Способ получения производных цефалоспорина или их солей с основаниями или их кислотно-аддитивных солей

 

1. Способ получения производных цефалоспоршга общей формулы 1,2,З-тиадиазол-5-илтисметил, 1Н-1,2, З-триаэоп-4-илтиометйл, 5-трифтормаТИЛ-1Н-1 ,2,4-триазой-З-илтиометип, 4,6-диметиппиримид-2-иптиометип, 2-тиазолин-2-илтиометил , бензоксазол-2иптиометил , бензтиазол -2-илтиометил4 2-карбоксифенилтйометил,

„.SU „„1031408 A

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

«««

РЕСПУБЛИК (Я) С 07 0 501 18 A 61 К 31 545 госуд ственный комитет ссср по делдм изоБ етений и отнРытий

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

) Н ПАТЕНТУ

je ,а) б R

Ji )m („б (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЯКИ, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

ААУ ии .) иг > и < %)s, )% си -июоп) ии лц Z ИПИСЩРц)БН8, (2K) ) где R -Н вЂ” одинаковые ипи различные, 3 водород, оксиметип, аминометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н— (21) 321 9703/23-04 (22) 23.12.80 (31) 7931616 (32) 24.12.79 (33) Франция (46) 23.07.83. Бюл. 9 27 (72) Фредерик Анри Жюнг (Франция) (71) ИСИ Фарма (Франция) (53) 547.869.1.07. (088.8) (56) 1. Патент Франции 9 2421907 кл. С 07 0 501/36, опублик. 02.11.79, 2. Патент США Й) 3917587, кл. 260-243 С, опублнк. 1975. где R - метил, ацетоксиметил, 1-ме-. тил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-карб-. оксиметил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-диметнламиио)атил-1Н-тетразол-

5-илтиометнл, 1-сульфометил-1Н-тетразол-5-илтиометип, 1-изопропип-1Н-тетраэол-5-иптиометкп, 1-(2,2,2-трифтор)этип-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1«фенин-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2метиптио)атил-1Н-тетразол-5нлтиометил, 1,3,4-тиадиазол-2-иптиометип, 5-метин-1,3,4-тиадиазоп-2-илтиометип, 1,2,3-тиадиазол-5-илтисметнл, 1Н-1,2, З-триазоп-4-илтиометил, 5-трифторметил-iH-1,2,4-триазол-3-иптиометил, 4,6-диметилпиримид-2-илтиометил, 2-тиаэолин-2-илтиометил, бенэоксазол-2иптиометнл,. бензтиазол -2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиометип, (6-карбоксйметил-7-оксипирроло („1, 2-Ь пиридазин"2-ил) тиометил;

R2 - водород, метил, окси=, метокси-, ацетиламино- или 4-метоксибен,зильная группа;

А » остаток формулы где R и й+- одинаковые или различные водород, циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметия, З-оксипропил, зто- Q ксикарбонильная группа нли фенил или

R и К„ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклогексановое, бензольное, нафталииовое или дигидроаценафталиновое кольцо, ароматическая часть которого может быть замещена одним или двумя адикаламн, выбранными из группы, ключакцей фтор, хлор, окси", амико-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил, аминометип, ацетнламиногруппу, аэидометип, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметип ипи радикал формулы

1О31408

4. ни л )ин гексил, феноксиметил, которые могут быть замещены дифенилметилом или фенилом, который может быть эамещен одним или двумя заместителями, выбранными иэ группы, включающей хлор или циано-, окси-, фенил, или диметил «. аминогруппу, или R u R если они находятся в цис -положении, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо,или R -карбоксигруппа H R,. и и R - водород ь или их солей с основаниями, или, если -соединение общей формулы I содержит дополнительно свободную карбоксигруппу, их солей с основаниями и по этой группе, или, если соединение общей формулы 1 содержит свободную основную группу, их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что от сложного дифенилметиловогои-метоксибензилового Или трет-бутилового эфира кислоты общей формулы отщепляют сложноэфирную эа1 щитную группу путем обработки сильной кислотой, такой как трифторуксус

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспо,- рина или их солей с основаниями или их кислотно-аддитивных солей, обладающих антибактериальными свойства- 5 ми, которые могут быть использованы в медицине.

Известен способ получения облада ющих антибактериальными свойствами производных 7-ацетиламидо-3-гетеро- f() циклический тиометил-3-цефем-4-карбо. новой кислоты ацилираванием 7-амино3-гетероциклический тиометил-3-цефем4-карбоновой кислоты реакционноспособным производным соответствующей карбоновой кислоты (11.

Цель изобретения — получение новым антибиотиков цефалоспоринового ряда, расажряющих арсенал средств воздействия на живой организм. цель достигается тем, что на осно 2t» вании известной реакции кислотной дезтерификации кислот цефалоспоринового ряда Ã2 ) согласно способу получе ния производных цефалоспорина общей формулы

К ная кислота, или в случае рет-бутилового эфира, такой как муравьиная кис. йота, в присутствии избытка кислоты в качестве раэбавителя или растворителя, или в присутствии анизола или толуола в качестве дополнительного разбавителя или растворителя, и .вы,деляют целевой продукт в виде свобод-. ной кислоты, свободного основания или амфотерного иона,или соединение общей формулы t в виде свободной кислоты или амфотерного иона вводят во взаимодействие с основанием, или соединение общей Формулы f в виде свободного основания или амфотерного иона вводят во взаимодействие с кислотой и выделяют целевой продукт в виде соли с основанием или кислотноаддитивной соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве исходного соединения используют сложный эфир кислоты общей формулы I, где R — 18-1, 2, 3-триазол-4-илтиометил, и — водор6д и А — остаток общей формулы )1, где Й и К4 - водо род е где R — метил,ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-кар-. боксиметил-18 тетразол-18-тетразоп-5илтиометил, 1-(2-диметипамино)этил18-тетраэол-5-илтиометил, 1-сульфометил-18-тетразол-5-илтиометил, 1-изопропил-18-тетразал-5- илтиометил, 1-(2,2,2-трифтор)этил-18-тетразол5-илтиометил, 1-Фенил 18-тетраэол-5илтиометил, 1-(2-метилтио)этил-18гетраэол-5-илтиометил, 1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 5-.метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол

5-илтиометил, 18-1,2,3-триазол-4-илтиометил, 5-трифторметил-18-1,2,4триазол-З-илтиометил, 4,б-диметилпиримид-2-илтиометил, 2-тиазолин-2-илтиометил, бензоксазол-2-илтиометил, бензтиазол-2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиометил, (б-карбосиметил-7-окси пирроло (1, 2- Ь (-пиридазин-2-ил)тиометил „

R — водород-, метил, окси-., метокси-, ацетиламино- или 4-метоксибен зильная группа;

А — остаток формулы

1 0314 08 или (Ш) в 5 где R и R< — одинаковые или различ,ные, водород, циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметил, 3-оксипропил этоксикарбонильная группа или фенил 30 или R u R вместе с атомами углероЭ 4 да, с которыми они связаны, образуют диклогексановое, бензольное, нафталиновое или дигидроаценафталиновое кольцо, ароматическая часть которого может быть замещена одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, окси-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил, аминометил, аце. .тиламиногруппу, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметил или радикал формулы (й (М

" Ег 1 " ОС® 1 ) г, (@ где R - R - одинаковые или различные З0 . Г б водород, оксиметил, аминометил, карбамонл, метоксикарбонил, метил, нгексил, феноксиметйл, которые могут быть замещены дифенилметилом или фенилом, который может быть замещен 35 одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей хлор, или циано-, окси-, фенил или диметил.. аминогруппу, или R и R,,если они находятся в Цис-положении, вместе 40 с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо или R - карбОксигруппа и R ° R н R ВОДОРОДУ 45

-или их солей, с основайжяйи, или, если соедийение общей" формулы T. содержит .Дополнительно свободиук карбоксигруппу, их солей с основаниями и по этой группе, или,- если соединение общей формулы Т содержит свободную основ.ную группу, их кислотно-аддитивных солей, от сложного дифеиилметилового, и-метоксибензилового или трет †.бути-. лового эфира кислоты общей формулы t отщепляют сложиоэфирную защитную группу путем обработки сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или в случае трат -. бутилового эфира, такой как муравьиная кислота, в присутствии избытка кислоты в ка- 60 честве разбавителя или растворителя, или в присутствии аниэсла или толуола в качестве дополнительного разба вителя или растворителя и выделяют целевой продукт в виде свободной кисло- 6 ты, свободного основания или,. амфотерного иона,, или соединение общей формулы I в виде свободной кислоты или амфотерного иона вводят во взаимодействие с основанием, или соединение общей формулы в виде свободного основания или амфотерного иона вводят во взаимодействие с кислотой и выделяют целевой продукт в виде соли с основанием или кислотно-аддитивной соли.

В качестве исходного соединения используют сложный эфир кислоты общей формулы I, где R - 1Н-1,2,3-триазол-4-илтнометил, и - водород и

A - остаток общей формулы ) I,, где

R и и — водород.

Способ осуществляют при комнатной температуре или более низкой, время реакции от 5 мнн до 5 ч.

Другими приемлемыми защитными группами являются триметилсилилрадикал, удаляеьый водой, бенэил и замещеиные радикалы бензила, например, 6 -нитробензил или п-метоксибензил, удаляеьый гидрогенолизом, и 2,2,2трихлорэтил, удаляемый смесью цинк/

/уксусная кислота.

Если согласно предлагаемому способу получают соединение общей формулы t в форме свободной кислоты или свободного основания, или амфотерного соединения, а при этом требуется соль, соединение общей формулы Х в форме кислоты ели амфотерного соединения подвергают Взаимодействию с основанием, или сМщкнение общей формулы I. в форме свободного осноаания или амфотерное соединение подвергают взаимодействию с кислотой, если получают соединение Общей формулы 1 в форме соли присоединения .кислож, а при этом необходимо амфотерное соединение, соединение общей формулы 1 в форме соли присоединения кислоты подвергают взаимодействию с эпоксидом низкого молекулярного веса, таким как эпоксипропан.

Солью присоединения кислоты производного цефалоспорина согласно изобретению является, например, соль, образованная с соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной, лимонной или малеиновой кислотой.

Солью присоединения основания производного цефалоспорина согласно изобретению является, например, соль щелочного.металла (натриевая или калиевая соль), соль щелочно-земельного металла (соль кальция или магния), или соль с первичным, вторичным:или третичным органическим амином (триэтиламнном, прокаином, дибензиламином или N,й -дибензилэтилендиамином) или другими аминами, которые используют для образования солей с цефалоспоринами.

