СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА Общей формулы Ч .jrV«ov- e H-en- oKH-4-fn . BI Л сот где R:, водород или метил, . ацетоксигруппа и 71 2, причем оба к связаны с соседними атомами углерода ядра ,. R.J-- водород или .метоксигруппа , R - ацетоксигруппа или SR R5-5-MeTHJi-l , 3,4-тИадиазол-2-ил или 1-метилтетразол-5-ил, о т л ич а.ю щ и и-с я тем, что.соединение общей формулы 3 HN-CONH-CH-dpNH-f-f Rl Л /- У- Н2-В4 Ц COOY где R , R и R. имеют указанные значения , У - водород или группа, защищающая карбоксигруппу, О) С ( или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с бензоилгалогенидом общей форму Г- I усох /т Л-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU ÄÄ 1047392 А

3(51) С 07 П 501/32; С 07 0 501/36//

A 61 К 31/545

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ан ю «Я«г, «н:...

К flATEHTY .. ««:;;«;„",вЂ”.:,„;, I.

R3 вЂ” водород или .метоксигруппа, К4 вЂ” ацетоксигруппа или Ы&(71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся .(Япония) (53) 547.869.1.07(088.8 ) (56) 1. Патент СССР «« 584788, кл. С 07 1« 501/36, 1974. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСНОРИНА Общеи формулы

/ C0_#_-0ЕМН-CS 00МН Г Г ъ3

Я . и %с Н2 Я4 .я, 0

СООН (21) 3301196/23-04 (62) 2781601/23-04 (22) 24.06.81 (23),12.06.79 (31) 110627/1978 (32) 11.09.78 (33) Япония (46). 07.10.83. Бюл. М 37 (72) Нобухирр Ои, Буниа Аоки, Тейзо Синозаки, Кандзи Nopo,Изао Мацунага, Такао Ното, Тосиюки

Небаси, Юзуке. Харада, Хисао Эндо, Такао Кимура, Хироси Оказаки«

Харуки Огава и Иинори Синдо (Япония) где R вЂ” водород или метил, К вЂ” ацетоксигруппа и и=2, при- чем оба 1< связаны с сосед2 ними атомами углерода нцра, R<-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил или . 1-метилтетразол-5-ил, о т л ич а ю щ и и с .я тем, что.сосдинение общей формулы

Hw- СОмн- н-(038

8, м н,-в

СО()Т где R,,R R имеют укаэанные зна1 чения, У вЂ” водород или группа, защищаю- I щая карбоксигруппу, (или его реаипионноспосопное произ- Q) водное подвергают взаимодействию с бензоилгалогенидом общей форму лы ) сох g

: (Я2«п где R и н имеют указанные значе2 ния, Х вЂ” галоген, «Вь в среде инертного органического растворителя при (-10) вЂ” 25 С в течение

1-48 ч с последующим в случае необ- фф ходимостн удалением группы; защищающей карбоксигруппу, и выделением целевого продукта.

1047392

Изобретение относится к способу .л получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Известен способ получения биоло- 5 гически активных уреидозамещенных цефалоспоринов N-ацилированием глициламидоцефалоспорина замещенным карбамоилхлоридом (1 1. Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средстввоэдействия на живой организм.

Укаэанная цель достигается основанным на реакции ацилирования аминов способом получения производных цефалоспорина общей формулы

/ ру-фщК-CH-C0YE ,(ВФ4 В ., К Ы2 4 20

4.„ ; соон где R - водород или метил, R - ацетоксигруппа и и= 2, причем оба R2 свяеаны с соседними атомами углерода ядра, R вЂ” водород или метоксигруппа, 3

R+ - ацетоксигруппа или SR>

R -5-метил.-1,3,4-тиадиазол-2-ил или

1-метилтетразол-5-ил, который заключается в том, что соединение общей формулы

55 где R R и R имеют указанные зна1 Э чения, У - водород или группа, защищающая карбоксигруппу, или его реакциойноспособное произ-. водное поцвергают взаимодействию с бенэоилгалогенидом общей форму-.

СОХ 45 (Мп где R и и имеют указанные значе2 ния, Х - галоген, в среде инертного органического растворителя при (-10) вЂ” 25 С в течение 1-48 ч с последующим в случае необходимости удалением группы, защищающей. карбоксигруппу, и выделением целевого продукта.

В качестве инертного органического растворителя используют такой, как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат; диоксан или ацетонитрил. Предпочтительно 60 температура реакции изменяется от 0 до 10ОС. Время реакции изменяется предпочтительно от 1 до 10 ч.

Выделение целевого соединения из реакционной смеси может быть осуществлено, например, экстракцией органическим растворителем, таким как дихлорметан, хлороформ или этилацетат или хроматографией на силнкагеле с помощью ионообменных смол, сшитых декстринов, высокопористых полимеров стирола или акриловой кислоты.

