например трифторуксуоной кислотой. Соединения формулы I, которые в остатке R> содержат основную группу, могут также быть в форме внутренней соли, т. е. в амфионной форме.

Реакцию ацилирования можно провести обработкой карбоновыми кислотами или реакционноспособными производными таких кислот, например галогенидами — фторидамп или хлоридами, или ангидридами. Под последними следует также понимать внутренние ангидриды карбоновых кислот, т. е. кетепы, или карбаминовых или тпокарбампновых кислот, т. е. изоцианаты или изотиоцианаты, илп

446969 смешанные ангидриды, в частности, такие, которые можно образовать со сложными низшими алкиловыми, например, этиловыми эфирами хлормуравьиной кислоты или хлорангидридом трихлоруксусной кислоты. Можно проводить обработку активированными сложными эфирами, а также замещенными формимипопроизводными, например замещенными

N,N - диметилхлорформиминопроизводными или N-замещенным N,N-диациламином (N,Nдиацилированным аминам). Если необходи. мо, реакцию проводят в присутствии конденсирующих средств при применении кислот, например карбодиимидов, в частности дициклогексилкарбодиимида, при применении реакционноспособных производных кислот, например основных средств — триэтиламина или пирпдина: в соответствующем случае можно также исходить из солей, например аммониевых солей соединений формулы II, где Rq означает водород.

Ацилгрупну можно также вводить, если соединение формулы II подвергают взаимодействию с альдегидом, например алифатическим,. ароматическим или аралифатическим, полученное основание Шиффа ацилируют, например, указанными методами и продукт ацилирования гидролизуют, предпочтительно в нейтральной или слабокислой среде.

Ацилгруппу .можно также вводить ступенчато. Так, например, в соединение формулы II можно вводить галогеннизший алканоил-, например бромацетилгруппу, или обработкой дигалогенидом угольной кислоты, например фосгеном, вводить галогенкарбонил(хлоркарбонилгруппу). Получаемое таким образом соединение N- (галогеннизший алканоил) или N-(галогенкарбонил)-амино можно подвергать взаимодействию с надлежащими обменными реагентами, например основными соединениями — тетразоло м, тиосоединениями, в частности 2-меркапто-1-метилимидазолом, или солями металлов, например азидом натрия, или спиртами и получать таким образом замещенные N-низавший алканоил- или

N-гпдроксикарбониламиносоединения.

Получаемое соединение формулы I, где R> означает предпочтительно замещенную в аположении глицилгруппу, например фенилглицил, и R> — водород, подвергают взаимодействию с альдегидом, например формальдегидом, или кетоном, например низшим алканоном (ацетоном), и меющиеся в ацилгруппе

R> функциональные группы, например аминоили карбоксигруппы, можно известным образом функционально модифицировать — ацилировать или этерифицировать в сложный эфир или замещать.

Так, например, аминогруппу можно переводить в сульфоаминогруппу обратной трехокисью серы, предпочтительно в форме комплекса с органическим основанием. Далее можно реакционную смесь, кислотно-аддитивной соли 4-гуанилсемикарбазида подвергать взаимодействию с соединением формулы I, 10

12 где, например, ацилгруппа RA> означает замещенную в соответствующем случае глицилгруппу, и таким образом переводить аминогруппу в З-гуанилуреидогруппу.

В молекулах обоих реагентов во время реакции ацилирования свободные функциональные группы могут временно быть защищенными известным образом и защитные группы можно отщеплять после ацилирования известными методами. Так можно предпочтительно защищать амино- или карбоксилгруппы в ацилостатке во время ацилирования, в частности, в форме ациламино-, например 2,2, 2- трихлорэтокси - карбониламино-,,2 - бромэтоксикарбониламино- или трет-бутилоксикарбониламиногрупп, или в форме этерифицированных в сложный эфир карбокси-, например дифенилметоксикарбонилгрупп, и дополнительно, в соответствующем случае после превращения защитной группы (например, 2-бромэтоксикарбонилгруппы в 2-йодэтоксикарбонилгруппу), расщеплять такие защищенные группы обработкой восстановителями, например цинком в присутствии водной уксусной кислоты, или трифторуксусной кислотой, или гидрогенолизом.

Соли соединений формулы 1 можно получить известным образом. Так можно образовать соли соединений формулы 1 обработкой соединениями металла — солями металла карбоновых кислот, например натриевой солью сс-этилкапроновой кислоты, или аммиаком или органическим амином, причем применяют предпочтительно стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 получают обычным образом, например обработкой кислотой или надлежащим реагентом анионообменника. Внутренние соли соединений формулы I, содержащие свободную карбоксильную группу, можно получить нейтрализацией солей, например кислотно-аддитивных, до изоэлектрической точки при помощи слабых оснований или обработкой жидкими ионообменниками.

Соли можно обычным образом переводить в свободные соединения, соли металла и аммония, например, обработкой, кислотами и кислотно-аддитивные соли, например, обработкой основным средством.

Применяемые согласно изобретению исходные вещества получают известными методами.

Пример 1. К взвеси 0,070 г 7Р-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 2 мл абсолютного хлористого метилена прибавляют

0,031 г триэтиламино в 0,35 мл хлористого метилена, взвесь разбавляют 5 мл абсолютного тетратидрофурана и перемешивают в течение 30 .мин, иногда в ультразвуковом поле.

Растворяют 0,102 r трет-бутилоксикарбонил-D-n-фенилглицина в 5 мл абсолютного хлористого метилена, прибавляют 0,040 r 4метилморфолина и разбавляют 10 мл ацето446969

14

13 нитрила. Охлаждают до — 20 и добавляют при перемешивании 0,060 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, после чего оставляют реагировать в течение 30 мин при температуре — 15 . После вторичного охлаждения ниже — 20 добавляют мутную суспензию триэтиламмониевой соли 7 р-аминоцеф-3ем-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при — 15, дальпейшис 30 мип при 0 и наконец 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют, промывают дополнительно ацетонитрилом, хлористым метиленом и диэтиловым эфиром и высушивают фильтрат, который упаривают досуха.

Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и воде и смесь подкисляют прн интенсивном перемешивании и охлаждении льдом добавлением 5 М водной фосфорной кислоты до рН 2. Органическую фазу отделяют и промывают четыре раза небольшим количеством насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водные экстракты дополнительно экстрагируют двумя порциями этилового эфира уксусной кислоты и объединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и освобождают при пониженном давлении от растворителя. Остаток хроматографируют на 10 г сили<агеля (колонна; дооавление 5 /о воды) . Элюируют сперва непрореагировавший трет-бутилоксикарбонил-D-n-фенилглицин с хлористым метиленом и хлористый метилен, содержащий повышенные доли ацетона, и затем 7 P-(N-третбутилоксикарбонил-D-n - фенилглицил) - амино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, соответствующую формуле

0 у i II

СН вЂ” С вЂ” 1Н

HACH — CH CH, Ян, 7

I О=С Ъ СН

Н,С вЂ” С вЂ” 0 — С=о С

I сН 0.= С вЂ” OH в аморфном виде; УФ-спектр поглощения (в 95 /о -ном этаноле):

252 нм (в = 5100); ИК-спектр поглощения (в хлористом метилепе): характерные полосы при 5,61, 5,85, 5,92, и 6,12 мкм; тонкослойная хроматограмма (силикатель 6; определение йодным паром): Rf=0,6 — 0,7 (система и-бутанол-уксусная кислота — вода

44:12:44) .