1031408

Производные цефалоспорина представляют собой антибактериальные агенты, многие из которых имеют широкий спектр активности in ч it ro npo. тив стандартных лабораторных микро организмов, как грам-отрицательных так и грам-положительных, которые применяются для проверки активности по сравнению с патогенными бактериями.

Характеристика спектров ЯМР дается 10 в величинах с1" относительно тетраме-; тилсилана (cr"=О) как внутренний стандарт, (s-синглет, d — дуплет, триплет, m — мультиплет, br - уширенная полоса). Температуры даны в гра- 15 дусах Цельсия, а точка кипения петролейного эфира, если не будет указана другим образом, 47-61 С.

При этом используют трифторуксусную кислоту (ТФА), тетрагидрофуран (ТГФ), уксусную кислоту (ОАЦ), этилацетат (EtOAc), метанол (МеОН), диметилформамид (DMF), диметилсульфокс щ (DMSO), диэтиловый эфир (еИъе жидкостную хроматографию высокого давления (НР1.С).

Согласно предлагаемому способу производное цефалоспорина выделяют в форме соли, амфиона, амфотерного соединения или соли с кислотой, как

НВ r или СГзСООН. Наиболее важная соль, которую выделяют, зависит от осноиности продукта, условий реакции, обработки и очистки и природы исходного материала (соль или свободное основание). Таким образом, например, 35 в примерах 1-5 из-за рК бензимидазо.лового кольца выделенная кислая соль обычно представляет собой трифторацетат, но может быть и смесью амфиона и трифторацетата. В примере 6 из-за 4(1 рК имидазолинового кольца продукт может быть выделен в форме амфиона, трифторацетата той же соли, что и исходное вещество (гидробромид) или смеси двух или трЕх компонентов при»4 веденных выше.

Пример 1. Раствор дифенил-3-ацетоксиметил-7-(бензимидазол-2-ил) аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,28 г, 0,5 ммоль) в TCA (0,8 мл) перемешивают в течение 20 мин при комнатной тем— пературе. ТФА выпаривают под вакуумом, создаваемым масляным насосом, осадок растворяют в СН>СР и раствор промы2 вают водой. Органическую фазу высушивают (Mg SO4) и концентрируют, а затем к ней добавляют смесь равных частей толуола и эфира. Полученный в результате осадок собирают и вйсушивают до получения 0,05 r 3-ацетоксиметил-7- (бензимидазол-2-ия) амино- 60 цеф-3-ем-4-карбоксикислоты трифторацетата, т. пл . 210-230 С (разл.), имеющего следующий спектр ЯМР в

dgDMS0; 2,04 (s, 3 Н) j 3,82 (m Hz0), 4 ° 76 (d. 1Н); 5,07 (с1, 1 1)i 5 28 6с> (d ° 1Н) ) 5,84 (d 1Н); 6,8-7,7 (m, 4Н) °

Дифенилметил-3-ацетоксиметил-7.-(бензимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

К перемешиваемой суспензии 7-ами.но-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбокси кислоты толуол-р-сульфонат дигидрата (19,2 г, 40 ммоль) в безводном ТГФ (500 мл) под азотом в литровую колбу добавляют -триэтиламиы, высушенный над калием (27,76 мл, 200 ммоль), затем триметилхлорсилан (20,18 мл, 17,36 r, 160 ммоль), поддерживая при этом температуру около 20 С с помощью о охлаждающей бани. Через 30 мин добавляют дополнительно 10% триэтиламина и 10% триметилхлорсилана и полученную в результате смесь перемешивают в течение 2,5 ч. К смеси добавляют уксусно-муравьиный смешанный ангидрид (7,04 г, 80 ммоль), охлажденный в ледяной бане. Дополнительные количест ва 10% триметиламина, 10% триметилхлорсилана и 20% уксусно-муравьиного смешанного ангидрида, а затем еще по 103 каждого из трех реагентов добавляют до полного растворения исходного материала ТСХ. Затем добавляют воду, фильтруют суспензию на стеклянном диске и твердый остаток высушивают до получения 3-ацетоксиметил-7-формиламиноцеф-3-ем-карб.оксикислоты

ПривеДенное соединение обрабатывают раствором дифенилдиазометана в петролейном эфире. Продукт рекристаллизуют из метанол/эфира (3:7%) до получения дифенилметил-3-ацетоксиметил-7-формиламиноцеф-3-ем-4-кар,боксилата, т. пл, 157-158О.

В 250 мя двугорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и капельницей, высушенную в печи, добавляют дифенилметан-3-ацетоксиметил-7-формиламиноцеф-3-ем-4-карбоксилат (9,22 r, 20 ммоль), а затем хлорметилен (120 мл), высушенный над пятиокисью фосфора. Смесь помещают в атмосо

Феру азота и охлаждают до -78 С смесью

СО /ацетон. Затем добавляют ангидрид пиридина (3,2 мл, 3,12 г, 40 ммоль), а затем 20%-ного в/о раствора фосгена в толуоле (10,32 мл

20 ммоль). После взаимодействия добавляют воду (100 мл) и отделяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают до постоянного веса органи. ческую фазу, Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле (100 г), используя в качестве элюента эфир /СН С f2(7:33), до получения

6,0 r дифенйлметип-3-ацетоксиметип7-изоциано-цеф-З-ем-4-карбоксилата, который имеет следующий спектр ЯМР

1031408 в CDC Рз з 1, 97 (5 ÇH), 3,45 (m, 2Н);

4,75 (д, I Н); 5,07 (д, I Н), 4,72 (d, I Н); 5 05 (d, I Н), 6 88 (s, IН), 7,28 (m, I DH) .

К раствору дифенилметил-3-ацетоксиметил-7-изоцнаноцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,080 г, 0,178 ммоль) в хлордиметилене, охлажденном до -78 C смесью CO /ацетон, добавляют раствор

R брома (0,0285 г, 0,178 ммоль) в СОС Э .(ну ерация кольца

Таким образом, получают раствор ди- 10 Ьензимн зола) фенилметил-3-ацетоксиметил-7-дибромметиленаминоцеф-З-ем-4-карбоксилата, который используют без последующей оч истк и

Н Н

R — Мй

Таблица 1

Юе

Примечание

1,2,3 4

5,3,6,7

5, 6-Диметил

4-Амина

4-Аце тилами но

5,8,3,9

1,3,10

1,3,11

5,12,3,13

5,3,14

5-Нитро

I

4-Карбокси

Продукт имеет следующий спектр

ЯМР в CDC Rg.. 2,02 (е, 3 Н); 3,45 (е, 2Н); 4,73 (d, I Н); 4,97 (д, 1Н i

5,07 (д, IH) 5,25 (д, IH) 6,94 (s, I Н); 7, 32 (m, I ОН) . Продукт при необходимости очизают путем хроматографии на силикагеле при использова-, нии в качестве элюента СН, С К

Бромирование осуществляют" также 25 в толуоле при -78 С, при этом получао ют целевой продукт в меныаем количестве.

Соответствующее дихлорсоединение получают путем хлорирования раствора 30 изоцианнца раствором хлора в четыреххлористом углероде прн -78 С. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента

СН СУ, при -20 С. Продукт имеет сле- З5 дующий спектр ЯИР в CDCt . .1,98 (s, 3 Н)1 3,45 (в, 2Н); 4,70 (d, IН); 4,92 (д, 1Н) 5,02 (4,1Н): 5.37 (д, IН); б, 92 (s, I Н)., 7,3 {m, I DH) .

К раствору дифен ипметнл-3-ацетокс жетип-7-дибромметиленаминоцеф-340 ем-4-карбоксилата (О, 608 r, 1 ммоль) в ТГФ, перемешиваемому под азотом при комнатной температуре, добавляют

0 -фенилендиамин (0,216 г, 2 ммоль) в ТГФ и реакцио затем продолжают в течение 4 ч. Раствор вжаривают до постоянного веса, а остаток растворяют s CH?C К2, содержащем небольиюе количество метанола. Этот раствор подвергают хроматографии на силика-. 50 геле (50 r) при -40оС, используя

СН?СЙ2 (ИеОН(85:15%) в качестве элеента до получения дифениюиетил-3-ацеток с имет ил-7- (бенз иеидазол-2-ил} аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,39 r) 55

Продукт имеет следующий спектр ЯИР в сОс Вз 1,92 (s, 3 н); 3,25 (m,. 2н);

4 57 (d, 1Н); 4 97 (d, 1Н); 5 15 (4, 1Й) 5,90 (д, IН), 6,87 (з, IH) 3,25

Пример 2. Способ, описанный в примере 1, повторяют, используя соответствующий исходный материал, и получают соединения (см. табл. 1). 65

Примечание.

1. Реакцию осуществляют в ТФА/анизол в течение 30 мнн.

2. Продукт очищают путем хроматографии на. силнкагеле, используя в качеству, элюента СН С /MeDH/HDÀñ (96:2:2, о/о/о).

3. Продукт отделяют путем растворения в минимальном количестве

СН2СГ2/ИеОН и осаждения эфиром.

° 4. Спектр ЯИР в dgDMSD/CD 0012,02 . (s, 3 H), 2,43 (sф 3 Н3; 3,40-4,0 (m, 2H) 4,0-6,0 (В г, 4Н}, 6,70-7,70 (ю, 3 Н).

5. Реакцио осуществляют в ТФА/толуол.

6. Т. пл.. 240 (разл.) после рекристаллизации из СН2С22 /ИеОН/ эфир

7. Спектр ЯИР в 46DMSOз 2,05 (s, 3 Н), 2,47 (s, 3 Н), 3 48, З,7.2 (24, 2Н) > 4,75, 5,05 .(2d, 2Н) j 5;32, 5,96 (24, 2Н) 7 05 (в, ЗН)

8. Продукт очищают путем хромато графин на снликагеле (промывают 2н.

НС l и реактивируют при 120 С invncuo, используя в качестве элюента

СН С@/МеОИ/НоАс (94вЗвЗ о/о/o) прй »25 С. Фракции окисляются

9. Спектр ЯИР -в ддЮИЬО/CD30012 04 (е, ЗН) 2,35 (з, 6Н); 3,43, 3,73 (д, 1Н); 5,72 (д, IН); 7,?3 (з, 2H)

10. Спектр ЯИР в. 4I,DMSD:2,12 (s ЗН) 3 7 (Ьг, 2Н) у 4,77, 5,13 (2d, 2H); 5,37 (д, 1Н)1 5,9 (br, 1Н), 6,60 (4, .IН), 6,73 (д., I Н) у .

