Способ получения производных 2-низший алкил-2-или 3-цефем-4- карбоновой кислоты или их солей

 

(О П И С А Н И Е „„ 4Щ У

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советскнх

Сецненнстнческнх

Реснублнк

К ПА? ЕНТУ (б!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 150374 (2() 2018552/23-04 (5() M. Кл (23) Приоритет — (32) 15.03.73

С 07 D 501/10

С 07 D 501/60

// А 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР. no девам изобретений и открытий (31) 30718/73 (33) Я пони я

Опубликовано 2505.79. Бюллетень № 19 (Я) УДК547.86.07. (088.8) Дата опубликования описания 2805.79 (72) Авторы Иностранцы изобретения такаси камня, цутому терадэи, масаси хасимото, Осаму накагути и Теруо Оку (Япония) Иностранная фирма

P3) заявитель Фудзисава Фармасьютикал ко., лтд (Япония) г (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-НИЗШИЙ АЛКИЛ-2- ИЛИ 3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ

2 ,-карбоновой кислоты общей формулы 1

" д "

Известны способы получения раэлич. ных производных цефалоспорановой кислоты, имеющих в положении 2 низший алкил (1), (2).

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных цефалоспорановой кислоты, в частности к способу получения 2-низший алкил-2-или 3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен также способ получения цефалоспориновых соединений путем трансформации сульфоксидов пенициллинового ряда под действием различных катализаторов кислого характера при нагревании от 70 до 150о(,(3),(4).

Цель изобретения — разработка способа получения эамещенных в положении 2 и неэамещенных в положении 3 цефалоспориновых производных, расши- ряющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Это достигается согласно предложенному способу. получения производ- ных 2-низший алкил-2-или 3-цефем-4где R — 2,2-динизший алкил-4-арил-5-оксоимидазолидин-1-ил или ациламиногруппа, R — карбокси, низший алкокси.карбонил, низший алканоилокси-,тригалоид-низший алкоксикарбонилгруппа, низший алканоилокси-низший алкоксикарбонилгруппау

R — низший алкил, или их солей.

Сущность способа заключается в том, что,соединение формулы II где В1,RR Rь имеют указанные эна25 чения, подвергают перегруппировке под действием катализатора типа Кислоты Льюиса в безводном растворителе при температуре минус 15 — плюс 30 С о с последующим выделением продуктов

30,в свободном виде или в виде соли.

3 6645

В качестве кислоты Льюиса исполь« зуют такую кислоту, как хлористый алюминий, бромистый алюминий, четыреххлористый титан.

Пример 1. Раствор бромистого алюмкния (3,4г) в сухом дихлорметане (20мл) добавляют по каплям при минус

10 С на протяжении примерно 10 мин к раствору 2,2,2 -трихлорэтил-2-метил-2,3-метилен-б-(2-фенилацетамидо)-пенам-3-карбоксилата {4,бг) в сухом дихлорметане {3 мп) . После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4, 5 ч при комнатной температуре, промывают поочередно 2%-ной соляной кислоты (30 мл) три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель отгоняют и остать.< промывают эфиром и собирают Фильтрованием. Получают 20

2,2,2-трихлорэтил-2-метил-7-(2-фенилацетамидо) -З-цефем-4-карбоксилат(3, Зг) .

Данное соединение перекристаллизовывается из этанола, давая кристаллы т.пл. 175-178 С ° . 25

Пример 2. Раствор бромистого алюминия (0,4 г) в сухом дихлорметане (5 мл) по каплям добавляют при ср лаждении льдом к суспензии

2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил- Э0

-2,3-метилен-б-(-1Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-пенам-3-нарбоновой кислоты (0,46 г) в сухом дихлорметане (10 мя). После перемешивания в тече.ние 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают по очереди,2Ъ-ной соляной кислотой три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния. После сушки 40 растворитель отгоняют и остаток кристаллизуется из этанола, давая 2,2,2-трихлорэтиловый, эфир 2-метил-7-(2†(13-тетразол-1-ил) ацетамидо)-3-це- фем-4-карбоновой кислоты (0,24 г); 45 т.пл. 168-170 С.