Соответствующий третичный бутиловый эфир 7 P- (N-трет-бутилоксикарбонил-D-а-фенилглицил) -аминоцеф-3-ем-4карбоновой кислоты кристаллизуется из смеси диэтилового эфира и пентана, т. пл. 159 — 161";

fo) o =+29I-2 (c=0,521 в хлороформе), тонкослойная хроматография (силикагель, обнаружение йодным паром); Rf — 0,67 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты

1: 1); УФ-спектр поглощения (в этаноле):

55 б0 б5

7.„»«255 нм (е = 5400) . ИК-спертр поглощения (в хлористом метплене): хаDàêòåðíûå полосы при 2,68, 2,89, 3,33, 5,57, 5.79, 5.88, 6,08, 6,22, 6,70, 7,15, 7,28, 7,68, 8,04, 8.64, 9,05, 9,52 и 9,79 мкм.

Пример 2. Раствор 0,02 г 7 р- Ж-третбутилоксикарбонпл-0-а - фенилглицил) — ампно) -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 3 мл чистой трифторуксусной кислоты оставляют стоять при комнатной температуре в течение

15 мин. Полученный раствор упаривают в ротационном испарителе, для полногс удаления трифторуксусной кислоты упаривают два раза досуха, применяя по 20 мл смеси хлороформа и толуола (1: 1) и высушивают в течение 16 ч при 0,0001 мм рт. ст. 7 $-(N-(D-а-фенилглицил)-амино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту получают в виде желтоватого порошка, добавляя к раствору полученной соли с трифторуксусной кислотой в воде и метаноле эквивалентное количество триэтиламина, упаривают и остаток подвергают настаиванию с хлористым метиленом. Фильтруют и .промывают дополнительно приблизительно 150 мл хлористого метилена и высушивают в высоком вакууме. В результате проведенных операций получают 7P-(D-n-фенилглицил) — ампноцеф3-ем-4-карбоновую кислоту в виде амфотерных ионов формулы

/ СК вЂ” С вЂ” ИМ

II 5 — 1 СН вЂ” CH СН вЂ” >Ho+ 1 ъ О=c —:1. ФСН

С о

0=С вЂ в виде слабо-желтоватого, аморфного порошка, тонкослойная хроматограмма (спликагель; обнаружение йодным паром): Rf=0,29 (система и-бутанол — пиридин — уксусная кислота — вода 40: 24: 6: 30); УФ-спектр поглощения (в воде): 7„,„;,=250 нм (в=4300).

Пример 3. К взвеси 0,20 г N- (2,2,2-трнхлорэтокси-карбонил) -D - а - фенилглицина в

6 мл смеси тетрагидрофурана и ацетонитрила (1: 1) прибавляют 0,085 мл триэтиламина.

После охлаждения до — 10 прибавляют по каплям при исключении влаги 0,08 мл изобутилового эфира хлормуравьпной кислоты и перемешивают в течение 15 мпн при — 10 .

К раствору смешанного ангидрида прибавляют по каплям раствор, состоящий из

0,160 г 7 р-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 0,081 мл триэтиламина в 2 мл смеси воды и тетрагидрофуруна (1: 1) таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 0 . Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 и 90 мин при комнатной температуре, затем основное количество органического растворителя испаряют при пониженном давлении. Остаток разбавляют

5 мл 0,5 М водного раствора дигпдрофосфата калия и 5 мл этилового эфира уксусной кислоты. Нерастворенный материал отфильтро15

446969

10 эфира уксусной кислоты, и выбрасывают.

Объединенные органические экстракты высу- 15

25

30 вывают с помощью стеклянного путч-фильтра и кизельгурового препарата. Слои фильтра отделяют; органическую фазу дополнительно экстрагируют раствором дигидрофосфата калия и выбрасывают. Водные фазы промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, наливают свежий этиловый эфир уксусной кислоты и подкисляют концентрированной фосфорной кислотой до значения рН 2.

Органическую фазу отделяют и промывают несколько раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водные фазы экстрагируют дополнительно, применяя по 10 мл этилового шивают над сульфатом натрия и,освобождают при пониженном давлении от растворителя.

Сырой продукт хроматографируют на 10 r силикагеля. Неизмененный N- (2,2,2-трихлорэток. сикарбонил) D-а-фенилглицин элюируют с помощью смеси толуола и этилового эфира уксусной кислоты (4: 1), 7 р- (М- (2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил) -D-а-,глицил) - аминоцеф - 3ем-4-карбоновую кислоту формулы

О

Н

СН вЂ” С вЂ” НМ .

СН вЂ” СН СР, МН

0=С вЂ” 1 СН г

С1 С вЂ” СН вЂ” 0 — С=О

С

0= (. — ОН элюируют смесью толуола-этилового эфира уксусной кислоты (причем применяют повышенные доли этилового эфира уксусной кислоты); ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при 5,61, 5,86, 5,92 и 6,12 мкм; УФ-спектр поглощения (в этаноле): X„»,— 252 нм; тонкослойная хроматограмма (силикагель; обнаружение йодным паром); Rf-0,8 (система н-бутанол— уксусная кислота — вода 71,5: 7,5: 21) .

Пример 4. К раствору 0120 г 7P-(N(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) - D — а-,фенилглицил) -аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 6 мл диметилформамида прибавляют 10 мл

90О/о-ной водной уксусной кислоты и затем обрабатывают 0,600 ir цинковой пыли. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают нереагирующую цинковую пыль, дополнительно промьгвают диметилформамидом и фильтрат перемешивают приблизительно в течение 10 мин с 25 мл ионообменника (Dewex 50 — 60; 20 — 50 меш; тип сульфокислоты в виде Н-ионов). Ионообменник отфильтровывают и промывают водой. >ильтрат упаривают в высоком вакууме при температуре бани ниже 30 (ротационной испаритель) досуха. Остаток растворяют в 5 мл смеси метанола и воды (8: 2) и 1 /о-ным раствором триэтиламина в метаноле доводят до значения рН 4,4. Перемешивают в течение 1 ч. в ледяной бане, упаривают досуха и остаток подвергают настаиванию с хлористым мети35

65 леном. Отфильтровывают, тщательно промывают хлористым метиленом и высушивают в высоком вакууме. В результате проведенных операций получают 7P-.(D-n-фенилглицпламино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, которая идентична соединению, получаемому согласно примеру 2.

Пример 5. 7 Р-Лминоцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту можно согласно нижеследующим общим вариантом Л вЂ” В N-ацилировать и переводить в 7 P-(N-ациламино)-цеф-3-ем-4карбоновые кислоты формулы

Ac — HN б

CR — CН СГ

О=С Х, ггСН

С

ЙОИ

Л. 0,4 ммоль кислоты (АсОН) растворяют в 4 мл абсолютного хлористого метилена при добавлении 0,056 мл (0,4 ммоль) триэтиламина (концентрированный запасной раствор:

28,0 мл — 200 ммоль триэтиламина, разбавленный хлористым метиленом до объема 100 мл).

К охлажденному до — 15 раствору дооавляют

0,0452 мл (0,4 ммоль) хлорида трихлоруксусной кислоты в 0,2 мл хлористого метилена (концентрированный запасной раствор:

22,6 мл — 200 ммоль хлорида трихлоруксусной кислоты, разбавленный хлористым метиленом до объема 100 м.т). Перемешивают в течение

30 мин при температуре — 15 . К раствору со смешанным ангидридом Ас — Π— С(=О)—

СС1З прибавляют высокодисперсную, охлажденную до — 15 взвесь, содержащую 0,040 г (0,02 ммоль) 7 Р-аминоцеф-3-ем-4-карооновой кислоты и 0,056 мл (0,4 ммоль) триэтиламипа в 4 мл хлористого метилена и подвертают вибрации в ультразвуковом поле — сначала в течение 30 мин при — 15 затем в течеп!е

30 мин при 20 . Реакционный раствор, который имеет обыкновенно коричневый цвет, упаривают при пониженном давлении досуха и полученный остаток распределяют между

10 мл 10О/о-ного водного раствора дигидрофосфата калия (рН 8,9) и 5 мл этилового эфира уксусной кислоты. Водную,фазу доводят

20О/о-ной водной фосфорной кислотой до значения рН 2.6 и затем полностью экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт этилового эфира уксусной кислоты (30—

50 мл) промьгвают водой и су|шат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток в подходящей системе растворителей препаративно хроматографируют в течение 2 — 5 ч на тонкослойной пластине на силикагеле. После высушивания пластины при комнатной температуре в атмосфере азота абсорбирующую под УФ-светом (254 нм) зону силикагеля механически отделяют от пластины и экстрагируют три раза, применяя 10 — 30 мл этанола или метанола.