7,05 (с, 1Н), 6,90-7,80 (m, ЗН)

8,35-8 80 (m IH) 9g97 (Ьг, IH5

7,05 (t, IН), б 90-7,80 (Ь r, IH обменный), 10, 15 (Ь r, 1 Н, обменный) .

1031408

Таблица 2

В.(нумерация кольца бензимидазола) Примечание

5-Метил

4-Метил

5,6-Диметил

4-Амино

5-Нитро

4-Карбокси

2,3

Таблица 3

В (нумерация кольца бензимидазола) 5 6 4 3

Примечание

Водород

8,9

5,6-Диметил

5-Метокси

4,2,5

6,7,8

4,9,10

4,9р11

5,6-Дихлоро

55,4-Амино

4-Ацетиламино

11. Спектр ЯМР в d1,DMSOt 2,02 (s, ЗН); 2,10 (sф ЗН)ф 3,7 (Ь r, 2Н)

4,7, 5,05 (2 d, 2Н), 5,25 (d 1Н), 5,90 (Ь r, 1Н), 6,90-7,35 (m ЗН)

8,35-8,80 (m, IН), 9,97 (b r, IH).

12. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя

СН С E /MåOÍ/НОАС кислоту (97: 1,5:

1,5 о/о/о) при низкой температуре.

13. Спектр ЯМР в d

{2d, 28), 5,27 (d, IН), 5,9 (m, 1Н),, 7,6 (m, ЗН) °

14. Спектр ЯМР в dgDMSO : 2,05 (s, 3H), 3,39, 3,74 d, 2Н); 4,72, 5,07 (2 d, 2Н), 5,29 (d, 1.Н), 5,95 (е, IН); 7,36 (m, ЗН), Исходные вещества для использования в описываемом способе получают. путем повторения последней части при мера 1 при использовании соответствующего диамина вместо О -фенилендиамина, нагревания, при необходимос ти, до полного завершения реакции.

;Таким образом получают следующие со-, единения (см. табл. 2).

Примечание °

1. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СНОСЕ /МеОН/НОАС (98:1:1, о/о/о).

2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя при низкой температуре в качестве элюен-. та СН2С pZ/МеОН (99!1, о/о/о) .

3. Продукт отделяют путем растворения в минимальном количестве

СН2С tZ/МеОН .(8:2, о/о),и осаждения избытком эфира.

4. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в ка честве элюента СН> С Е2/МеОН/НОАС (94:

3!3 о/о/о).

5. Реакцию осуществляют в толуоле при 50 о

6, 40% (в/в) избытка триамина добавляют до полного завершения реакции.

7 ° Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле троекратно, используя следующие элюенты: СН2С 3к/

/МеОН/НОАС (94: 3: 3, о/о/о); СН 2С Ф2/

/Е tOAc/МеОН (76 з 20: 4, о/о/о);

СН2С Р /EtOAc/MeOH (88:10:2, о/о/о) .

8. 10% (в/в) избытка диамина троекратно добавляют до полного заверше— ния реакции.

9. Продукт очищают путем хромато15 графин на силикагеле, используя

СН2С Р /МеОН/HOAc (90:5:5 о/о/а), прй 40 С.

Дифенилметил-.3-аце токсиметил-7-(4-ацетиламинобензимидазол-2ил)20 аминоцеф-З-ем-4-карбоксилат, используемый в качестве исходного материала, получают путем взаимодействия соответствующего производного 4-аминобензимндазола в сухом хлориде

25 метилена с избытком ацетилхлорида и очистки продукта путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СН С Р2/МеОН/HOAc (97:1!2, о/о/о).

Пример 3. Способ, описанный в примере 1, повторяют, используя соответствующие исходные материалы, и таким образом получают следующие соединения .(cM. табл. 3).

ЗН S

К СН СУСООЕ

СООИ

П р и м е ч а н и е

1 Т пл 185-187 С (разл )

СпектР ЯМР в 0 О/СО ОО/тфА : 2,3 (s, ЗН) 3,24, 3,60 (24, 2Н); 7,4 (гп, 4Н). Другие протоны замаскированы резонансами растворителя. Соответствующую натриевую соль получают

1031408

12 путем обработки суспензии трифторацетатной.соли в воде стехиометрическим количеством,йаНСО . Если реакционная смесь гомогенна, ее экстрагируют дважды СН СIz, а водную фазу высушивают вымораживанием до получе- 5 ния гигроскопической натриевой соли.

Спектр ЯМР в 0 0 г 2,10 (s, ЗН), 3 35, 3 77 (2Ь, 2Н), 5 35 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,20-7 65 (m, МН) .

2. Продукт выделяют путем раство- 10 рения в минимальном количестве

CHIC g2 и осаждения избытком эфира.

3. Спектр ЯИР a d+DHSO 2,04 (s ЗН); 3,9 (m, 2Н, обменный Н О), 5,75, 5,16 (2d, 2H); 7,03 (s, 2Й) .

Т. пл. 198-208 С.

4. Реакцию осуществляют в ТФА/ани. зол.

5. Т. пл. 180-185 С. ЯМР в СОС йз/

/СОЭ00 . 2,04 (s, ЗН); 3,40, 3,04 gp (2d, 2Н); 3,80 (s, 3 Н); 3,14 (d, 1Н)

5,44 (Ь, 1Н); 6,6-70 (m, 2Н); 7,27 (Ь, 1H). б. Смесь, подвергаемую реакции, обрабатывают, используя EtOAc, 7. Продукт .выделяют путем растворения в минимальном количестве

СН2С E2/EtOAc и осаждения избытком эфйра.

:8. Спектр slNP в CD 00 г 2,18 (5, ЗН)gþ Зю43е Зк56 (24, 2Н); 5,20, ЗО

5,65 .(24, 2Н); 7,42 (s 2Н).

9. Продукт выделяют путем растворения в минимальном количестве

СН>С E2/НеОН и осаждения избытком эфира. 35

10. -Спектр ЯМР в dgDHSO: 2,08 (s ЗН); 3,42-3, 66 (24, 2H) j 5p 27 (d ° 1H) i .5r74 (Ьэ 1H) ) бр52 (d 1Н) з.

6,65 (Ь, 1Н); 6,97 (й, 1Н) .

11. Т. пл. 200 С (разл.). Спектр 40

ЯИР в dg DHSO г 2,10 (s, ЗН), 2,18 (s, ЗН)> 3,38, 3,67 (2Ь, 2Н); 5,23 (d, 18), 5,80 (d, 1Н) 7,13 (е, ЗН)

9,15 (Ьг, 1Н, обменный), 10,2 (s, 1 Н, обменный) . 45

Исходные вещества для использова" ния в описанном способе получают следующим образом.

К суспензии 7-амино-3-метилцеф3-ем-4-карбоксикислоты (7,76 г, 0,036 моль) в безводном ТГФ при температуре 0 С, охлажденной в ледяной бане, добавляют триметилхлорсилан (7,8 г, 9,07 мл, 2-х эквивалентный) и триэтиламин (7,3 r 10 мп, 2-х эквивалентный).. Через 10 мин удаляют ледяную баню и оставшуюся смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют

2 эквивалента ангидрида уксусномуравьиной смеси и смесь оставляют на 1,5 ч при комнатной температуре.

Добавляют воду (5 мл), фильтруют осажденный триэтиламинхлоргидрат и фильтрат выпаривают на роторном испарителе . 65

ТГФ (50 мл) добавляют к оставшемуся маслу и раствор этерифицируют дифенилдиазометаном. Продукт очищают путем хроматографии .на силикагеле, используя в качестве элюента

СН2С 92/эфир (1;1, о/о), до получения дйфенилметил-7-формиламино-3метил-цеф-Ç-ем-4-карбоксилата.

Укаэанный формамид (1,02 r) растворяют в безводном CH 2С 22 (10 мп) и пиридине (0,42 г, 2-х эквивалентном) под азотом при -78 С. К этому раствору по каплям добавляют фосген (0,272 r в виде раствора 20%-ного (в/о) в толуоле - 1 эквивалент).

Через 20 мин реакционную смесь обра« батывают водой и СН2С 2, продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя СН С t> в качестве элюента. Таким образом:получают дифенилметил-7-иэоциано-3-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат.

K раствору изоцианида (0,10 r

0,256 ммоль) в СН2СЙ2(10 мл) под азотом при -78ОС йо каплям добавля-, ют бром (Оу041 гр 13 р.Е) в Снрс (2 мл). Окончание реакции определя2 ют по устойчивой окраске брома. Раствор выпаривают до постоянного веса и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СН2С Е2. Таким образом получают 0,1 г дифенйлметил-7-дибромметилен-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата, устойчивого при температуре 0©С.

Он имеет следующий спектр ЯИР в

COCA>г.2,1 {s, 3H), 3,07, 3,4 (2d, 2Н); 5,14, 4,92 (24, 2Н); 6,9 (s, 1H) 7 3 (m, 10Н).

Соответствующий дихлоризоцианид получают идентичным способом, используя раствор хлора в CCP+ ° Он имеет следующий спектр ЯМР в CDC E : 2,1 (s, ЗН)g 3, 1, 3,35 (2d, 2Н); 4,92, 5,32 (24, 2Н)р 6,9 (s, 1Н); 7,28 (m, 108).

Указанный днбромизоцианид пслучают из изоцианида, используя толуол вместо СН2С Ю в качестве растворителя. К смеси, подвергаемой реакции, затем добавляют соответствующий ортодиамин в СН2С Р при -78 С. Затем смесь, подвергаемую реакции, нагревают до комнатной температуры и перемешивают от 4 до 24 ч. Продукт выделяют путем промывания органического слоя водой и хроматографии остатка, полученного при выпаривании сухого органического слоя (если ТГФ используют вместо СН С Е2 в качестве растворителя, получают йродукт, не содержащий d2, и реакция завершает-. ся в более короткий срок). Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 4).

1031408

Реакцию осуществляют в растворе трифторуксусная кислота/аннзол и продукт выделяют путем добавления эфира к концентрированному раствору

Р метанола.

Получают следующие соединения (см. табл. 5).

7f

I . ън

М СН3 соони

Таблица

R (нумерация кольца бензимидазола) Примечание

1 2

5,6-Dimethyl

5-Methoxy

5,6-Dichloro

4-Amino

3,2 N

220-225

1,5,6

350 )

R5H сн, СООСНЯр;

Та б.л

141-143

60,150-154

° (П р и м е ч а н и е.