П р и м.е р 3. Четыреххлористый ,титан (0,19 r) добавляют к раствору

2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил-2,3-метилен-б-(2-фенилацетамидо)- Q)

-пенам-3-карбоновой кислоты (0,46 r) в сухом дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивалась s течение 2„5 ч. Qoc- ле реакции реакционную смесь промывают поочередно 2%-ной соляной кислотой три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрйй и гасыценным водным раствором. хлористого натрия, а затем. сушат над сульфатом магния. Пбсле отгона растворителя остаток (0,43 г) очищают с помощью . 60 колонной хроматографии на силикагеле (10 r) при использовании хлороформа в качестве проявляющего растворителя. Получают 2, 2, 2-трнхлорэтило.вый эфир 2-метил-7- (2-Фенилацетамидо) 65

67

-2-цефем-4-карбоновой кислоты (О, 1 г) т.пл. 136-137 С

Пример 4. Хлористый алюминий (2,66 г) добавл пот при охлаждении льдом к раствору 2,2,2-трихлор-. этилового эфира 2-метил-2,3-метилен-б-(2-фенилацетамидо)-пенам-3-карбоновой кислоты (9,2 г) в сухом дихлорметане (100 мл) и смесь перемешивают в течение 7 ч прн комнатной температуре. После реакции реакционную смесь промывают по очереди 2%-ной соляной кислотой три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористо. го натрия и затем сушат над сульфатом магния. После сушки растворитель отгоняют и остаток очищают с помощью колонной хроматографии на силккагеле (200 г) при использовании хлороформа в качестве проявляющего растворителя.

Получают 2, 2,2-трихлорэтиловый эфир

2-метил-7-(2-фенилацетамидо) -3-цефем"

-4-карбоновой кислоты (2,4 г) т.пл. 175-186 С.

Пример 5. Раствор 2,2,2-, трихлорэтилового эфира 2-метил-2,3-метилен-6-(бензилоксикарбоксамидо)-пенам-3-карбоновой кислоты (0,58 г) в сухом дихлорметане (10 мл) по каплям добавляют при минус 15 — минус

12 С к раствору бромистого алюминия (0,5 r) в сухом дихлорметане (10 мп) и смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре, а затем в течение 1 5 ч при комнатной температуре. После реакции реакционную смесь промывают по очереди 5В-ной соляной кислотой, водой, 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и растворитель отгоняют. Получают маслянистое вещество. Маслянистое вещество растворяют в этаиоле и оставляют стоять, после чего выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат. Получают 2,2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7«

-бензилоксикарбоксамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 143-144 С.

Пример б. Раствор 2,2,2-трихлорзтилового эфира 2-метил-2,3-метилен-6-(2-(3-хлорфенил)-ацетамидо)-иенам-3-карбоновой кислоты(3,4г) в сухом дихлорметане (50 мп) по каплям добавляют прн минус 15 С.к раствору бромистого алюминия (2,8 r) в сухом дкхлорметане (20 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После реакции реакционную смесь промывают по очереди 5%-ной соляной кислотой, водой, 5%-нЬ1м водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат. После отгонкй" растворителя остаток кристаллизуется из эфира, давая 2,2,2трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-(3-хлорфенил) -ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,9 г); т.пл. 144-145,5 С (с разложением), . ф,у .

6645 ,3о)" г) капаст8

Б б

Пример 7. Раствор 2,2,2

° трихлорэтиЛового эфира 2-метил-2, -метилен-б-(2-(2-тиенил)-ацетамид пенам-3-карбоновой кислоты (1,74 в сухом дихлорметане (20 мл) по лям добавляют при минус 15ОС к р вору бромистого алюминия (2,14 r) в сухом дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в, течение 4 ч при комнатной температуре. После реакции реакциойную смесь промывают по очереди 5Ъ-ной соляной кислотой, во- . 10 дой, 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой и затем сушат

После отгонки растворителя остаток (порошок) перекристаллизовывается из этанола, давая 2,2,2-трихлорэти- 15 ловый эфир 2-метил-7-(2-(2-тиенил)-ацетамидо)-3-цефегл -4-карбоновой кислоты (1,46 г); т.пл. 161-162ОC (разлож.) .