После упаривания экстракта при пониженном

4469G9

18

40

60 давлении получают 7 $-N-Ас-аминоцеф-3-ем-4карбоновую кислоту в качестве бежево "o или почти бесцветного остатка.

Если тонкослойная пластина содержит больше одной зоны поглощения в УФ-свете, то отдельные зоны отделяют, как описано выше, и перерабатывают отдельно. Пробу полученного из различных зон материала испытывают против Staphylococcus aureus в диффузионном тесте пластины. Материал из микробиологически наиболее активной зоны подвергают вторичному препаративному тонкослойному разделению, причем можно выделять хроматографический однородный продукт.

Б. К 0,2 ммоль натриевой соли кислоты (AcONa) в 2 мл абсолютного диметилформамида прибавляют согласно варианту А

0,2 ммоль трихлорацетилхлорида и подвергают взаимодействию с раствором 0,2 ммоль

7 р-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и

0,2 ммоль триэтиламина в 2 мл диметилформамида, как в варианте А, и перерабатывают.

B. Смесь 0,25 ммоль хлорида кислоты (АсС1) в 2 мл хлористого метилена добавляют к охлажденному до — 15 раствору

0,040 г (0,2 ммоль) 7 р-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 0,070 мл (0,5 ммоль) три-гтиламппа в 5 мл хлористого метилена, подвергают взаимодействию согласно варианту А и перерабатывают.

Пример 6. Если применяют по способу согласно примеру 5, вариант Б натриевую соль метилового полуэфира малоновой кислоты в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 P-(N-метоксикарбонилацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас представляет собой остаток формулы

Н,СΠ— С вЂ” СН, — С— !

О О и которая по тонкослойной хроматограмме (силикагель; система этпловый эфир уксусной кислоты — уксусная кислота 9: 1) показывает значение Rf=0,5 — 0,6; УФ-спектр поглощения (в метаноле): Л„„„при 255 нм;

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при 5,58 мкм.

Пример 7, Если применяют по способу согласно примеру 5, вариант А хлорнд бромуксусной кислоты в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 P-(Nбромацетиламино) - цеф - 3-ем-4 - карбоновую кислоту формулы I, где Ас представляет собой остаток формулы

Вг — СН, — С—

О и которая на тонкослойной хроматограммс (силикагель; систем а и-бутанол — уксусная кислота — вода 75: 7,5: 21) показывает значение Rf=0,25 — 0,35; УФ-спектр поглощения

35 (0,1 М водный раствор гидрокарбоната нат рия): Х„„;,. при 254 нм.

Пример 8. Смесь 0,128 г (0,4 ммоль)

7 Р- (М-бромацетиламино) -цеф-3-ем - 4 - карбоновой кислоты в 0,5 мл метанола и 0,047 г (0,5 ммоль) 4-аминопиридина подвергают взаимодействию в присутствии 0,048 г (0,5 ммоль) диизопропилэтпламина при 40 до обусловленной реакции (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Упаривают и остаток подвергают два раза препаративной тонкослойной хроматографии (силнкагель). Получаемая таким образом 7 P-(N(4-аминопиридинийацетил) -амино) -цеф - 3-ем4-карбоновая кислота формулы

/ 1 О

И

g — CII — С вЂ” НМ б — СИ вЂ” СН СИ

1 I

0 =.",— Ж СН С

0=C — 0 имеет значение Rf=0,25 — 0,4 на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н-бутанол — пиридин — уксусная кислота — вода

42: 24: 4: 30); УФ-спектр поглощенпя (в воде): Х "" при 262 нм: ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерныс полосы прп 5,62 мкм.

Пример 9. Если применяют по способу согласно примеру 5, вариант В фенилоксиацетилхлорнд в качестве ацплирующего исходного материала, то получают 7 р-(N-феннлокспацетиламино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас представляет собой остаток фор,мулы и которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — уксусная кислота — вода 75: 7,5: 21) показывает значение Rf=0,4 — 0,5.

Пример 10. Смесь 0,160 г 7 р-(N-бромацетиламино) -цеф-3-ем-4 - карбоновой кислоты, 0,066 г 4-меркаптопиридцна и 0,057 г динзопропилэтиламина в 5 мл диметилформамида оставляют реагировать в течение 4 ч при комнатной температуре. Упаривают, остаток подвергают настаиванию со смесью ацетона и диэтилового эфира (1: 1), фильтруют и тщательно дополнительно промывают. Получаемая в аморфном виде 7 P- (N-(4-пиридилтпоацетил) -aMHHO J -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота формулы I, где Ас означает остаток формулы показывает на тонкослойной хроматограмме

446969

19 (силикагель; система н-бутанол — пиридин— уксусная кислота †во 42: 24: 4: 30) значение Rf=0,35 — 0,45; ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при

5,62 мкм. 5

Пример 11. К 10О/о-ной суспензии 0,040 г

7 р-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и

0,0202 г (0,2 ммоль) триэтиламина в хлористом метилене прибавляют 10 /о-ный раствор

0,0218 г (0,26 ммоль) дикетена в хлористом 10 метилсне и подвергают вибрации в ультразвуковом поле в течение 1 ч при 22, приблизительно черсз 30 мин получают прозрачный раствор. Реакционную смесь перерабатывают согласно примеру 5, вариант А и получают 15 таким образом 7 P-(N-ацетоацетиламино) -цеф3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где

Ас представляет собой остаток формулы

Н,С вЂ” С вЂ” СН, — С— ! и

0 0 и которая а тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол †уксусн кислота †во 75: 7,5: 21) показывает значе- 25 ние Pi==0,3 — 0,4; УФ-спектр поглощечия (в 0,1 М водном растворе гидрокарбоната натрия): i., при 238 и 265 нм.

Пример 12. Если применяют по способу согласно примеру 5, вариант А циануксусную ЗО кислоту в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 P-(N-цпанацетил амино) -цеф-3-ем4 - карбоновую кислоту формулы I, где Лс представляет собой остаток формулы 35

N С вЂ” СН,— С— !

0 и которая на тонкослойной хроматограмме 40 (силикагель; система н-бутанол — пиридин— уксусная кислота — вода 38: 24: 8: 30) показывает значение Rf=0,45 — 0,55; УФ-спектр поглощения (в 0,1 м водном растворе гидрокарбоната натрия): Х„,, при 254 нм; ИК- 45 спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при 4,32 и 5,60 мкм.

Пример 13. Если применять в примере 5, вариант В хлорид к-цианпропионовой кислоты в качестве ацилирующего исходного мате- 50 риала, то получают 7 P-(N-а-цианпропиониламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас — остаток формулы

N C — СН вЂ” С—

И

СН, 0 показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — пиридин †уксусн кислота — вода 38: 24: 8: 30) бо

Rf=0,6; ультрафиолетовый спектр адсорбции (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): Х„„<, при 255 нм, инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 4,4 и 5,62 мхм. 65

Пример 14. Если применять в способе примера 5, вариант Л к-цианфенилуксусную кислоту в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 р-(Х-а-цианфенилацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас — остаток формулы показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — уксусная кислота — вода 75: 7,5: 21) Rf=0,3 — 0,4; ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в 0,1М водном растворе бикарбоната натрия): /мак при 260 нм; инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 4,42 и 5,62 мкм.