1. Используют два эквивалента о -фенилендиамина.

2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента CHIC E> /MeOH (95:5, о/о) .

3. Используют 1,5 эквивалента ди" амина, а через 5 ч - 0,5 эквивалента диамина.

4 ° Продукт очищают путем хромато" графии на силикагеле, используя в качестве элюента СН2С Р /EtOAc/MåÎÍ (58 :40>2, о/о/о).

5. Смесь, подвергаемую реакции, нагревают при 50 С в течение 18 ч.

6. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя следующие элюенты: CH2C Р, затем смесь

CHsCPs/ИеОН (95:5, о/о); СН2СК /НОАС (.90-85 : 10-15„ о/о).

7. Смесь, подвергаемую реакции, нагревают при 50 С в течение 4 ч.

8. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СЙ2С Р2/МеОН/НОАС кнслоту (94:3:3, о/о/о) при температуре. О С. Продукт кристаллизуют из толуола, содержащего небольщое количество эфира и метанола. Дифеннлме- . тил-7-{4-ацетиламинобензнмидазол-2кл)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат, используемый в качестве исходного материала, получают путем взаимодей. етвня соответствующего производного

4-аминобензимндазола с.одним зквива

Лентом хлорацетила в безводном

СН С Р2 в токе азота и выделения про дукта осаждением его из раствора в смеси минимального количества СН2С В и метанола избытком эфира.

Пример 4. Способ, .описанный в примере 1, повторяют, используя соответствующие исходные материалы. и н янн:.: S

10 сР саан н Сн, соои

Т а б л и ц а 5 и Т. пл., С Примечание

Примечание °

1.Спектр ЯИР в d DMSO:2,08 (s, 3Н);

3ф35(d, 1H);3,68 (4, 1H);5,25(d, 1H);

5,85(d, 1Н); 7,20-8,15 (m, 6Í ).

2. Спектр ЯМР в d DMS0 2,03 (s, ЗН) у 3,32 {s, AH) 3,30 (d, 1Н);;

3,60 (д, 1Н); 5,22 {d, 1H, 5,80 (с3, 1 Й ); 4, 30-6, 70 (m, обменный), 7, 15 (д, 1Н) ; 7,30 (s, 1Н); 77,44 (t, 1Н)

7,87 (d, 1H); 8,57 (br, обменный), Исходные вещества для использования в описанном способе получают путем повторения последних двух частей примера 3., осуществляя бромирование в хлорметилене, используя соответствующий диамин„ используя последнюю часть в тетрагидрофуране. Смесь нагревают при 50 С в течение 2-4 ч.

Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 6) .

П римеч ание.

1. Продукт очищают путем хромато65 графин на силикагеле, используя в

1031408

Т. пл.,4С Примечание

СК3 !

ЗуТ

Ci7

З М

182-187 (decomy) п ф 174-176

34 — M, ,Таблица Е

П риме чание 3

Б

45 I 7l Ц

3 М ша1-» 1- з

® и — ю качестве элюента СН2С 92/HOAc/НеОН (97:1,5:1,5, о/о/о) °

Продукт выделяют путем добавления петролейного эфира к раствору в ТГФ.

2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СН С В2/НОАС/НеОН (94:3:3, о/о/о). Продукт выцеляют путем добавления петролейного эфира к раствору СН С Й2/НеОН.

Пример 5. Способ, описанный в примере 4, повторяют, используя соответствующие исходные материалы, и таким образом получают следующие соединения (см. табл. 7).

М НЯЗ

ЯН г м . ° сг соон сооп

Таблиц,а 7

1 1

Примечание.

1. Спектр ЯИР s d„OHSO t 3,6 (d, 1Н) r 3,9 (Ь, 1Н) i Э,Ъ5 (в, ЗН) i 4,34 (e, 2Н) 5,25 (d. 1й), 5,81 (d, 1й), 6,90-7,50 (m, 4Н).

2. Спектр ЯМР в Ь69И80 : 2,69 (е, ЗН)) 3,59 (d> 1H} 1 3,84 {д, 1Н)

4,23 (d IH) 4,59 (д, 1Н), 5,25 (d, 1Н), 5,82 (d, 1Н); 7 1-7,5 {br, ФН)

Исходные материалы для использова ния в описываемом cnîñîáå получают следующим образом.

К перемешиваемой суспензии в воде (100 мл) и ацетоне.(50 ма) 7-амино3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксикислоты (13,5 r, 0,05 моль) добавля-. ют бикарбоната натрия (9,45 r, 0,113 моль) в воде (50 мл). Если получают гомогенный раствор, то добавляют 2-метил-1,2,4-тиадиаэол-5тнол (10 г, 0,075 моль) и смесь нагревают при 40-50 С под азотом, тогда как рН доводят до 7,6 путем добавления раствора Зн. ЙС R. рН поддерживают 7,6, а реакцию завершают

5 удалением 0,3 мл аликвоты с последукщим установлением значения рН до

:3 с йомощью 1н. HCg, фильтрацией осадка, промывкой его ацетоном, а затем . эфиром, снимают HK-спектр с целью установления отсутствия абсорбции карбонила. Реакцию завершают через

10,5 ч; Всю реакцию проводят так же, как описано виве до удаления аликвот.

Таким образом получают 7-амино-3 {2-метил- 1,3,4-тиадиазол-5 -ил)тиометил) цеф-З-ем-4-карбокснкислоту.

Таким же образом, но используя эквивалентное количество 1-метил1Н-тетразол-5-тиол вместо 2-метил20 1,2,4-тиадиазол-5«тиол, первоначально устанавливая рН на уровне 7,6 бикарбонатом натрия, осуществляя реакцию .в.течение 5 ч,.получают 7-амино-3- f{1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио25 метил!цеф-З-ем-4-карбоксикислоту.

Способы, описанные в 2-5,7 при-. мечаниях примера 1, последовательно повторяют, используя соответствующие исходные вещества, и, таким

Е образом, получают следующие соединения .{см. табл. 8). и п ®

951. -ЗЩ

Примечание.

1. Продукт выделяют путем добав-. ления небольшого количества воды

55 к смеси, подвергаемой реакции, фильтрования и выпаривания фнльтрата.

Получают следующие соединения ,:(см. табл. 9).

17

1031408

ОНС-ЯН

K сооснщ

Таблица 9

Щ$

ЕН,В- -ЕН, веса. Этот способ повторяют несколько раз и остаток окончательно высушивают в вакууме в течение 24 ч, Продукт, подвергаемый реакции, очищают путем хроматографии на сйлика25 геле, используя в качестве элюента

СН2С Р2/эфир {9г1 о/о) . Очищенный твердый продукт промывают смесью

Et0Ac/эфир. Получают следующие соединения (см. табл. 11) °

С00СНРЕ>

Таблица 11

Примечание

Примечание %

И

QH>9 а z

Н tl

°, с Я Я

C+3

И

cHES (м .6 8

М вЂ” М

1,2

Я, ЕН В +j 0Н

К вЂ” +, 1,3.

Примечание.

1. -Реакцию осуществляют в безводном пиридине. Продукт очищают путем хроматографии иа силикагеле, используя в качестве элюента циклогексан/

/этилацетат "(1:1 о/о), с помощью которого легко отделяют нежелатель- ный л 2 иэомЕР от необходимого 4 60 изомера, т. пл. 138 С.

2. Исходное вещество в форме дигидрата сначала высушивают путем растворения s сухом дихлорэтане и выпаривания раствора до постоянного i 65

П р и м е ч а н н е.

1. Этерификацию осуществляют в пентане. Эфир кристаллизуют в процессе реакции.

2. Этерификацию осуществляют

9 ТГФ/пентан.

Эфир очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента С Н С Е /эфир (90: 10, а затем

70:30, о/о).

Получают следующие соединения (см. табл. 10). н н . у г R

С00СНГИ

ТаблиЦа 10

П р и м е ч а н и е.

1. Бромирование осуществляют в толуоле.

2. Спектр ЯМР в d„0ÈSÎ : 3,85 (m, 2Н); 4,35 (m, 2Н), 5,3 (d, 1Н);

5,65 (d, 1Н); 6,95 (s, 1Н); 7,4 (s>

20Н), З.,Продукт очищают путем хроматографии при -20 С на силикагеле, используя в качестве элюента СН С Д

/эфир (95г5, о/о). Продукт имеет т. пл. 125-127 С.и следующий спектр

1031408

19

Продолжение табл. 13

2 3 4. 5

3 3

Ph Н Н

3,6

C0CHú Н Н Н снз н н н

3i7

3,8

СН ОСОСНЗ

3,9

Н Н Н

eood н C;s-(Сн ), 3,10

Таблица 12

3,11

СН ОСОСНЗ Н

Ph Н Н

Примечание

Примечание.

1. Остаток, полученный от реакционной смеси, растворяют в СН С Е /

20 /Неон (90:10, о/о). Осажденный твердый продукт удаляют и фильграт выпаривают до постоянного веса и растворяют в метаноле. Продукт кристаллизуется в виде амфотерного соедине25 ния. Он имеет следующий спектр RNp .в 020 з 2,38 (з, ЗН)р 3,70 fd, IН)g

4, 11 (d, 1H) 1 4,22 (s, 4Н); 5,60 (d, I Н), 5,8.0 (d, 1Н)..

2. Путем удаления защитной группы с помощьв ТФА в толуоле и перекристаллизации из изопропанола получают гндроброиид, т. пл. 200-202 С (разл.). Спектр ЯИР в 4 0И$0: 2,08 (s, ЗН), 3 38 (4, IH); 3.,65 (d, 1Н);

3,65 (s, IH); 5,12 (d, 1Н), 5,52 (а, 1Н) 8,35 (е, 1Н), 9,35 (а, IH)

3. Реакцию осуществляют в TCA/толуол.

4. Продукт выделяют путем добавления эФира к раствору в СН С E /MeOH. .до образования НВг, т. пл. 1 0-.164еС

Спектр ЯМР в СО 00 г 1,35 (4, ЗН), 213 (в, ЗН); 328; (е, 1H), 359 (Ь, IH) > 4,2 (br, ÇH); 5,12 (4, 1H);

53 (d 18) .

5. Продукт подвергают хроматогра .Фии на силикагеле прн -25eC, используя в качестве элюента СН СВ2/НОАС/

/ИеОН (70: 15 r 15, о/о/о) . Продукт, в основном трифторацетат, содержащий.