Пример 8. Раствор 2,2,2- 20

-трихлорэтилового.эфира 2-метил-2,3-метилен-б-(2-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-ацетаМидо)-пенам-3-карбоновой кислоты (16,5 г) в сухом дихлорметане

{100 мл) постепенно по каплям добавляют к раствору бромистого алюминия (17,5 r) в дихлорметане {100 мл) при температуре ниже минус 10 С. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре ниже 0 С и перемешивают о в течение следующих 2 ч при комнатной температуре. После реакции реакционную смесь промывают по очереди

2%-ной соляной кислотой (100 мл) два раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния °

После сушки растворитель отгоняют и получают порошкообразный 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- 40 — (2- (1, 2, 5-тиадиазол-3-ил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (13,2 г); т.пл. 180-185 С (разлож.) °

Пример 9. Раствор метилового эфира 2-метил-2, 3-метилен-б- 45 (2-феноксиацетамидо) -пенам-3-карбо,новой кислоты (2,1 г) в сухом дихлорметане (11 мл) по каплям добавляют на протяжении 8 мин при минус

10 С к раствору бромистого алюминия (2,32 r) в сухом дихлорметане (23 мл) и температуру реакции постепенно повышают до комнатной температуры, после чего смесь перемешивают в те-, чение 4,4 ч при комнатной температу" ре. После реакции реакционную смесь выливают в лед с в"эдой (150 мл) и днхлорметановый слой отделяют, после чего водный слой экстрагируют один раз хлороформом. Объединенный дихлорметановый и .хлороформный экст= 60 ракт промывают по очереди водой, 2Ъ-ной соляной кислотой, водой, раздавленным водным раствором бикарбона та натрия и водой, а затем сушат иад сульфатом магния. 65

После отгонки растворителя полученное желтое масло очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (15 r) при использовании хлороформа в качестве проявляющего растворителя. Получают оранжевое масло метилового эфира.2-метил-7-(2-феноксйацЬтамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,7 r) . Спектр инфра-. красного поглощения (хлороформ) 3400, 1785,1726,1689 см ;

Пример 10. Раствор 2,2,2трихлорэтилового эфира 2-метил-2, 3-метилен-б- (2-Феноксиацетамидо)—

-пенам-3-карбоновой кислоты (1,39 r) в сухом дихлорметане (7 мл) по каплям добавляют на протяжении 10 мин при минус 10 С к раствору бромистого алюминия (1,16 г) в сухом дихлорметане (12 мл) и реакционную температуру постепенно повышают до комнатной, после чего смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (70 мл) и дихлорметановый слой отделяют, после чего водный слой один раз экстрагируют хлороформом. Объединенный дихлорметановый и хлороформный слой проглывают поочередно водой, 2Ъ-ной соляной кислотой, водой и раз- . бавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя, полученное бледно-коричневое масло (1,2 кг) кристаллизуется добавлением эфира и небольшого количества изопропилового эфира. Кристаллы собирают Фильтрованием с последующей промывкой изопропиловым эфиром и кристаллизацией из смеси бензола и изопропилового эфира (1:3).

Получают бесцветные гранулы 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил-7†(2-феноксиацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,9 г); т.пл. 118120 С. .

Пример 11 ° Раствор 2,2,2трихлорэтилового эфира 2-метил-2, 3-метилен-б- (.2-фенилацетамидо) -пенам-3-карбоновой кислоты (0,92 r) в сухом дихлорметане (5 мл) по каплям добавляют при минус 10 С на протяжении примерно 5 мин к раствору бромистого алюминия (0,8 г) в сухом дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После того, как реакцйя завершается, реакционную смесь промывают поочередно 2Ъ-ной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы промывают эфиром и сушат.

Получают 2, 2, 2-трихлорэтиловый эфир .2-метил-7-(2-фенилацетамидо)-3-цефем66 4567

-4-карбоновой кислоты (О, 74 г);, т.пл. 175-178 С °

Остаток, полученный концентрированием эфира промывкой, очищают с помощью хроматографии на колонке (на силикагеле) . Получают 2, 2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- (2-фенилацет амидо) - 3-цефем-4 -к ар бон ов ой кислоты (0,05 r); т.пл. 118-120 С, который представляет собой стереоизомер при положении 2 полученного 2,2,2,трихлорэтилового эфира 2-метил-7(2-фенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 175-178 С и

2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил-7-(2-фенилацетамидо)-2-цефем-4-карбоновой кислоты (0,05 г) с т.пл. 136-137 С. Полученный 2,2,3-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-фенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоо новой кислотл с т.пл, 118-120 С перекристаллизовывается из бензола, давая кристаллы, т.пл. 120-123 C.

Пример 12. Раствор бромистого алюминия (1,7 г) в дисульфиде углерода (40 мл) по каплям добавляют при перемешивании при комнатной температуре к суспензии 2-метил-2,3-метилен-б-(2-фенилацетамидо) -пенам-3-карбоновой кислоты (0,66 r) в дисульфиде углерода (70 мл) и смесь перемешивают в течение 20 ч при той же температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливают в 5%-ную соляную кислоту (200 мл) и солянокислотный слой отделяют, а затем экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой и сушат, после чего растворитель отгоняют.