Производные цефалоспорина, представленные формулой (i) проявляют высокую антимикробную активность против грамположительных, а также грамотрицательных бактерий., Эти соединения проявляют значительно более высокую противомнкробную активность, чем цефа.зорин, цефалоридин или другие широко исйольэуемые цефалоспориновые антибиотики, особенно против бактерий, пцинадлежащих к Pseudomonas или Serratlа.

Целевые соединения изобретения имеют хорошие характеристики in vivo после введения, такие как поглощение, выделение, распределение, обмен веществ, кроме того, проявляют более высокую способность предотвращать инфекцию от бакретий, вследствие чего эти соединения используют в качестве противомикробного агента.

Предлагаемые соединения можно . смешивать в рецептуры с различными фармацевтическими препаратами, приспособленными для различных вариантов введения.

В .частности, для инъекции могут смешиваться эмульсии,.растворы или суспензни в воде или масле. Суппоэиторий также обеспечивается при использовании общепринятых оснований, таких как масло какао или другие глнцериды.

Содержание активного соединения изменяется в зависимости от способа введения, но обычно превышает

0,1%, например, 5-99%, предпочтительно 10-60 вес.Ъ.

Вводимое количество для людей обычно составляет 100-3000 мг в день для взрослых. Предпочтительной суточной дозой для взрослых является 500-2000 мг, хотя это количество может изменяться в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа введения или частоты введения.

Предлагаемый способ получения соединений дополнительно иллюстрируется следующими примерами. В этих примерах тонкослойную хроматографию проводят с использованием в качестве носителя силикагеля 60 Р (предварительно покрытые пластинки производства фирмы "В. клерк") в качестве проявителя используют смеси:

1) этилацетат вЂ” этанол вЂ” уксусная кислота (25:5:1, по объему), 2) этилацетат вЂ” этанол - уксусная

1047392 кислота вЂ” вода (10:4:2:1, по объему) .

Пример . 7-fD(- )- сС- (3-метил-1-уреидо) вЂ” oL фенилацетамидо)-3- (5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (4,0 г), полученную взаимодействием 1 моль-эквивалента 74)(- )- о - амино- о -фенилацетамидо1-3-(5-метил-1Ä3,4-тиадиазол-2-илтиометил) - 3 це фем- 4- к арбоно вой кислоты 10 с 1,2 моль-эквивалентами метилизоцианата, суспендируют в 80 мл ди- хлорметана, К суспенэии при 5-10 С по каплям добавляют 7,5 мл N,Î;

-бис(триметилсилил)-ацетамида и 15 перемешивают до гомогениэации смеси. К этой смеси добавляют 10 мл . раствора 3,4-диацетоксибензоилхлорида (1,9 r) в сухом дихлорметане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь выпаривают досуха при комнат- ной температуре и пониженном давлении и после добавления к остатку сухого метанола смесь снова выпаривают досуха при пониженном давле25 нии. К смеси добавляют смесь этилацетата (150 мл) и холодного насыщенного водного раствора бикарбо, ната натрия (200 мл), смесь тщательно перемешивают при охлаждении водой со льдом.

После удаления нерастворенных веществ водный слой выделяют и доводят его рН приблизительно до 1,0 холодной соляной кислотой (2 н. раст- 35 вор). Осадок отделяют фильтрацией, промывают его водой (100 мл) и растворяют в 100 мл ацетона. Раствор обрабатывают активированным костным углем и выпаривают при пониженном 40 давлении, чтобы удалить использованный:растворитель. Остаток растворяют в смеси метанола и хлороформа и очищают хроматографически на колонке, заполненной силикагелем, и затем элюируют тем же смешанным растворителем. Элюированные фракции собирают и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток обрабатывают

50 мл диэтилового эфира и получают

3,5 г соединения Н: 7-(Ь(- )- cLâ€”

- 3- (3,4-диацетоксибензоил)-3-метил--1-уреидо)- о -фенилацетамидо7-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту, в виде белого порошка. а) По методике этого примера, описаннои выше, обработкой 2-3-диацетоксибензоилхлорида и 7-)D(- )- g - уреидо- с -фeнилацeтaмидo)- 60

- 3- (1-метил-1 й-тетра зол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают соединение И: 7ф(- )- Ы- Ъ- (2,3-диацетоксибензоил)-1-уреидо 3- о фенилацетамидо1-3- 65 вЂ (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)- 3-цефем-4-карбоновую кислоту, в виде светложелтого порошка.

ИК-спектр, KBr, „,,„ (см "):

3700-2300, 1775, 1690, 1530, 1490.

ЯИР-спектр (ацетон-йб), d (м.д.)!