И 1 моль И О, выделяют путем добавления эфира.к раствору ИеОН ° .Спектр RMP rs d60M$0 - 1,35 (s, 6Н)

2 02 (s, ЗН); 3 35 (s, 2Н) 3 7 (br, 2Н) 1 5,05 (4, 1Н), 5,38 (d, 1H)

8,50-9,40 (в, 2Н). +3

СН-Я - И

2 f) II

М вЂ” N

1,2

1,3

М вЂ” Я

:П р и м е ч а н и" е. . 1. Реакцию осуществляют при 50- 30

55 С.

2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле при -20 С, используя СН2С 2/ИеОН/НОАС (94: Зз3, о/о/о) в качестве элюеита. После З5 осаждения т. пл, 130-132 С.

2. Через 2 ч. не наблюдается дальнейшей реакции. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле используя в качестве элюента СН С 2/ 4()

/НОАС/Иеон (92;5:5, о/о/o). Продукт осаждают из раствора ТГФ с петролей- ным эфиром, т. пл. 118-120 С.

П р и и е р б. Способ, описанный в примере 1, повторяют, используя соответствующие исходные материалы, и таким образом получают следу-. . ющие соединения (см. табл. 13).

R йЗ ц а5™ О

М К сооснщ, Таблица 13

СН

ЯИР в 4 DMSO г 2,65 (s, 3H); 3,55 (br, 2H), 4,15 (d, IH); 4,65 (4, I H)

4,95 (4, IН); 5,25 (4, IН); 7,95 (s, IН), 7,2-7,5 (е 10Н).

Получают следующйе соединения (см. табл. 12). и н н н 1,2

Н СН Н Н 3 4

6. Исходное вещество не выделяют. Среду ТГФ реакции для исходного материала заменяют толуолом. Продукт очищают путем быстрой хроматографии иа силикагеле при -20ОС. используя в качестве элюента СН2С В2/НОАС/Иеой: .75:15 15 о/о/о. Продукт выделявт в виде соли трифторацетата ° содержащей 2 моль Н О, путем добавления

22

21

1031408 эфира к раствору MeOH/TÃÔ, т. пл.

175-177 С (разл.).

Спектр ЯМР в d6DMSOг 2,07 (s, ЗН)

3,30 (m, 2H) i 3,50 (m, 1Н); 4,15 (m, 1Н); 5,15 (d, 1Н), 5,21 (t, 1Н);

5,51 (d, IН); 7,40 (s, 5Н), 9,0 (Ьг, I Í обменный).

7. Продукт выделяют путем добавления эфира к раствору в, ТГФ, в основном трифторацетат, т. пл. 110115 С. !О

Спектр ЯМР в d6DMSO t 2,03 (s

ЗН)р 2,26 (s, ЗН)р 3,30 (д, IH) ;

3,62 (в, 1Н) р 3,73 (гп, 2Н) 4,13 (в, 2Н), 5, 16 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 7,22 (m I Н) . 15

8. Продукт выделяют путем добавления эфира к раствору СИ С E>/MåOH, в основном HSr соли. T. пл. 153-156 C:

ЯМР в d< DMSO г 2,06 (s, ЗН); 2,97 (s, ЗН); 3,49 (s, 2Н)р 3,64 (s, ЙН)„ 2О

5,1 (d, IH) 5,44 (d, 1Н}.

9,. Продукт, соль трифторацетата выделяют путем добавления эфира к раствору CH С,/ИеОН.

ЯМР в CO300/CFs COOD : 2,10 (s, 25

-ЗН), 3,44 (д, 1Н); 3,81 (д, 1Н)

3 81 (s, 4H); 4 86 (d, 1Н), 5 19 (д, . IH) i 5,20 (dy I H) i 5,51 (d 1Н), 10. Продукт выделяют путем добав ления по каплям эфира к раствору 30

СН2С Р /ИеОН, в основном в виде.HSr соли, т. пл. 167-170 С.

Спектр ЯМР в d60MSO 1,52 (Ь r

8Н), 2,08 (s, ЗН) ° 3, 8 (d. IH) i

3,65 (d, IH); 3.92 (s, 2Н), 5,12 Ç5 (d, 1H) 5,45 .(d, 1Н) °

11 . Остаток, полученнйй в результате реакции, распределяют между

СН С Е2 и водой, а водный слой выпаривают до получения такого продукта, Щ как соль трифторацетата.

Спектр ЯМР в d60MSO 2,0 {s ЗН)

4 75 (д 1Н) i 5 0 (d> IH) т 5 1 (d

1H); 5,55 (m, 1H), 5,2 (m, 1Н) .

Некоторые резонансы замаскирова- 4 ны широким обменным. резонансом.

Исходные материалы для использования в укаэанном способе получают путем повторения последней части примера 1, используя соответствующие исходные материалы.

Реакционную смесь первоначально обрабатывают путем добавлений небольшого избытка НВ r, или предпочтительно ТФА для полного завершения нейтрализации избытка диамина. Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 14), C00CHYILg,, Таблица 14 к Примечание снЭ н н н н 1,2 н Сн Н н 34

Н CH СНЭ Н 3

Н Ph Н Н 5

COCHЭ Н Н Н 6 снЭ сн

Н Н 1,7

Э !

СН ОСОСН Н Н Н Н 3

Н Н CiS(CН2)4 1,8

Сна ОСОСНз Н Ph H Н 9

Примечание.

1. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле при -20©С, используя,в. качестве элюента СН2С Ву/

/ИеОН (95: 5, о/о) .

2. Точка плавления 156-158 С.

О

3. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле при -30 С, исо пользуя в качестве элюента СН2С Р /

/ИеОН (92с8, о/о).

4. Продукт выделяют путем добавлении эфира к раствору СИ с Ф2, т. пл. 138-140 С.

5. Исходный материал, полученный путем бромирования изоцианида, не выделяют. СН2С Р растворитель, используемый для бромйрования, заменяют

ТГФ.

6. Исходный материал в форме свободного основания получают путем ацилирования соответствующего Мн-соединения уксусный ангидрид/триэтиламин в ТГФ.

7. T. пл. при рекристаллизации иэ СН2С 2 143-145ОC.

8. T. пл. при рекристаллизации из СН2С Р 142-145 С.

9. 4 моль ТФА, а не HSr добавляют к смеси, подвергаемой реакции,,цо обработки.

Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле при -45 С, используя СНйс 2 /ИеОН 97г3 о/о в качестве элюента. Продукт, т. пл. 107-112 С, выделяют путем осаждения эфиром.

П р и м е. р 7. Раствор t-бутил3-метил-7-(1-метилбензимидазол-2-ил) аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата в двух объемах TCA и одном объеме анизола оставляют на 1.5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют выпариванием и продукт. 3-метил-7(1-метилбензимидазол-2-ил)аминоцеф-З-ем-4-карбоксикислоту, очищают пу23

1031408

ЯМР в дбОИЬО: 15 (s > 9Н); 2 О (s, 3H); 3,38 (d, 1Н) 6 (d, 1H) )

3,53 (ь> ЭН); 4,56 (d, 1Н); 4,8 (Ь>

1H) > 5,17 {d» 1Н)i 5,8 (m, 1H) 6,75

7 2б (m, 4Н) .

Пример 9. Способ, описанный в примере 1, повторяют, используя соответствукщне исходные материалы, и таким образом получают следующие соединения (см. табл. 15). з

Таблица 15 йз й4

Примечание. 3 снз Н 1.8.9 10

Н Н Н

Н СН3 Н

35 Примечание.

1. Реакцию осуществляют в ТФА/анн, зол (50:50, о/о).

2. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

46.. 3. Продукт выделяют выпариванием смеси, подвергаемой реакции, и рекристаллизацией остатка из ЙеОН.

4. Т. пл. 217-218 С, Спектр ЯМР

B абОИЬО1 2,00 (, Эн); 3,30 (Ь, 45 1H) 3,60 (d> 1H) 3»60 (d» 2H) .4,95 (d, 1Н), 5,55 (d-d, 1H), 6,40 (t> 1Н)с 6>95 7>30 (m» 2Н) °

5. Реакцию проводят прн О С в течение 15 мин. . 6. Продукт выделяют выпариванием реакционной смеси и рекристаллиэацией остатка из эфира.

7. Продукт имеет следующий спектр

ЯМР В С0309 ° 2,15 (s, ЗН) 1 3,25

55 3,55 (н> 2Н); 5,10 (d 1H)> 5>55 (4, 1Й).

8. Реакцию проводят при -25 С в течение 15 мин.

9. Продукт выделяют выпариванием реакционной .смеси и подвергают оста60 ток хроматографии на силикагеле при температуре ниже -20 С, используя в качестве элюента СН2С В /ИеОН/НОАС (88:8:4, о/о/о), а затем осаждают иэ раствора СН2С В2/МеОН с диизопро65 пил эфиром. тем рекристаллизации из изопропанола, т. пл. 181-182 С (разл.) . Спектр

ЯМР в d6 DHSO : 2,05 (s, ЗН), 3,5 (m, 2H); 3,7 (s, ЗН); 5,2 (d, 1Н)»

5,7 (d, 1Н); 7,2-7,7 (m, 48). трет -Вутил-,З-метил-7-(1-метилбензимидазол-2-ил)-аминоцеф-Э-ем-4карбоксилат, используемый в качест:— ве исходного материала, получают сле— дующим образом.

Раствор трет -бутил-7-амино-3-ме- 10 тилцеф-3-ем-4-карбоксилат (О 5 мноль)

I в метаноле (0,5 мл) обрабатывают

> Я .М Н

1-метил-3-метоксибенэимидазол-иодом (0,5 ммоль} и смесь, подвергаемую 1, ън реакции, сбивают в течение 48 ч при f5 Ка я юГ комнатной температуре. Продукт очи- О R щают путем хроматографии на силика- COOED геле, используя в качестве элюента

СН С В)/ИеОН (97.й Э, -о/о) с последу; ющей рекристаллизацией из изопропанола до получения З-метил-7-(1-метилбенз*.:. имидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата,т.пл. 113-116 С, имеющего н он н 1234 следующий спектр ЯМР в СОСф г 1,5 (s.> 9Н)," 2 1 (s, ЗН); 3 17 (d, 1Н); g5 СН Н СН СН 1 5 6 7

3,5 (d, 1H); 3,55 (s, ЭН); 5,1 (d, .