Остаток перекристаллизовывается из ацетонитрила, давая 2-метил-7-(2фенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,33 г); т.пл. 109 С (разлож.) .

Аналогично примерам 1-12 получают следующие соединения .

2-метил-7- (N-1- (1-циклопропилэтокси) -карбонилфенилглицил) -амино-3-цефем-4-к арбон ов ая ки слот а; т . пл. 168-16 9 С;

2-метил-7- (2- (1Н-тетразол-1-ил)—

"ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 202-203 С (разл.);

2-метил-7- (2- (2«тиенил) -ацетамидо)

-3-цефем-4-карбоновая кислотами т.пл.- 175 С (разл.);

2-метил- 7-бен зилокси к ар бо к самидо-3-цефем-4-ыарбоновая кислота; т. пл. 16 7-168 Ñ (разл. );

2-метил-7- (2-фенилтиоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота! т. пл. 168-171 С (разл. );

2-метил-7- (2-4 3-хлорфенил) -ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота f т. пл. 173-174 С (разл.);

2-метил-7-(3-(N-трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-тиенил) -пропионамидо)«3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 167-170 С (разл.);

8

2-метил-7- (2-цианацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 162166 С.

2-метил-7- (3-фенилуреидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 148151 С;

2-метил-7- (2- (1, 3, 4-тиадиазол-2 -илтио) -ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота т.пл. 197-199 С;

О

2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил-2-(2-тиенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота (порошок);

2-метил-7-(2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси) -ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота; т,пл. 113-116 С;

2-метил-7-(3-(2-хлорфенил) -5-метилизоксазол-. 4-ил)-карбоксамидо-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 202-203 С;

2-метил-7-(2-метилтиоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 181-183 C (разл.);

2-метил-7- (2-аллилтиоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 121-123 С;

2-метил-7- (2-формилокси-2-фенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кис- лота (порошок);

2-метил-7- (1-циклопропилэтокси)—

-карбоксамидо-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 158,5-160 С (разл.);

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(N-(1-циклопропилэтокси)карбонилфенилглицил)-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 165167 5ОC le

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-фенилтиоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл, 140142 С;

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2 метил-7-(3-(N-трет-бутоксикарбониламино) -3-(2-тиенил) -пропионамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т ° пл. 188-192 С;

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-цианоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 160-1650С (разл. );

2, 2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- (3-фенилуреидо) -3-цефем-4-кар" боновой кислоты; т.пл. 172-174 С1

2, 2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- (2- (1, 3, 4-тиадиазол-2-илтио)—

-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 130-140 С (разл.);

2,2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил- 7- (N-трет-бутох сйк ар бои ил-2- (2 тиенил) глицил) -амико-3-цефем-4- карбоновой кислоты (порошок);

2,2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- (2- (5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-илокси) -ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (аморфный);

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(3-(2-хлорфенил) -5-метилизоксазол-4-ил)-карбоксамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты (аморфное вещество)

t ,ф

664567

2„2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- (2-метилтиоацетамидо) -. 3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пп. 151153 С, 2, 2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-(2-аллилтиоацетамидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 96 С)

2,2,2-трихлоэтиловый эфир 2-метил-7-(2-формилокси-2-фенйлацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (порошок);

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(1-циклопропилэтокси)-карбоксамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты (бесцветный порошок);

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(И-трет-бутоксикарбонил-2-(4"

-оксифенил)-D-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 130135 С {разл.);

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метилтиофенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты) т.пл. 115-120 С.

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 92-95 С (разл. );

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2 метил-7- (N-трет-бутоксикарбонил-2- (2, 5-дигидрофенил) -глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл . 104111 С (разл, );

2, 2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- (2-сульфо-2-фенилацетамидо)— о

-3-цефем-4-карбоксилат; т. пл. 150 С (разл. );

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- (N-1 (1-циклопропилэтоксикарбонил-2-5, 6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)— глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновой о кислоты; т. пл. 118-120 С (pa». );

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2 метил-7-(И-трет-бутоксикарбонил-2-(4-трет-бутоксикарбонилметоксифенил))—

-глициламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (порошок);

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- (N- (1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) —,. тиометилкарбонил-2-Фенилглицип)—