Пример 15. К 10 /о-ной суспензии 0,040 r (0,2 ммоль) 7 Р-амино-шеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 0,0429 г (0,3 ммоль) три-и-оутиламина в диметилформамиде прибавляют 10О/оный раствор 0,0422 г (0,4 ммоль) 2-хлорэтилизоцианата в диметилформамиде и смесь подвергают вибрации в течение 1 ч при 22 в ультразвуковой ванне. Затем продолжают работать по описанному в:примере 5, (вариант Л) способу и таким образом получают

7 P-(N-(2 - хлорэтиламинокарбонил) - амино)цеф - 3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Лс — остаток формулы

C1 — СН, — СН,— HN — С—

|!

0 показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель) Rf=0,4 — 0,5 (система н-бутанол — уксусная кислота — вода 75: 7,5: 21); ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в

0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): л, „, при 254 нм.

Пример 16. Если применять в спосоое примера 5, вариант А дихлоруксусную кислоту в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 P-(iN-дихлорацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас — остаток формулы

C1,СН вЂ” С—

П

0 показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — уксусная кислота — вода 75; 7,5: 21) Rf=0,50; ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия); Х,„„„ при 253 нм; инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 5,67 мкм.

Пример 17. Если применять в примере 5, вариан1 В сложный трет-бутиловый эфир 7 Раминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в качестве исходного материала и хлорид фенилуксусной кислоты в качестве ацилирующего ве446969

21

СН2-СII

CH С— !

МЛ

0= С вЂ” 0- С(С1,), 10

25 . -се- c-11 КН О

З0 сц,-сО у; 11

СН вЂ” С—

О=С вЂ” ОН

55 б0 б5 щества, то получают трет-оутиловый эфир (сложный) 7 р- (N-фенилацетиламино) -цеф-3ем-4-карбоновой кислоты формулы I, где

Лс — остаток формулы плавящийся после кристаллизации из простого диэтилового эфира при 149 †1, (а) =+87+-2 (c=0,45 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (силикагель):

Rf=0,48 (система толуолсложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1); ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в чистом этаноле): л„„,. 258 .нм; инфракрасный спектр адсорбции (в метиленхлориде): характерные полосы при 3,00, 3,48, 5,81, 5,93, 6,10, 6,67, 7,15, 7,31, 7,70, 8,65 и 9,03 мкм.

Соответствующая свободная кислота показывает в тонкослойном хромагограмме (силикагель; система и-бутанол пиридпн †уксусная кислота †во 40: 24: 6: 30) Rf=0,47.

Прим ер 18. Если применять в примере 5, вариант В 2-тиенилацетилхлорид в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 Р-(К-2-тиенилацетиламино) -цеф-3-ем-4карбоновую кислоту формулы I, где Лс — остаток формулы показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — пиридин — уксусная кислота — вода 38: 24: 8: 30)

Rf=0,5 — 0,6; ультрафиолетовый спектр адсорбции (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): Х„,,с, при 237 нм; инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 5,62 мкм.

Пример 19. Если применять в способе примера 5, вариант А фенилмалоновую кислоту в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 P- (N-сс-карбоксифенилацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ac — остаток формулы показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — пиририн — уксусная кислота — вода 40: 24: б: 30) две зоны: быстрее передвигающаяся зона имеет Rf=0,4 — 0,5 и содержит 7 р-(N-фенилацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту и более медленно передвигающаяся зона имеет Rf=0,2 — 0,3 и содержит целевую 7 P-(N-акарбоксифенилацетиламино) -цеф-3-ем-4 - карбоновую кислоту.

Пример 20. Если применять в способе примера 5, вариант В соль натрия DZ-а-(Мтрет — бутилоксикарбопиламино) — 2 - тиенплуксусной кислоты в качестве ацилирующего исходного материала, то получают 7 Р- (iU-а(N-трет-бутилоксикарбониламино) - 2-тиенилацетиламино) -цеф-3-ем-4-кар боновую кислоту формулы 1 В, где Ас — остаток формулы которую очищают в тонкослойной хроматограмме (спликагель) и которая показывает в системе сложный этиловый эфир уксусной кислоты — пирпдин — уксусная кислота — вода (62: 21: б: 11) Rf=0.5 — 0,6. Можно переводить ее соответственно описанному в примере 2 способу в 7 P-(N-(с.-амина-2-тпенилацетил) -амино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ac — остаток формулы эта кислота находится в виде амфпопа п показывает в тонкослойной хроматограммс (силикагель) в системе сложный этиловый эфир уксусной кислоты — метилэтплекетон — муравьиная кислота — вода (50; 30: 10: 10)

Я1= 0,4 — 0,5.

Пример 21. К раствору получаемой по описанному в примере 7 способу 7 P-(N-бромацетиламнно)-цеф-3-ем-4-карооновой кислоты (примерно 0,15 ммоль) в 0,3 мл раствора

17,3 мл диизопропилэтилаMIøà в 100 мл метиленхлорида прибавляют 0,0126 г (0,18 ммоль) тетразола в 0,3 мл диметплформамида и оставляют реагировать 30 мин при комнатной температуре. Работают соответственно описанному в примере 5 способу и таким образом получают 7 P-(N-1-тетразолилацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы 1, где Ас — остаток формулы к м

Л 1 .H !

=СН ll

0 показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — пиридин — уксусная кислота — вода (42: 24: 4: 30)

Rf=0,4 — 0,5; ультрафиолетовый адсорбцпонный спектр (в метаноле): 1.„„,с, при 255 нм.

Пример 22. Если подвергать взаимодействию получаемую по описанному в примере 7 способу 7 р-(iU-бромацетиламино) -цеф-3ем - 4 - карбоновую кислоту (прпмерно

0,15 ммоль) в 0,3 мл раствора 17,3 мл диизо446969

24

5

Il

СН вЂ” С—

WH — 60 Н

О

// И

CH — CSOPH

á5 пропилэтиламина в 100 мл метиленхлорида с

0,0205 r (0,18 ммоль) 2-меркапто-1-метилимидазола в 0,3 мл диметилформамида го описанному в примере 21 способу, причем оставляют реагировать 7 ч при 20, то получак т

7р-(N-(1-метил - 2 - имндазолилтиоацетил) амино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Лс — остаток формулы показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — пиридин — уксусная кислота — вода 42: 24: 4: 30)

Rf=0,3 — 0,4; ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в метаноле): Х,,„„, при 252 нм.

Пример 23. К охлажденному и перемешанному раствору 0,100 г 3-гуанилсемикарбацид-дигидрохлорида в 0,6 мл воды прибавляют раствор 0,037 г нитрита натрия в 0,4 мл воды. Смесь перемешивают в течение 10 мин при О, затем при О прибавляют по каплям к доведенному до рН 7,5 при помощи триэтиламина раствору 0,173 г 7 P-(N-(D-а-фенилглицил) -аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в

4 мл воды, Перемешивают 1 ч при О, выделенный осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Таким образом получают сырую 7 P(N-D - а - (3 - гуанилуреидо) - фени,ч — ацетилàмино) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту формулы I, где Ас — остаток формулы

СН-C— — х11Н NH — C— - МН вЂ” С

NH показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель; появление паром йода):

Rf 0,30 — 0,35 (система и-бутанол — уксусная кислота — вода 67: 10: 23), ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в метаноле) Х„,1; =252 нм.

Пример 24. При применении 7 P-(N-(Dññ-амино-2-тиенилацетил)-амино) - цеф - 3-ем4-карооновой кислоты получают по способу примера 23 7 P-(N-D-а - (3-гуанилуреидо)-2тиенилацетиламино)-цеф-3 - ем - 4 - карбоновую кислоту формулы I, где Ас — остаток формулы в виде аморфного порошка.