1Н) 6,05 (б, 1H); 6,9-7,6 (m, 4H) " СНЗ

ОН

3-Метил-7-(1-метилбензнмидазол2-ил)аминоцеф=З-ем-4-карбоксикислоту СН ОСОСН3 H 0H Н . 11,12,13 ,можно получить также путем прямой реакции при комнатной температуре Снз 14 15 16 между 7-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксикислотой и 1-метил-3-метокси- СНЗ 17,18,19 бензимидазолиодом в водном буфере или в воде„ содержащей 1 эквивалент

Ненс03, Пример 8. Способ, описан. ный в примере 7, повторяют, используя соответствующее 3-ацетоксиметилпроизводное, и таким образом получают 3-ацетоксиметил-7-(1-метилбензимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карб;оксикнслоту, т.пл. 190 С (разл.) после осаждения из раствора GH2G R2/

/ИеОН эфиром.

Продукт имеет следующий спектр

ЯМР в 04,0ИЬО : 2,0 (s, ЗН)1 3,58 (s> +m> ЗН+2Н) 4 ° 67 (d> 1H) 1 4»95 (d > .1Н) ». 5>2 (d > 1 Н) > 5»76 (4> 1Н) )

6,95-7,42 (m, 4Н).

Исходный материал получают путем повторения второй части примера 7, но используя при этом трат -бутил3-ацетоксиметил-7-(1-метилбензимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат

:вместо соответствующего производного Ç-метила, 1-метил-3-метоксибензимидазол - метансульфонат вместо соответствующего иода, осуществляя реакцию в течение 3 дней. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента СнзСВ /ИеОН/НОАС (98: 1: 1, о/о/о), до получения трет -бутил-3-ацетокснметил-7-(1-метилбензимидазол-2-ил)аминоцеф-Э-ем-4-карбоксилата, т. пл, 98-103 С, имеющего следующий спектр

26

1031408

10. Продукт имеет т. пл. >220 С (разл,) и следующий спектр ЯМР в

d

5,04 (d ° 1Н); 5,48 (д, I Н), 6,42 (s, IН) .

11. Реакцию осуществляют в ТФА/

/толуол при комнатной температуре в течение 20 мин.

12. Продукт выделяют выпариванием реакционной смеси и рекристаллизацией осадка из изопропанола.

13. Продукт имеет т. пл. ) 220 С . (разл.) и следующий спектр ЯМР в

d6DMSO 2,0 (s, ЗН)>t 4,65 (d, IН);

5,0 (d, IН); 5,05 (d> IН)р 5,65 (d-d, IН); 6,35 (t, IH); 7,05 (d, IH) ;

6,95 (b r, s, I Н), 14. Реакцию осуществляют в ТФА при О С в течение 2 ч.

15. Продукт, такой как соль ТФА, выделяют тритурированием остатка 20 из реакции с эфиром.

16. Продукт имеет следующий спектр

ЯМР в d 3,48 (q> 2Н) р 5,13 (d> IН) ; 5,5 (q> IН), 7,05 (s, 2Н); 9,45 (d, I Н) .. 25

17. Реакцйю проводят в ТФА/анизол (0,85:2,8 о/о) сначала при температуре О С, затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч.

18. Продукт выделяют выпаривани- 30 ем реакционной смеси при 25 С и осаждением из раствора СН С R 2/МеОН с эфир/гексан - (50:50, o/o).

19. Продукт имеет следующий спектр

ЯМР в d DMSO : 2 08 (s, ЗН), 2 10 (s, ЗН), 3,44 (d-d, 2Н) 6, 10 (d, IН)

6,48 (д, IН), 6,55 (Ьг, з, IH).

Исходные материалы и промежуточные для использования в указанном способе получают путем повторения последней части примера 1 или послед. ней части примера 3, используя соответствующий исходный материал вместо ортодиамина.

Таким образом получают следующие . соединения (см. табл. 16). 45

H 2 H ь

СООСНРЬз, 50

Таблица 16

Н OH Н

K СМ CN

СНЭ

Продолжение табл. 16

2 3 +

ОН СН3 Н

Э

СН20CÎCHЗ Н OH н

Примечание.

1. Способ осуществляют путем добавления раствора 1 эквивалента 7-ди. бромметиленамино производного в ТГФ к раствору 2-х эквивалентов глицинамидо в ТФА, содержащему минимальное количество МеОН, до получения раствора при -78 С. Температуру поо вышают .до комнатной и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента

E t0A c/Ñ Í2Ñ Â2 (20: 80, о/о) . Продукт рекристаллизуют из изопропанол/СН2С Р т. пл. 192-194 С.

2. Реакцию осуществляют по примечанию 1, используя 2 эквивалента

1,2-диамино-1,2-дицианэтилена. Продукт рекристаллизуют из безводного

СН,2С Е2 т. пл. 180-185 С.

3. Реакцию осуществляют путем добавления раствора 1-амино-2-оксиминопропана (528 мг) в ТГФ, содержащего минимальное количество МеОН, к раствору производного 7-дибромметиленамино (1,1 r) в безводном ТГФ (30 мл) при -50 ЭС. Температуру реакции повышают до -25 С в течение

2 ч, затем добавляют ТФА (500 л), а растворитель удаляют выпариванием.

Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле при -20 С, используя в качестве элюента СН С В2/МеОН (96:4, о/о), и окончательно продукт осаждают из раствора СН2СЕ путем добавления диизопропил эфира, т.пл.

140-145"С (раэл.).

4.Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в ка— честве элюента EtOAc/CK2C E2(20:80, о/о) при температуре ниже -20 С.

Продукт рекристаллизуют из изопропанола, т. пл. 176-179 С.

Исходный материал формулы, приведенной в табл. 16, где R" - СН,R - h

R - CH>, à R - Н, получают иэ состэ 4 3 ветствующего соединения, где R- - ОН, путем реакции в метаноле с 1,7 эквивалента трихлортитана при 40-450С в течение 30 мин с последующим добавлением дифенилдиазометана к переэтерифицированной любой свободной кислоте.

Исходное вещество, соответствующее формуле. пюиведенной в табл.16, где R - СН, à R, R, RI - Н, получают взаимодействием 2-фторимидазола с трет -бутил-7-амино-3-метилцеф-3ем-4-карбоксилат толуол-р-сульфонатом в ацетонитриле при 70 С в тече28

1031408

8. Продукт имеет т. пл. 190 С (разя.) и следующий ЯХР-спектр

° СО ÎO/d<ОИ50 : 2,05 (s, ЗН) 3,52 (4, 1H); 3,80 (d, lH) ) 4,87 (4, 18) 1

5 5,16 (d, 1H) } 5,28 (d, 1H); 5,74 (d, 1H); 6,6-7,3 (m, ÇH) .

9. Реакцию проводят в ТФА/аниэол (5)1,6 о/о) при обычной температуре. в течение 20 мин в атмосфере азота.

10. Продукт выделяют выпаривани10 ем реакционной смеси до сухости с последуквким осаждением из раствора

ИеОН эфиром.

11. Продукт имеет следующий спектр МИР в d6OMSO:2,01 (s, ЗН)g .15 3,55 (е, ЗН); 4,04 (е, .2:Н); 4,68 (з, 1К) ;. 5,01 (s, 1Н); 5,22 (е, 1Н) }

585 (s, 1Н), 77 4 (а, ÇH) исходные вещества, используете в опксакном способе, получавт повто2О рением последней части примера 1 с применением соответствующего диами- на вмеето О --фенилен диамина.

Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 18).

Таблкца 17

5-ОН

1,2,3

СНз /. ОСКС н

R Q

4,2,5

6,7,8

9,10.,1&

5-СН2НН) Таблица 18

Примечание.

1. Реакцию проводят в TCA/àíèçîë. (1,5г1, о/о) нри обычной температуре в течение 3,5 ч..

2. Продукт выделяют выпариванием . реакционной смеси до сухости с.по- 46 следующим осаждением из раствора

СН,2С Е2 эфиром.

3. Продукт имеет т. пл. 180 Ñ (разл..) и следующий ЯМР-спектр в д ОИ50 . 2,05 (s, 38) ) 3,42 (е, 1H) g5

3,68 (d, 1Н) 4,70 (а, 1Н); 5,05 (d, 1Н) 5,18 (d, 1H); 5,78 (d, 1Н), 647 1 (e )1H) .

4. Реакцив проводят в ТФА/анизол (1:1, о/о) при обычной температуре,@ в течение 30 мин.

5. Продукт имеет т. нл. 160"C и следующий ЯИР-спектр в СО ОО, содержащем две капли d),OHSO: 2,00 (s, 3 Н) ) 3 70 (s, ЗН) 3 5 (d, 1Н) ;

3,75 (d, 1H); 4,8 (е-, 2Н) ) 5,15 "@ (d, IH) 5фб7 (дэ .1Н), 5,31 (d, 2Н))

666-7,66 (m, 8Н) .

6. Реакцию проводят в ТФА/анкзол (1:2, о/о) при обычной температуре в течение 35 мин. Ю

7. Продукт выделяют выпариванием реакционной смеси до сухостй и добавлением к остатку СН С R2, содержащего -небольшое количество ИеОН, с кристаллизацией продукта.

R Примечание

5 ОН е 9 снег

2,3

4,5, 65 нке 4 ч. Продукт очищают препаратив. ной ТСХ, используя систему раствори- телей СЙ2С Р2/ИеОН (9:1, о/о) .

Пример 10. Поэторяют спо- . соб, описанный s примере 1 или в примере 7, используя соответствующий дифенилметиловый или тре -5yтиловый эфир в качестве исходного . вещества, и таким образом получают ,следующие соединения (см.. табл.17). к н н, -ин

И СН2ОСОСЕ, СООН

M Цс)

МН

СН,МИН,, 00 3

Н 5-СН2МНСОО-С4Н9й CHPh2

Приме чан ие.

1. Продукт очищают хроматографией на снлккагеле с использованием

СН2С й2/Иебн/НОАС {96 ю 2: 2, о/a/î) в качестве элюента. Продукт перекристаллкзовывавт иэ СН 2С с2. т. пл. 160ОС (разруш.) ..

2. Реакцию проводят в атмосфере аргона прк 45. С.

3. Нродукт очищают хроматографией на силикагеле при -40©С с кснользованиеМ СИ2С R2/эфир/ИеОН (65)

:35в2, о/о/o)-в качестве элюента с последующей хроматографией на склккагеле при -40 С с использованием

KtOAc/СН2С В2/ИеОН (25)70г5, о/о/о) в качестве элюента. Этот продукт ксйольэувт беэ дальнейшей .очисткк.