2,28 (6Н, с), 3,75 (2Н, шир,с.), 3,95 (ЗН, с.), 4,4 (2Н, шир.с.), 5,07 (1Н, д., J = 5 Гц), 5,6-6,0 (2Н, м.), 7,2-8,0 (м.). б) llo описанной выше методике, обработкой 3,4-диацетоксибензоилхлорида и 7-CD(- )- о - (3-метил"1-уреидо))-а -фенилацетамидо3-Э-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают соединение П: 7-(0(- )вЂ” о -(3-(3,4-диацетоксибензоил)-Э-метил-1-уреидо)- a(, -фенилацетомидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка.

ТСХ: Rf 0,62; проявитель 2.

ИК-спектр, КВг,4 (cM )! 3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-йб), J . (м.д.), 2,00 (ЗН. с.1. 2,28 (6Н, с.), 3,15 (ЗН,.с.), 3,5 (2Н, шир,с.),, 4,6-5,3 (ÇH, м.), 5,5-6,0 (2Н, м), 7,2-7,7 (8Н, м.) .. в) По описанной выше методике обработкой 7-fD(- )- с - (3-метил-1-уреидо) вЂ” о -фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и

3,4-диацетоксибензоилхлорида получают 7-(0(- )- К вЂ” (3- (3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидоj- о -фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде белого порош» ка.

ТСХ: Rf 0,55, проявитель 2 .

ИК-спектр: КВг, 4,„ „с(см );. 3 02300, 1775, 1690, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-йб), (,:, .. „) =

2,27 (6Н, с.), 3,13 (ЗН,. с ), 3,75 (2Н, шир,с.), 3,93 (ÇH, с.;, 4,37 (2Н, шир.с.), 5,11 (1H, д. I=5 Гц), 5,6-5,9 (2Н, м.), 7,2-7,7 (с::, м.) . г) По описанной выше мета> яке обработкой 3,4-диацетоксибензоилхлорида и 7/Ъ-(О(- )- с вЂ (З-метил-1-.

-уреидо)-о -фенилацетамидо -М

-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают соединение Э: 7p-PD(- )- Ы -3- (3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уре идо)- Ы-фенилацетамидо -7 -метокс -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,60, проявитель 2.

ИК-спектр.: КВг,М„л (см "):

3700-2300, 1775, 174и-1680, 1505.

ЯМР-спектр (ацетон-йб), д" (м.д..):

2,01 (ÇH, с.), 2,28 (6Н, с.), 3 17 (ЗН, с.), 3,2 (2Н, шир,с.) „

3,50 (ÇH, с.), 4,91 (2Н, АВа,), 1047392

Таблица 1

Соединенияо

Ьактерии

3,12 .

0,78

0,4

0,78

1,56

3,12

6,25

0,4 !

3 ч

0,78

0,4

0,78

0;2

0,1

1,56

0,2

0,1

1,56

0,2

;0,2

0,4

0,2

6,25

3,12

1, 56

6,25

1,56

0,78

12,5

1,56

0,4

0,2

3, 12.

3,12

0,2

0,1

6,25

12,5

0,4

0,2

О, 1

12,5

5,09 (1Н, с.), 5,72 (1Н, д. ;д

7 Гц), 7,2-7,7 (8Н, м.), 8,68 (1Н, с.), 9,85- (1Н, д, J = 7 Гц) . д) По описанной выше методике обработкой 3,4-диацетоксифензоилхлорида и 7p(D(- )- а -(З-метил-1-.

-уреидо)- Ы -фенилацетамидо) -7

-метокси-3-(1-метил-1Н-. тетразол-5-илтиометил)-.3-цефем-4-карбоновой кислоты получают соединение ААс

7р-fD(-)-d« «3- (3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-.1-уреидо»- Ы-фенилацетамидо»-7 -метокси-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем;4-карбоновую кислоту, в виде светло-желтого порошка., ТСХф Rf 0,54„ проявитель. 2.

ИК-спектр, KBr,d «z (cia i);

3700-2300, 1775, 1720-1680, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-d6), о (м.д.) г

2,28 (бН, с.), 3,16 (3H, с.), 3.48 (38 с.) ; 3,8 (2Н шир. с.),. 3,94 (ЗН, с.), 4.,36 (2Й, ABq), .5,03

;(1Н, .с.), 5,70 (1Н, д, J = 7 Гц), 7,2-7,6 (ЗН, м.),:8,6 (1Н, с..), 9 ° 82 (1Íю д. у 3 7 I ö) ..

Лля предлагаемых соединений, полученных по примеру (мкг/мл) определяют минимальные:ингибирующие концентрации в отношении нескольких видов бактерий.

Результаты приведены в табл, 1. и 2.

B табл. 1 и 2 исПользуемые бактерии обозначены следующими номера-.

MH °

1 BaciIIus subtiIis PCI-219

2 Я1арЬМ1ососсив aureus 209 P

3 Staph Iococcus aureus JU-5