Пример 25. К суспензии 0,100 г 7 р-(N(D-а-фенилглицпл)-амино)-цеф - 3 - ем-4-карбоновой кислоты в 6 мл абсолютноra метиленхлорида прибавляют 0,0364 r триэтиламина и перемешивают 10 мин; при этом большая часть материала растворяется, Охлаждают до — 5 и порциями прибавляют всего 0,0652 r комплекса триэтиламина - трехокиси серы (т. пл. 89 — 90 ) . Продолжают перемешивать

5 мин при О и еще 2 ч при,20 . Расгвор обрабатывают 0,9 ммоль а-этил ексаноата натрия и выделенный продукт фильтруют. Промывают метиленхлоридом и диэтиловым эфиром и затем порошкообразный осадок, содержащий динатрийсоль 7 р-(N-(D-n-сульфоаминофенилацетил) амино) -цеф-3-ем - 4-карбоновой кислоты формулы I, где Лс — остаток формулы сушат под высоким вакуумом; тонкослойная хроматограмма (силикагель): Rf=0,10 (система и-бутанол — уксусная кислота — вода 71,5:

: 7,5: 21); ультрафиолетовый спектр адсорбции (в воде) Хааке =253 мкм.

Пример 26. При применении 7 Р- (М- (Dа-амино-2-тиенилацетил)-амино)-цеф - 3 - ем4-карбоновой кислоты в примере 25 получают аналогичным образом динатрийсоль 7 P-(N(D-а-сульфоамино -2 - тиенилацетил - амино)цеф-3-ем-4 - карбоновой кислоты формулы I в виде аморфного порошка, где Лс — остаток формулы

NH 50 К

Пример 27. Суопензию 0,110 г 7 Р-аминоцеф-3-ем - 4-карбоновой кислоты в 2 мл воды растворяют прибавлением 0,0635 г гидрогенкарбоната натрия при О прибавляют по каплям 0,142 r а-сульфофенилацетилхлорида в

3 мл простого диэтилового эфира. Смесь перемешивают 1 ч при Π— 5, затем обрабатывают с 1,5 ммоль а-этилгексаноата натрия и выделенный продукт фильтруют. Промывают метиленхлоридом и простым диэтиловым эфиром и затем порошкообразный осадок, состоящий из динатриевой соли 7 (- (N- (а-сульфофенилацетил) -амино) -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты формулы I, где Ас — остаток формулы сушат высоким вакуумом; тонкослойная хро. матограмма (силикагель): Rf =0,15 — 0,2! (система и-бутанол — уксусная кислота — вода

67: 10: 23).

Пример 28. 0,336 r 7 $ -(D-а-фенилглицил) -аминоцеф-3-ем — 4-карбоновой кислоты растворяют в 15 мл воды при 5, прибавляют

446969

О

ll S CH — СН (H

i l l

С вЂ” N. СН

С

О =-С вЂ” ОН

ЫМ - СЛ

О

11

НК

Н,С"Сн, 0,085 г гидрогенкарбоната натрия, затем

0,030 г формальдегида. Перемешивают 2 ч, фильтруют и лиофилизуют фильтрат. B качестве остатка получают 7 {3- (5-оксо-4-фенил-1,3 диаза-1-циклопентил)-цеф-3 - ем-4-карооновую кислоту показывающую в тонкослойной хроматограмме (силикагель) Rf ==0,35 (система и-бутанол — пиридин — уксусная кислота — вода 40:

: 24: 6: 30).

Пример 29. К смеси 1,0 г 7 { - (D-я-фенилглицил) -ампно-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 10 мл ацетона приоавляют 0,8 мл -.".. иэтиламина. Перемешивают 24 ч при комн"., .ной температуре, фильтруют и фильтрат затем выпаривают до небольшого объема. Остаток растворяют в воде, рН доводят до 2,5 при помощи 2 н. соляной кислоты и осадок затем фильтруют и сушат. Получаемая в виде бес-. -,ветного продукта 7 р-(2,2-диметил-5-оксо - 4фенил-1,3-диаза-1-циклопентил) - цеф - 3-ем-4карбоновая кислота формулы показывает в тонкослойпой хроматограмме (силикагель) Rf — 0,40 (система и-бутанол— пиридип †уксусн кислота †во 40: 24:

: 6: 30).

Примененные в вышеуказанных примерах исходные вещества можно получать следующим образом.

15 мл ионообменника типа сульфоновой кислоты (Н+-форма) переводят обработкой раствором 5 мл триэтиламина в 100 мл воды в форму триэтиламмониевой соли (колонну промывают до нейтрального состояния при помощи 300 мл воды) и обрабатыва от раствором

2 г соли натрийпенициллипа-Г в 10 мл воды и затем элюируют водой. Берут объем 45 мл и лиофилизируют при давлении 0,01 мм рт. ст.

Полученную таким образом триэтиламмониевую соль пенициллина-Г растворяют в метиленхлориде, раствор сушат над сульфатом натрия в течение ночи. фильтруют и выпаривают.

Раствор получаемой таким образом пенициллин-Г-триэтиламмониевой соли в смеси

40 мл метилепхлорида и 40 мл тетрагидрофурана охлаждают до — 10 и медленно при пе5

65 ремешив .H!!è прибавляют к 2,9 мл 10 М раствора 2 мл сложного этилового эфира xaормуравьиной::<ислоты в тстрагидрофуране. Перемешивают в течение 90 м..н при температуре от — 5 до 0, затем прибавляют раствор

0.396 г ацида натрия в 4 мл воды и смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре от — 5 до 0 . Разбавляют 100 мл ледяной воды и экстрагируют метпленхлорпдом трп раза по 75 Më, органические вытяжки промывают водой, сушат и выпаривают при ко.знатной температуре и уменьшенном давлении. Таким образом получают аморфный пениц ллинГ-ацид, инфракрасный адсорбцпонный спектр (в метплеп лориде): характерные полосы при

3,05, 4,71, 5,62, 5,80, 5,94, 6,69 и 8,50 мкм.

К раствору 1,72 г пенициллин-Г-ацида в

30 мл бензола прибавляют 1,5 мл 2,2,2-трихлло этанола и перемешивают 25 ч при 70 .

В течение первых 15 мин устанавливают постоя IIIoc образование азота и через несколь.<о часов выделяют продукт из раствора. Разбавляют пои перемешив", í,!!è 60 мл гексапа, охлаждают и фильтруют 15 мин с<тустя. Остаток на фильтрате промывают смесью бензола и гексапа (2: 1) и затем холодным простым эфиром. Таким образом получают чистый

2,2 - диметил - 6{3-(N - фенилацетиламнно) - 3(N-2,2,2-трихлорэтоксикарбоннлампно) - 3- (Х2,2,2 - трихлорэтоксикарбониламино) - пенам, плавящийся при 223 — 223,5 ; а { "о =+172 (с=1,018 в этаноле); инфракрасный адсорбционный спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 3,04, 5,61, 5,77, 6,97, 6,70, 8,30, 9,17, 9,62 и 11, 85 мкм.

Продукт можно получать, нагревая 0,03 г пенициллин-Г-".öèäà в 2 мл бензола в течение

20 мин до 70, выпаривая реакционную смесь при пониженном давлении; получают 3-!:çîöèанато-2,2-диметил-6{3- (N-фенилацетиламино) пенам; инфракрасньш адсорбцпонный спе.<тр (в метиленхлорпде): характерные полосы при

3,06, 4.48, 5,62, 5,96 и 6,70 мкм, его переводят в нужный 2.2 - диметил-6P-(N - фенплацетпламино)-3- (N - 2,2,2 - трихлорэтоксикароониламино) -пен",м, подвергая его взаимодействию с 2,2,2-трихлорэтанолом.