4. Время реакции 18 ч.

5. Продукт очищают хроматографи ей иа скликагеле при -40опод давлением 0,3 бар с использованием

СН2С t2/ИеОН/НОАС (98!1, 3:0,67, о/о/о в качестве элюента.

1031408

Исходное вещество, соответствующее формуле в начале табл. 18, где

R - водород R - 4-метоксибензил

1 и R - трет -бутил, получают взаимодействием эквимолярных количеств тает -бутил-7-амино-3-ацетоксиметилцеф- 3-ем-4-карбоксилата и 1-метокси-(4-метоксибензил)имндаэолий иодида в безводном метаноле при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь выпаривают до сухости и продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием

С Н с g> /эфир/МеОН (49, 5: 49, 5 г 1, о/о/о) P)

10 в каче ст ве элюен та. трет -Бутил 3-ацетоксиметил-7-дибромметиленаминоцеф-3-еМ- 4-карбоксилат, используемый в качестве промежуточного продукта, получают следующим образом.

К раствору трет -бутил-7-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата (3,26 r) в СН С Е„(50 мл) при

0 C добавляют смесь уксусного и муравьиного ангидрида (0,88 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин .н затем выпаривают до сухости. Остаток растворяют в эФир/

/СН С Я (2:1, о/о) и объем уменьшают без нагревания. При охлаждении раствора кристаллизуется. 7-Формиламнносоединение,т. пл. 110-115 C. K раствору- этого продукта (3,65 мг) в

СН С 22 (10 мп) добавляют пиридии (790 мг), а затем после охлаждения до -78 С иод азотом 203-ный (вес./об раствор фосгена в толуоле {555 мкл).

Добавляют лед (5 г) и органическую фазу промывают 4 раза водой, сушат и выпаривают до сухости. Продукт, 7-изоцианид, очищают хроматографией на силикагеле, используя СН С Ц/

/эфир в качестве элюента. К раствору этого изоцианида (169 мг) в толуоле при -78 C по каплям добавляют бром (26 мкл) в СН2С Ю2. После исчезновения исходного вещества (TCK) реак ционную смесь выпаривают до сухости без нагревания с получением трбт -бутил-3.-ацетоксиметил-7-дибромметилен-амииоцеф-3-ем-4-карбоксилата, кото рый используют без дальнейшей очист кие

1,2-Диамино-4-(трет -бутоксикарбониламинометил)-бензол, используемый в качестве промежуточного продукта, получают следующим образом.

Один эквивалент диборана в ТГФ добавляют к раствору 1-амино-2-нитро-4-цианобензола (500 мг) в безвод ном ТГФ (20 мл) в атмосфере азота при 10 С. Через 2 ч избыток диборана разрушают, добавлением НеОН и ре-акционную смесь вынарь вайт до сухости. Остаток растворяют.в метаноле и добавляют НС 2 в метаноле. Раствдритель выпаривают, остаток подщелачивают, после чего продукт экстра15

2Î

6О

СООТГ

Таблица 19

»»»

Ф римечание

Н 1,2,3

РЬОСН снз

4,5,6 рн,.с сн, н

СН3

Н 7,2,8

СНЗ

9к2с10

СН ОСОСН3(СИЗ 2 Н

Н 11,2,12

СООН (gH ) g H 13 14 15

СН3

Н 16,2,17

Н 16р2,18

СН ОСОСНЭН

СНь 1) СН3

19,20,21 гируют эфиром (3 раза). Объединенные экстракты сушат и выпаривают с получением чистого 1-амино-2-нитро-4аминометилбензола. К оаствогк этого диамина (350 мг) в сухом диоксане (10 мл) добавляют (258 мг)

"Вос-Опл .(РИ 1сЬ СЪе 1ссЖ СО ) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя СН СВ /эфир в качестве элюента.

Таким образом получают 1-амино-2-нитро-4-(трет »бутоксикарбониламинометил) бензолв Этот продукт гидри» руют при атмосферном давлении в ТГФ/

/этанол-растворе. используя (10% вес./вес.) палладированный уголь; с полученйем 1.2-днамино-4-(третбутоксикарбониламинометил)бензола, который используют без дальнейшей очистки, П. р и и е р 11.. Аналогично способу, описанному в прнмере 1 или прн» мере 7, с использованием соответствука его дифенилметилового или тре бутилового эфира в качестве исхопнп; го вещества, получают следующие соединения (см. табл. 19).

32

31

1031408

Продолжение табл. 19

2 3 4 ин>- > н

Н 16с2>22 cis-СН

23,24,25

Примеч ан иег

1. Реакцию проводят в ТФА/анизол.

2. Продукт очищают осаждением из СН С.t2/НеОН-раствора эфиром.

3. Продукт имеет т. пл. 137-145"С (юазл.) и следующий ЯИР-спектр в

dgDHS0 r 2,02 (s> ЗН); 3,2-4р5 (а>

9H); 5i1 (24, IH); 4,45 (m, 1Н);

6,8-7,5 (m, 5Н).

4. Реакцию проводят в ТФА, используя то же исходное вещество, кдторое .применяется для получения первого соединения в. таблице. При этих условиях.дифенилметильный радикал мйгрирует, присоединяясь к бензольному кольцу.

5. Продукт очищают хрсжатографией нд снликагеле при -40 С, используя СН С Q/НеОН/HOAc (78:20 2, о/о/о 3 в качестве злюента.

6. Продукт имеет т. пп. 172-180 С (разл.) и следующий ЯИР-спектр в

dg0HS0; -1,95 (s ЗН); 2>7-4,5 (e, 7Н) ) 5>0 (m ° IH) > 5r5 (а> 1Н) 7,1 4 (m, 14й).

7. Реакцию проводят в толуол/ТФА (20:3, о/о) в течение 30 мин при комнатной температуре °

8. Продукт имеет т. пл. 160-164 С и следующий ЯИР-.спектр в CDIr6000 l..

135 (d, ЗН) > 214 (s, ЗН); 328 (4, IH); 3,59 (d, 1Н), 4,2 (В r, 38) у

5,12 (d 2Í); 5,3 (4, 1ЙJ

9. Реакцию проводят в ТФА/анизол,а (10:1, о/о) в течение 30 мин при комнатной температуре.

10. Продукт имеет следующий ЯМР-: спектр в 460И50 s 2,0 (s, ÇH), 2,9 (s, бН) ) 3,0-3,8 (Ьг,експе>м еаЬО ), 4 6 5 1 (Ьг> ÇH), 5 2 (в, IН), 5 45 6 (q, IH)> 6 7 (4, 2Н); 7 2 (d, 2й) .

11. Реакцию проводят в ТФА/анизол (311, о/о) при комнатной температуре в течение 30 мин. 60

12. Продукт, соль ТФА, имеет следующий ЯМР-.спектр в d

5,4 (dd 1Н); 9,55 (4, 1Н).

FLOOR"

СН20СОСНЗ cis- (СН2)+ . 23 2,26

Ю

13. Реакцию. проводят в ТФА/анизол (20:3, о/о) при комнатной температуре в течение 30 мин °

14. Продукт выделяют. выпариванием реакционной смеси и осаждением

5 иэ раствора НеОН эфиром.

15. Продукт имеет т. пл. )180 С и следующий ЯМР-спектр в dgDHSO .

2 05 (s, ÇH); 6H), 3 253,6 (m, ЗН); 4,05 (t, 1Н); 4,95 (s, 30 IH) > 5>12 (d IH); 5>14 5>55 (q, 1Н)

6,7 (4, 2Н); 7,2 (4, 2Н), 8,4-8,8 ,(а> IH); 9,2 (m, 1Н); 9,75 (4, 1Н) .

16. Реакцию проводят в ТФА/анизол (20:7 о/о) при комнатной темпе° . I5 ратуре в течение 30 мин.

17. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в 4 1:Н) .

18. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в 4

3 55 (dd, 2Н); 3 65 (s, rr8); 5,1 (d, 1Н), 5,45 (d, 1Н); 9,7 (а> ЭН) °

19. Реакцию проводят в ТФА/анизол б:1 о/о при комнатной температуре в течение 30 мин °

20. Продукт выделяют из СН2С t /

/НеОН раствора EtOAc эфиром.

21. Продукт имеет следующий ЯМР спектр в ds,DÈSО . 2,35 (s, 6Н);

3>65 (а> 6Н), 4,3 (44, 2Н); 5,1 (d, IH) . 5>45 (d> 1Н) > 6>95 (s> 1Н) °

22. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в dr,DMSO„ : 2,65 (s, ЗН) r

Ъ 3>65 (s, >Н); 475 (dd, 2Н), 44 (44, 2Н) 5,1 (4, ЗН) > 5,5 (И, IH);

9,5 (4, IH). .23. Реакцию проводят в ТФА/толуол

{3,6-2,3, о/о) при комнатной темпе0 ратуре в течение.40 мин.

24. Продукт выделяют выпариванием реакционной смеси и осаждением из СН С32 раствора. эфиром.

25. Продукт имеет т. нл. 120-150 С (разл.) и следующий ЯИР-спектр в

СО СО 0: 0,3,(m IH); 0,9 (m 1Н)j

2ДЗ)s, ÇH) 3,1-39 (m, 4Н); 5,1 (4, 3 Н), 5,34. (d, 1Н) .

26. ЙК-спектр. Продукт (КВ r диск) имеет следующие полосы поглощения, см- > > 1775 (СО-МН), 1730 (СООН), 1650 (гуанидиний)..

Исходные вещества, используете в описанном способе, получают повторением последней части примера 1 или примера 3 с применением соответ, ствующего диамина. Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 20).

1031408

Зз

Т а б л и ц а 20 кэ R» Примечание

«Д 4 й2

Н CHP Ь

Н - СИРА 2

CkPh2 3

PhOCH2 . сн

СН3

Сk 20СОСН3 (СН3)2 k

/ н ckPh2 4

Ph CH00Ñ (СН,), 3

H CHPh2 5

t-С»Н9 3 6

СНРЬ2 7

Примечание °

1. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -16 С, используя. о

СН2С22/MeOH (95з5, о/о) в качестве элюента. Продукт имеет т ° пл. 111120 С (разлож.).

2. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -30 используя

С Н2С 81/ИеОН (90 г 8, о/о) в качестве элюента. Продукт затем осаждают из раствора СН>С Р эфиром, т. пл.