-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 148-150 С (разл. };

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил-2-(4-

-метилсульфинилфенил) -глицил) -амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пп. 115-125 С;

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-изоникотиноилокси-2-фенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 100-115О С (разл. ),;

2,2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-(5-инданил) -оксикарбонил-2-фенилацетамндо)-3-цефем-4.-карбоновой кислотыГ т.пл. 165-170 С;

2-метил-7-(D-2(4-оксифенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кис лота (порошок);

2-метил-7-(2-(5,6-дигидро-2Нпиран-3-нл)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 125128 С (разл.);

2-метил-7-(2-(3-метансульфонамидофенил) -глицил) -амино-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 192-193О С (разл.);

2-метил-7- (2- (4-карбоксиметоксифенил) -глицил) -амино-3-цефем-4-карбо новая кИслота (порошок);

10 2-метил-7- (2 — (4-метилтиофенил)глицил) -амино-3-цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 165-175 С;

2-метил-7-(2-(4-метоксифенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота1 т.йл. 165-168 С;

2-метил-7-(2-(2,5-дигидрофенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.нл. 168 С (разл.);

2-метил-7-(2-(4-метилсульфинил20 фенил)-глицил)-амико-3-цефем-4-карбоновая кислота (порошок};

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-(5,6 дигидро-2Н-пиран-3-ил)-ацетамидо)-3-цефем-карбоновой кислоты; т.пл. 149,5-150,5 С;

2-метил-7-(2-(5,6-дигидро-2 1пиран-3-ил)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота; .т.пл. 172,5173, 5О С (разл, );

2, 2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил-2-3- метансульфонамидофенил) -глицил)—

-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота (аморфное вещество);

2-метил-7-(И-трет-бутоксикарбо35 нил-2-(3-метансульфонамидофенил)— .-глицил)-амино-3-цефем-4- карбоновая кислота (масло);

2-метил-7-(4-метоксифенил) -глиоксиламидо-3-цефем-4-карбоновая кис40 лота; т.пл. 188-189 С (разл.);

2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонилфенил-D-глицил) -амино-3-цефем-4-каро боновая кислота; т. пл. 125-127 С (разл.);

45 2-метил-7- fN- (2- (2-нитрофенокси) —.

-ацетил) -Фенилглицил ) амино-3-цефем-.

-4-карбоновая кислота; т.пл. 135137 С (разл.);

2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-{N- òðåò-бутоксикарбонилфенил-D-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 115-1164С (разл.);

2-метил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота, которая может быть представлена как 2-метил-7-(2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил) -ацетамидо)-3 цефем-4-карбоновая кислота; т.пл.250255 С (разл. );

6р Хлоргидрат нивалоилоксиметилового эфира 2-метил-7- (2- (2-аминотиазол-4-ил) -ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, который .может быть представлен как хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира 2-метил-7- (2 (2-имино-2, 3-дигидротиазол-4-ил) -ацетамидо)—

664567

Формула изобретения

Ф

-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 185-190 С (разл.);

2-метил-7-(D-2-фенил-2-оксиацвтамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота о

Ф т.пл. 172-173 С (разл.); ИК-спектр (нужол) r 3350, 1750, 1717, 1670 см

2-метил-7-(2 (2-тиенил) -2-оксиацета- мидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота. о

t т. пл. 91-96 С (разл.); . ИК-спектр (нужол).! 3320,2630, 1780, 1730, 1690, 1638 1525 см у

2-метил-7-(2-фенилглицил) -амино-3-цефем-4-карбоновая кислота т.пл. 168,5-171 С; ИК-сйектр (нужол):

1785, 1690, 1560 см

2-метил-7-f3-амино-3-(2-тиенил)-пропионамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислотау т.пл. 218-221 С (разл.);

ИК-спектр (нужол): 3320, 1765, 1690 см

2-метил-7-(2-(2-тиенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота; 20 т ° пл. 145-149 С (разл.); ИК-спектр (нужол): 1770, 1690, 1565 см- )

2-метил-7"(N-трет-бутоксикарбонил -2-(2,5-дигидрофенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота

26 т.пл. 126-131 С (разл.); ИК-спектр (нужол): 3300, 1780, 1710, 1690, 1660 см I

2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метилтиофенил)-глицил)-амино-3-цефем-4-Карбоновая кислота; т.йл. 110-120 С; ИК-спектр (нужол):