К р".створу 11,0 г 2,2-диметнл-6{3-(!N-фени,ацетиламино) - 3 - ф2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино)-пенама в смеси 240 мл свободного от воды метнленхлорпда н 25,6 мл пирндпна прибавляют в атмосфере азота при — 10

166 мл 10",;,.-ного раствора фосфорпентахлорида в метиленхлориде и затем перемешивают

30 мин при 0 . Затем прибавляют при сильном охлаждении (— 10 ) 1,20 мл абсолютного метанола и продолжают перемешивать 2 ч. Затем прибавляют 80 мл воды, доводят рН (установленное в разбавленных водой пробах) до

3,3 прн помощи примерно 9 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и оставляют реагировать 1 ч прп 0 и еще при 20, Затем выливают с перемешиванием на 500 мл 1 и. водного буферного раствора кислого двузаме446969

28 щепного фосфата калия и рН доводят от 6,5 до 7,0 прибавлением 50О -ного водного раствора фосфата калия. Водну,о фазу отделяют и промывают метилепхлоридом трн раза по

200 мл; три полученных раствора промывают по два раза водои, соединяют, сушат над сулфатом натрия и выпаривают при уменьшенном давлении. Кристаллический остаток растворяют в 40 мл смеси бензола и гексана (1: 1); смесь охлаждают 15 мин при 0 и осадок отфильтровывают. Таким образом получают 6(.амино-2,2-диметил-3- (N-2,2,2 - трихлорэтоксикарбониламино) -пенам, плавящийся при 179—

180 С (с коррозией); инфракрасный адсороционный спектр: характерные .полосы в метнленхлориде при 2,90, 5,58, 6,62, 7,17, 7,72, 8,32, 8Л6, 8,82, 9,25 н 9,62; в нуеле при 2,95, 3,01, 3,11, 5,64, 5,80, 6,35, 7,60, 7,87, 8,00, 8,27, 8,65, 8,70, 9,16 и 9,57 мкм; тонкослойная хроматограмма (силнка ель): Rf=0,17 (в системе толуол — ацетон 8: 2) и И=ОАЗ (в системе толуол — ацетон 6: 4); характерная окраска в желтое с нпгидрин-коллидином (свободная аминогруппа).

Смесь 0,05 г 6р-амино - 2,2-диметил - 3-(N2,2,2 — трнхлорэтоксикарбопилампно) -пснама и

0,1 г цинковой пыли в 2 мл смеси ацетона н

Воды (1: 1) фильтруют после приоавлсния

0,2 мл уксусной кислоты 1 ч, подвергая вибрации с частотой 45 кГц (ультразвук), затем разбавляют 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, сушат органическую вытяжку над сульфатом натрия и выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и гексана и таким образом получают 3-изопро: ил4-тиа-2,6-диазабицикло- (3,2,0) - гептан - 7-он, т. пл. 151 — 155, тонкослойная хроматограмма:

Rf=0,17 (система толуол — ацетон 8: 2) и

Rf=0,38 (система толуол — ацетон 6: 4). В вышеуказанном способе вместо уксусной кислоты можно применять 0,2 г хлорида аммония или 0,2 r пиридннгидрохлорида.

К раствору 1,64 г 3-изопропил-4 - т ta-2,6диазабпцикло- (3,2,0) -гептан-7-она в 33 in смеси уксусной кислоты и воды (1: 1) прибавляют в течение 10 мин 71,7 мл 0,5 н. раствора йода в этаноле, выдерживают 1 ч при комнатной температуре и затем выпарввают при уменьшенном давлении. Высушенный под высоким вакуумом остаток суспенднруют в

90 мл ацетонитрила и прибавляют при 0

4,5 мл пирндина и 4,5 мл хлорида фенилуксусной кислоты. Выдерживают 1" мин при 0 и

1 ч при комнатной температуре и затем выпаривают при уменьшенном давлении. Тритурируют 30 мин с 10 мл с.веси диоксапа и воды (1: 1) и остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают. Маслянистый остаток хроматографируют на 100 г чистого силикателя; маслянистый бис- (цис-2-оксо-Зр — (N - фенилацетил5

65 ампно) -4р-ацстидипил) - дисульфид элюнруют смесью сложного этилового эфира уксусной кислоты и ацетона (19: 1) и путем лиофилизации модифицируют в форму тонкого порошка; тонкослойпая хроматограмма (снликагель): РЛ-0,36 (система сложный этиловый эфир уксусной кислоты — ацетон 1: 1); инфракрасный адсорбционный спектр (в бромиде калия): характерные полосы при 3,08, 5,62, 5,97 и 6,51 мкм.

Выше указанное дисульфидное соединение можно также получать следующим путем.

К раствору 0,3!7 г 3,3-диметил-4-тиа - 2,6-дназабнцнкло- (3,2,0) -гоптап-7-она в 3,0 мл метиленх ropttza прибавляют 0,254 г йода в

12,0 г бензола; при этом непосредственно образуется объемный коричневый осадок. Смесь взбалтывают 10 мпн. при комнатной температуре, затем фильтруют и промывают остаток на фильтре бензолом и пентаном и суспендируют в 8,0 мл апетонитрила.

К суспензии прибавляют 2,0 мл пиридина, причем получается прозрачный желтый раствор, который охлаждают до +10 и к которому прибавляют по каплям при перемешивании

0,4 мл хлорида фенилуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять 20 мин при комнатной температуре, затем концентрируют прн уменьшенном давлении до получения веса 1,9 г. желтый сиропообразный остаток растворяется в 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и pHcTBop:ïðîìûâàþò

50 мл воды, затем выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из смеси метанола, метиленхлорида и гсксана. Бис- (иис-2-оксо-Зр- (Nфепилацетиламино) -4р — ацетидинил) - дисульфид плавится после перекристаллпзации из ацетона и метиленхлорида при 152 †1, (препарат анализа: 156,5 †1,5 ).

К раствору 0,35 г бис-(uuc - 2-оксо - Зр-(tNфеннлацетиламппо) - 4(3-ацетидинил) - дисульфида в 16 мл смеси уксусной кислоты и воды (9: 1) прибавляют примерно при 5 около

3,2 г окиси этилена, затем 3,5 г цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают 15 мин примерно при 5 и 30 мнн при комнатной температуре, затем фильтруют. Остаток на фильтре дополнительно промывают ацетоном н фильтрат выпаривают. Остаток растворяют примерно в 150 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и раствор промывают 50 in насыщенного водного раствора гидрогенкарбоната натрия и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. сушат и выпаривают. Остаток вместе с полученным аналогичным способом из 0,58 г бис-(иис-2-оксо-3P-(Nфенилацетиламино) -4P - ацетидинил) - дисульфида продуктом-сырцом хроматографируют на 50 г силикагеля. Элюируют смесью сложного этилового эфира уксусной кислоты и ацетона (19: 1) 4Р-(2-гидроксиэтилмеркапто)38-(iU-фепилацетцламицо)-ацетидин - 2-он в качестве однородного продукта, плавящегося после кристаллизации пз смеси ацетона и простого диэтилового эфира при 141 — 142, 446969

30 (а) о =+44+-2 (с=0,571 в этаноле); тонкослойпая хроматография (силпкагель, проя::ление йодом): Rf=0,45 (сложный этиловый эфир уксусной кислоты — ацетон 1: 1); инфракрасный адсорбционный спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 3,01, 5,68, 6,43 и 6,52 мкм.

К раствору 0,61 г 4 э-(2 - гидрокспэтплмеркапто) -31э- (N - фепилацетиламино) -ацетидип2-она в 10 мл тетрагидрофурана прибавляют при 0 по каплям 1,38 r слоэкното 2,2,2-трпхлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл тетрагидрофурана, затем 1,06 г tttlридипа в 5 мл тетратидрофурана. Реакционную смесь перемешиают в атмосфере азота в течение 15 мин при 0 и 2 ч при комнатной температуре, затем растворяют в 150 мл метиленхлорида. Промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на

50-кратном количестве силикагеля; Зр-(N-фенилацетиламино) -4P- (2- (2,2,,2 - трихлорэтоксикарбонилокси)-этилмеркапто) — ацетидин-2-он элюируют смесью метиленхлорида и сложного этилового эфира уксусной кислоты (1: 1).

После кристаллизации и однократной перекристаллизации из простого диэтилового эфира получают продукт в виде бесцветных игл, т. пл. 99 — 101, тонкослойная хроматограмма (силикагель): 1 1-0,46 (система сложный этиловый эфир уксусной кислоты, проявление йодом), (а)D =+3+2" (с=0,518 в хлороформе); инфракрасный адсороционный спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при

2,88, 5,53, 5,64, 5,92 и 6,62 мкм. Смесь 1,0 r

3 3-(N - фепплацетиламино)-4р-(2(2,2,2 - трихлорэтокспкарбонилокси) - этплмеркапто) ацетидпн-2-она и 3,0 г тидрата сложно-о трет-бутилового эфира гликолевой кислоты в

50 мл бензола кипятят:при отделении воды

16 ч с обратным холодильником, затем охлаждают и два раза промывают 25 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Таким образом получают сложный третичный бутиловый эфир а-гидрокси-а(2-оксо-31э - (N - фенилацетилампно) - 4p-(2(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси) - этилмеркапто)-1-ацетидинил)-уксусной кислоты, который обрабатывают дальше без очистки.

Полученный по вышеуказанному способу сырой сложный трет-бутиловый эфир а-гидрокси-а-(2-оксо-3p - (iN-фенилацетиламино) - 41э(2- (2,2,2 - трихлорэтоксикарбонилокси) - этилмеркапто) -1-ацетпди пил) -уксусной кислоты растворяют в 20 мл смеси диоксана и тетрагидрофурана (1: 1) и при — 10 прибавляют по каплям 0,54 мл пиридина в 2 мл диоксана и 0,48 мл тионилхлорида в 10 мл смеси диоксана и тетрагидрофурапа (1: 1). Реакционную смесь перемешивают 30 мин при температуре от — 10 до — 5 и в течение 1 ч в атмосфере азота, осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают со сложным трет-бутиловы vI эфиром а-хлор-а-(2 - оксо-Зр - (N - фенилацетил5

65 амипо)-4Р-(2- (2,2,2 - трихлорэтоксикарбонил. оксн) -этилмерк".ï.òî) - 1-ацетпдпппл) -уксусной кисл эты: н о укт перерябат.в";toT в сыром соK раствору получаемого указ".ííûì способом сложного трет-бутлово-о эфира а-хлора-(2 оксо-38-(N - фенилацетиля IttHo) - 4Р-(2(2,2,2-трпхлорэтоксикарбонплоксп) - этплмеркапто) 1 яцетидинп 7) - Уксусной кпс, toòû В

30 мл смеси диоксаня и тетрагидрофурапя (1: 1) прибавляют 1,15 г трпфенплфосфпна и

0.35 мл пиридина и нагревают 2 ч прп 50, зятем выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на 30 г чисто-о сплпкяге.",я, причем элюируют смесью толуола и сложно:о этп Ipвого эфира уксусной кп.".лоты (1: 1) сло>кпый трет- оутпловьт эфир а- (2-оксо-Зр — (N-фен.tëацетиламино)-4р - (2 - (2,2,,2 - трпхлорэтокспкароонилокси) - этплмеркапто) - 1 - ацетпдпнпл) -с.-трифенилфосфорапплиден — уксусной кислоты. который загрязнен незпа пйельным количеством окиси трифенплфосфипя и который можно очищать прп поэлощи препаратпвной тонкослойной хроматографии (спликагель: проявление йодом), Rf — 0,57 (система толуол — ацетон 1: 1), инфракрасный адсорбцпонный спектр (в метиленхлорпде): характерные полосы прп 3,00, 3,42, 5,68, 5,97, 6,10 п 6,65 мкм.

1 смеси 0,225 г ело>киото третичного бутплового эфира o. -(2-оксо-Зр-(N - фепилапетплямипо) -4P-(2 - (2,2,2 - трпхлорэтокспкарбонилокси)-этплмеркапто) - 1-ацетпдпнпл)-c4 - трифенплфосфоранилпдеп †уксусн кислоты в

10 мл смеси уксусной кислоты и воды (9: 1) прибавляют 3,0 г цинковой пыли и перемешивают 45 мин при 15 . Фильтруют и фпльтрат выпаривают; остаток растворяют в 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и раствор промывают 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и два раза по 25 мл насыщенного водного ряс вора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Таким образом получают сложный трет-бутиловый эфир а- (4P- (2-гпдрокспэтилмеркапто) - 2 - оксо - Зр-(iN-фенплацетилямипо) -1-ацетидинил) - а - трифенплфосфоранилиденуксусной кислоты; тонкослойная хроматограмма (силикагель, проявление йодом):

Rf — 0,24 (система толуол — ацетон 1: 1).

Смесь 0,221 г сырого сложного трет-бути lового эфира а- (4P - (2-гпдроксиэтплмеркапто)2-оксо-ЗД - (N-фепилацетилгмпно) -1-ацетидпни7) - а - трифенилфорсфоранплпден — уксусной кислоты B 5 мл диметплсульфоксида и

5 мл уксусного ангидрида выдерживают 16 ч при комнатной температуре и затем сушат при пониженном давлении до небольшого объема.

Остаток растворяют в 100 мл толуола; органический раствор три раза промывают по

50 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Маслянистый остаток хроматографпруют па 10 r силпкагеля; нужный сложный трет-бутиловый эфир

71э-(Х-фенилацетиламино) - цеф - 3-ем-4-кар446969

32

31 боновой кислоты, образующийся путем циклизации из промежуточпо полученного не выделенного сложного трет-бутилового эфира а-(4р-формилметилмеркапто - 2-оксо - Зр-(Nфенилацетиламино) -1-ацетидинил) -n - трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты, элюпруют смесью толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты (4: 1), плавится после кристаллизации из сложного диэтилово"o эфира при 149 — 151, (а)",, =+87 2 (с=0,45 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (силикагель): Rf-0,48 (система толуол — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1); ультрафиолетовый адсорбционный спектр (в чистом этаноле): л. акс 258 нм; инфракрасный адсорбционный спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 3,0, 3,48, 5,62, 5,81, 5,93, 6,10, 6,67, 7,15, 7,31, 7,70, 8,65 и 9,03 мкм.

Смесь 0,03 г сложного трет-бутилового эфира 7j3-(lU - фенилацетиламино) — цеф - 3-ем-4карбоновой кислоты и 0,5 мл трифторуксуспой кислоты выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту затем удаляют прп уменьшенном давлении и остаток два раза потлощBIGT досуха порциями IIo 5 мл смеси бензола и хлороформа.

Остаток хроматографируют на 5 г силпкагеля и 7р- (IU-фенилацетиламино) -цеф — 3-ем-4карбоновую кислоту хроматографируют с метиленхлоридом, содержащим 5 /о ацетона; тонкослойная хроматограмма (силикагель; проявление йодом): Rf=0,47 (система и-бутанол †пиридин †уксу кислота — вода

40: 24: 6: 30) .

К раствору 1,275 г 7р-фенилацетиламиноцеф-3 — ем-4 - карбоновой кислоты в 5 мл метанола и 20 мл диоксана прибавляют избыток дифенилдиазометана и выдерживают 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси красного цвета прибавляют незначительное количество уксусной кислоты и выпаривают при уменьшенном давлении досуха. Маслянистый желтоватый остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и прибавляют при нагревании простой диэтиловый эфир. Бесцветный осадок (свойлаченные иголки) отфильтровывают, промывают, простым диэтиловым эфиром и затем пентаном и сушат; таким образом получают сложный дифенилметиловый эфир 7Р-фенилацетиламиноцеф — 3-ем-4-карбоновой кислоты, т. пл.