3280, 2600, 1773, 1705, 1690, 1670см <

2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил,-2-(4-метоксифенил) -глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кислотау т.пл. 81-86 С (разл.); ИК-спектр (нужол): 3280, 1780, 1705, 1680 см у

2-метил-7-(2-сульфо-2-фенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кис-. лотау 115 С (вспучивание), 200-220 С 40 (разложение)1 ик-спектр (нужол)г 1770

1678, 1635 см

2-метил-7- (2-азидо-2-фенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота; т. пл. 65-68 С; ИК-спектр (нужол): 45

3350, 2120, 1730s 1695, 1640 см ;

2- метил-7- (2- (3-пиридил) -ацетами до) -3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 147-149ОС (разл.); ИК-спектр (нужол): 3300, 1785, 1665 см

2-метил-7- (N- (1, 3, 4-тиадиазол-2ил) -тиометилкарбонил-2-фенилглицил)-.амино-3-цефем-4-карбоновая кислота у т. пл. 143-145 С (разл. ) у

2-метил-7-(М-трет-бутоксикарбонил.,-2- (4-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)-глицил) -амино-3- цефем -4-карбоновая кислота (порошок);

2-метил-7-(N-,(l-циклопропилэтокси)-карбонил-2-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил) -глицил)-амино-3-цефем-4-карбоно- 60 вая кислота; т.пл. 195-197 С;. ИКспектр(нужол): 3300, 1795, 1740, 1690, 1660 см .

2-метил-7-f2-(1,2,5- зиадиазол-3-ил)-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая 65 кислота; т.пл. 188-190@C (разл.);

ИК-спектр (нужол) 3280, 1782, l 720, 166 3, 16 35 см ; уф-спектр (буфер с рН 6,4) з А „. 458ммк. (Em470)

2-метил-7-(2-(5-инданил) -оксикарбонил-2-фенилацетамидо)- З-цефем-4.карббновая кислота; 90-95 С (размягчение), 150-160 С (раэпожение); ИКспектр (нужол): 3340, 1780, 1733, 1662, 1637 см у

2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метилсульфинилфенил)-глицил)—

-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота; .пл. 110-120 С ° ИК-спектр (нужол):

300, 1780, 1708,"1680," 1028 см )

2-метил-7-(2-изоникотиноилокси)—

-2-фенилацетамидо-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 217 219 С; ИКспектр (нужол) г 3350, 1790, 1741, 1672, 1630 см ;

2-метил-7-(2-фенилацетамидо)-2-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 204 С;

2-метил-7-(2,2-диметил-4-фенил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота; т,пл. 160-162 С (раэл.); ИК-спектр (нужол): 1790, 1700 см у

2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонил-2"(4-оксифенил)-D-глицил)-амино-3-цефем-4-карбоновая кислота (порошок).

Это соединение идентифицируют путем перевода его в другое соединение—

2-метил-7-(О-2-(4-оксифенил) -глицил)—

"амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту (порошок) Способ получения производных 2-низший алкйл-2-или 3-цефем-4-карбо- новой кислоты формулы 1

" -Г " где R — 2,2-диниэший алкил-4-арил-5-оксоимидазолидин-1-ил или ациламиногруппа;

Rg — карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси-,тригалоид-низший алкоксикарбонилгруппа,, низший алканоилокси-низший алкоксикарбонилгруппа;

R — низший алкил, отличающийся тем, что соединение формулы II где В,,В,R имеют укаэанные значения, подвергают перегруппировке в безводном органическом растворителе, та-— ком как хлористый метилен, при температуре минус 15 — плюс 30 С, в присутствии катализатора типа кислоты

664567 ,льюиса, такой как хлористый алюминии. бромистый алюминий или четыреххлористый титан, с последующим выделением целевого продукта в виде соли или в свободном виде.

14

Составитель Е. Зинченко

Редактор Т. Загребельная :Техред Л. Алферова Корректор A. Гриценко,Заказ 2853/5 7

Тираж 512, Подписное

ЦЯИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент ", .r. ужгород, ул. Проектная, 4

Источники информации, принятые во внимание при, экспертиз е

1. Патент Англии Р 12232 кл. С 2 С, 03.05.72.

2. Патент США В 3660396, . кл. 260-243, 02.05.72.

3. Выложенная. заявка ФРГ 92011376, кл. 12р 4/01, 10.03.70.

4. Выложенная заявка ФРГ 92240224,,кл. 12р 4/Ol, 01.03.73.