163,5 — 164,5 ; (а) О =+30 +1 (с — 0,968 в диоксане). тонкослойная хроиатограмма (силикагель): Rf=0,55 (система толуол — ацетон

4: 1), Rf=0,35 (система толуол — ацетон 9: 1) и Rf=0,40 (система толуол — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1); ультрафиолетовый адсорбционный спектр: 1,,»„=258 нм (в=6100) и Х„„,=240 нм (в=5250) (в метиленхлориде) и Х,»„— 259 нм (в=6050) и

Ь„„,=239 нм (в= 4950) (в 95 /о-ном этаноле); инфракрасный адсорбционный спектр: характерные полосы при 2,90, 5,57, 5,76, 5,91, 6,09, 5

I0

55 б0 б5

6,66, 7,13, 8,12, 8,63, 907 10,43 и 12,22 мкм (в метиленхлориде) и при 3,01, 5,60, 5,82, 6,04, 6,08 (плечо), 6,51 и 7,13 мкм (в минеральном масле).

Раствор 1,94 г сложного дифенилметилового эфира 7Р-фенилацетилампноцеф-3-ем — 4-карбоновой кислоты в 100 мл абсолютного метиленхлорида охлаждают до — 15, затем прибавляют 3,86 мл абсолютного пиридина и

31,6 мл 8 »-ного раствора фосфорпентахлорида в метиленхлориде и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при — 10 и еще в течение 30 мин при — 5 . Золотисто-желтый раствор охлаждают до — 20 и прибавляют

26,8 мл абсолютного метанола так быстро, что внутренняя температура не превышает—

10 . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при — 10 и выдерживают еще 1 ч при 25 — 30, затем при интенсивном перемешиванпи прибавляют 80 мл 0,5 М водного раствора дигидрогенфосфата калия.

Прибавлением по каплям 20 /о-ной фосфорной кислоты рН двухфазной реакционной смеси доводят до 2, перемешивают 20 мин при комнатной температуре и отделяют фазы.

Водный раствор два раза промывают метиленхлоридом; соединенные органические растворы промывают двумя порциями по 20 мл воды и сушат над свободным от воды сульфатом магния.

Растворитель удаляют при уменьшенном давлении; маслянистый остаток подают на колонку из 110 г силикагеля (5О/о-ное содержание воды). Элюируют метиленхлоридом, сложным метиловым эфиром фенилуксусной кислоты и метнленхлоридом, содержащим 3 /О сложного метилового эфира уксусной кислоты, сложный дифенилметиловый эфир 7Раминоцеф-3 - ем-4 - карбоновой кислоты, который кристаллизуют растворением в незначительном количестве метиленхлорида и прибавлением при нагревании простого диэтиловото эфира (иголчатые кристаллы), промывают холодным простым диэтиловым эфиром и сушат, т. пл. 153 — 154 . Тонкослойная хроматограмма (силикагель): Rf=0,50 (система толуол-ацетон 4: 1), Rf =0,65 (система толуол-ацетон 2: 1), Rf=0,40 (система толуол — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1) и Rf=0,33 (система толуол— простой диэтиловый эфир); ультрафиолетовый адсорбционный спектр: Х,» — — 257 нм (в=

8150) и Х„„„=245 нм (в=7730) (в метиленхлориде) и Хманс=255 нм. в= 5500) и Х „,=

236 нм (в=4650) (в 95 /о-ном этаноле); инфракрасный адсорбционный спектр: характерные полосы при 2,91, 2,97, 5,61, 7,78, 6,11, 7,14, 8,29, 9,14 и 9,83 (в метиленхлориде) и при

2,99, 5,65, 5,77, 6,08, 7,14, 7,74, 7,84, 808, 8,53, 9,14, 9,85 и 10,35 мкм (в минеральном масле).

0,380 г сложного дифенилметилового эфира

7р-аминоцеф-3 - ем-4-карбоновой кислоты обливают 2 мл анизола и 8 мл абсолютной трифторуксусной кислоты, прозрачный раствор выдерживают 10 мин при комнатной темпера4469М

34

Предмет изобретения

Составитель В. Назина

Техред Н. Куклина

Редактор Е. Хорина.

Корректоры: Т. Фисенко и Л. Котова

Заказ 3075/2 Изд. М 1425 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская нао., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 туре и затем разбавляют примерно 20 мл асСОЛЮТНОГО толуола. Смесь BbIi7!tpHBBI0T При пониженном давлении, остаток еще два раза растворяют и сушат и затем суспепдируют в

5 мл метанола, 5 мл простого диэтиловото эфира и 0,5 мл воды. Прибавлением по каплям 5",в-ного раствора триэтиламина в метаноле рН раствора доводят до 3,5, выдерживают в ледяной ванне 30 мин и мелкий осадок фильтруют при помощи подходящего стеклянного путч-фильтра. Слабо-бежевый остаток на фильтре промывают смесью метанола и метиленхлорида, затем простым диэтиловым эфиром и сушат при уменьшенном давлении при

35". Получаемая таким образом в виде мелкого,микрокристаллического порошка 78-аминоцеф-3 - ем-4-карбоновая кислота разлагается при 215 ; тонкослойная хроматограмма (силнкагель; проявление йодом): Rf=0,28 (систем-t н-бутанол †пиридин †уксу кислота †во

40: 24: 6: 30); инфракрасный спектр адсобции (в минеральном масле): характерные полосы при 3,12, 3,80 (плечо), 4,92, 5,54, 6,05 (плечо), 9,19, 6,55, 7,05, 7,42, 8,23, 8,79, 9,55, 12,08, 12,69 и 13,04 мкм.

1. Способ получения производных 7ациламиноцеф - 3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы где Rt — ацильный остаток, К вЂ” водород или в соответствующем случае замещенный, связанный с имеющейся в ацилостатке Ас аминогруппой метиленовый остаток, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы I I где R — водород илп органический остаток, 10 образующий вместе с группировкой — С(=0) — Π— защищенную, например этерпфицированную в сложный эфир, карбокспльную группу, и; и их соли подвергают ацилпрованпю с по15 следующим переводом в полученном сосдпн-ни:I за;цищснной карбоксильпои; руп7ht фо-,.:мулы — С (= 0) — 0R; в свободную кар:.;окспльную группу и последующим вы .еленисм известными приемами целевого продукта .I,ò., 20 если желательно, полученное соединен.н . ..с;;мулы 1 в случае, когда Rt, — — предпочт тельно замещеklíÿÿ в с.-по !îæåíïtt глицильная группа, подвергают далее взаимодсйствшо с альдегидом или кетоном.

25 2. Способ по п. 1, о т л и:; и ю шийся тем, что в .ачестве исходно"0 соединения используют аммонийную соль кислоты формулы II.

3. С.,особ I.:î и. 1, отличающийся тем, что в качестве ацилпрующего агента ис.-юль30 зуют карбопозую кислоту пли ее реакционноспособпос п-„: оизводнсе.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве реакционноспособного производного карбоповой кислоты используют гало35 генапгидрпд, например хлорангпдрид, ангидрид, смешанный ангидрид пли активцрованный сложный эфир кислоты.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что ацилирование проводят в присутст40 вии конденспрующего агента.

Приоритет по признакам:

24.05.71 прп Кз — защищенная карбокспльная груп IB; 70ëó÷eííîå соединение формулы I, в случае, когда Rt — предпочтительно заме45 щепная в а-положении глицильная группа, подвергают взаимодействию с альдегидом пли кетоном: и по признакам п. 2.

27.10.70 при R3 — водород илп этерцфпцпрованная в сложный эфир карбоксильная груп50 па и по всем остальным признакам.