138-140 С.

3. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя СН2С Р2/ 35

/Me0H (9: 1, о/о) в качестве элюента.

4 ° Продукт очищают двойной хроматографией на силикагеле при -40 С, используя СН С Й2/ИеОН (92! 8 о/о) в качестве элюейта.

5. Продукт очищают хроматографией на снликагеле при -45 С, испольо

-зуя СН2С f /ИеОН (9с1, о/о) в качестве элюента. б. Продукт имеет т. пл. 120155 С (разл.).

7. Реакционную смесь нейтрализу= ют ТФА. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -20 С, используя в качестве элюента СЙ Сl /

/ИеОН (95:5, о/о). ЯМР-спектр в

СОС Йз1 1, X (Ь r, 8Н), 2,0 (s, ЗН) )

3,45 (s, 2Н); 3,8 (Ь r, 2k); 4,9 (m, 3H) 5 3 - (d, t H); 6,85 (s, 1H) ) . 7,2 (в, 1 ОН) .

Альтернативно (по выбору) исходные вещества, используемые в описан-. нОм способе, получают следующим cftoсобомф

К раствору трет -бутил-3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-ен-4-карбоксила- 60 та (9,84 r) в ацетонитриле (350 мл) добавляют 2-хлоримидазолин гидрохлорид . (4,23 r) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение б.ч при температуре окружающей среды. Смесь

ieHC1

СООС Н9

Таблица 21

2,3

СН25

5 СН3 й

c s-СН, СН2ОСОСН3 cis-(СЬ2),» фильтруют, осажденное твердое вещест во проьивают ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (600 г) при -40е, используя CH>CK

/ИеОН (9:1, о/о) в качестве элюента, с получением трет -бутил«З-ацетоксиметил- 7-(2-иьыдаэолин-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат гидрохлорида, который применяют.беэ дальнейшей очистки.

Аналогичным способом, используя соответствующий трет -бутил 3-замещенный 7-аминоцеф-. 3-ем-4-карбоксилат, получают следующие соединения (см. табл. 21):

Н

Примечание.

1. Реакцию. проводят в течение 4 ч

2. Реакцию проводят при 40©С.

36

1031408

П Р н и е р 12. Повторяют способ, .используеьый В примере 1 или 7 ° HpH» меняя соответствующий дифенилметиловый нлк трет -бутнловый эфир в качест- ве исходного вещества, в результате

55 получают следующие соединения (см. табл, 223.

3. Продукт очищают хроматографией на силикагеле прн -400C, исполь- зуя СН>С и /МеОН (96:4, o/о) в качестве элюента, с последующим осаждением из раствора СН С2 эфир/Е ОАс (2- 1, о/о). 5 . Дифенилметнл 2,3-диаминопропионат, используемый в качестве исходного . вещества, получают следующим образом.

Суспензию бромгидрата 2,3-днаминопропноновой кислоты (3,7 r) в дис- 10 тиллированной воде (20 мл) перемешивают с моногидратом толуол- р -сульфо-, кислоты (3,8 г). Через 30 инн получают прозрачный раствор. Воду удаляют выпариванием и остаток после сушки f5 над Р>0> суспендируют в 0HF при 50 С.

Постейейно добавляют раствор дифенилдиазометана в ДМФ до устойчивой фи олетовой окраски. DHF выпаривают при бООС и остаток осаждают из

СИ С Е> раствора эФиром.

Осадок перемешивают в метаноле с двумя эквивалентами КОН. Через

15 мин суспензню фильтруют через диатомовую землю к Фнльтрат выпари- 25 вают-. Остаток растворяют в СН С Р> раствор Фильтруют через стеклянный пористый фильтр 9 4, фильтрат винарквают до сухости. Остаток дифенил .метилового эфира превращают в порошок с петролейным зфирои для удале-. ния остаточного 0NF..

1-(1,2-Днаминоэткл)-4-дкметиламкнобензол, испольэуеэий в качестве исходного вещества, получают следующим образом. 35

X раствору едкого натра (1,12 r) в метаноле (20 мл) при О добавляют гндроксиламин гкдрохлорид (2,09 г), растворенный в минимальном количестве воды. После нескольких минут ке- 4() ремешивания ИаСК отфильтровывают к фильтрат добавляют к раствору 1-нит» .Ро-2-(4-диметилаиинофенил)-этилена (5,0 r) в метаноле ..После перемешн ваиия смеси в течение 2 ч при ком- 45 натной температуре добавляют 20%-ный избыток раствора гндраксиламина н . перемешиванне продолжают еще в течение двух дней. Суспензию Фильтруют с получением продукта, который гкдрируют в виде суспензии в метаноле под давлением 4 бар в присутствии никеля Ренея в течение 18.ч с получением 1-(1,2-диаииноэтил)-4-диме-. тнламннобензола в виде коричневого масла.

2-Хлоримидазолин гидрохлоркд

:пелучают следующим образом.

Раствор дигидрата хлористого бария (33,8 r) в воде (120 мп) добавляют к раствору 2-хлорнмидазолин зЕ сульфата (28,0 r). в воде (85 мп).

Суспензию фильтруют через стеклянный пористый Фильтр,9 4 и Фильтрат выпаривают при 55 С до жидкой пасты, которую несколько раэ растирают 65 в порошок с ацетоном с получением твердых гранул. Это твердое вещест:во сушат- над Р О с получением продукта, т. пл. которого

170 — 180 ьС.

Ф трет -Бутил-7-амико-3- (4, 6-диметнлпиримнд-2-ил) тиометил-цеф-3-ем.-4-карбоксилат, используемяй s качестве промежуточного .продукта, по-. лучают следующим образом.

Раствор бикарбоната натрия (9, 45 г) в воде (100 мл) добавляют порциями к перемешиваемой суспензии

3-ацетоксиметнл-7-аииноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (13,5 г) в воде (100 мл) и ацетоне (50 мл). Твердое вещество раствс ряе ся с бурным выделением rasa. К этому раствору в атмосфере азота прк 55 быстро добав ляют по каплям раствор 4,б-диметил-2-меркаптопиримидина (10,5 г) в воде (100 мл) и ацетоне (100 мл), рй .поддерживают 7,4-7,8 сдобавлением бн. HC Р нлн 5%-ного (об.) водного

Иа НСО . После нагревания прн 55 С в течение 23ч реакционную смесь охлаж дают до ОЧ н подкисляют до РН 4, О. Полученный осадок Фильтруют, промывают водой и ацетоном и сушат над Р О с получением 7-амико-3-(4,б-диметнлпиркикдг

2-ил)тнометилцеф-3-ем«4-карбоновой кислоты. Смесь этой кислоты (3,52 r) и О-трет -бутил-1 3-днизопропилизомочевнны (6,0 г), в сухом СН С С

, (60 мя) перемешивают под азотом в течение 20 иин. Реакционную смесь

Фильтруют. Фильтрат выпаривают н остаток очищают хроматографией на снликагеле (200 r) прн -40 С. используя СИ С И2/эфир (ба4, о/о) в качестве элюента. с получением трет бутилового з@кра. Аналогичным способом, но используя 2-метил-5-мер.капто-1,3,4-тиадиазол вместо 4,6;-диметкл-2-иеркаптопнрнмндина, получают 7-амнно-3-(2-метил-1,;3,4-тидциазол-5-нл)тиометилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту и соответствующий рет -бутилозый эФир.

38

37

1031408

Примечание сн,-s

1,2,3,4

5,6,7,8

<>z=8 (/ ф /

СН

0НЗ-В-Е !

9, 10, 11, 12, 13115

14,6,15.

М М сн;з- м „l

14ф 17/ 15,18,19 25

20у 21,7,22

ВОВК

Примечание. 35

1. Реакцию проводят в TCA/àíèýîë (2а1, о/о) °

2. Реакцию проводят в течение

90 мин при комнатной температуре.

3. Продукт выделяют выпариванием Щ реакционной смеси с последующим добавлением эфира и фильтрацией.

4. ЯМР-спектр в СОСИ + CD 00 " 5,10 (d, 1H); 5,55 (d, 1Н); 3,04,6 (а, 12Н} . - 45

5. Реакцию проводят в ТФА/анизол (5:2, о/o}.

6. Реакцию проводят в течение

2 ч при комнатной температуре, 7. Продукт выделяют выпариванием с последующим растворением остатка в минимальном количестве МеОН/СН2СI> к осаждением эфира., 8. $BfP-caexxp в d

3,7.(s, ЙН); 3,85 (dd, 2Н) 4,55 (ddý 2H); 5 ° 2 (д ° 1H)} 5!55 (dý tH);

7,2-7,7 (е, 4Н).

9. Реакцию проводят в ТФА/анизол (1з2, о/о).

10. Реакцию проводят в течение

2 ч при комнатной температуре. 60

11. Продукт.выцеляют выпариваниIBM c последующим растворением остатка в СН С Р> и осаждвнием путем добавления этого раствора к эфиру. Осажден,ный продукт растворяют в минимальном количестве СН С t и метанола. Происходит кристаллизация цвиттерионного соединения.

12. Амфотерный продукт имеет т.пл.

200 С и следующий ЯМР-спектр в

CDC КЗ/CD300 + ТФЛ: 3,75 (s, 2Н);

3 8 (s, 4Н); 4 0 (s, ÇH); 4 36 (s, 2Н) 5,06 (4, 1Н), 5,46 (d, 1H) .

13. Гкдрохлоркд получают добавле.нием Раствора сУхой НС В в С2НБОН к суспензии амфотерного продукта до растворения; растворитель отгоняют и остаток растворяют в СН С Р -МеОН; этот раствор вливают в эфир к полученный осадок отфильтровывают. Соединение имеет следующий ЯМР-спектр в CD >00 : 3,8 (s, 6Н) 4,0 (s, ЗН);

4,36 (s 2H} 5,15 (d 1Н), 5,4 (d

1H).

14. Реакцию проводят в ТФА/анкзол (5:1, о/о) .

15. Продукт выделяют выпариванием, растворением в МеОН и осаждением эфиром.

16. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в 46DHSO : 3,65 (st ЙН) )

Зюб 4 0 (в- 2H} » 4.55 (ddp 2H} y5.1 (d, 1Н) 5.5 (d, 1Н) ; 7,3-8,0 (m, 4Н).

17. Реакцию проводят в течение

30 мин при комнатной температуре .

18. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в 460М50 + СО>СООО: 3,6-3,8 (m, 2H); 3,7 (s, OH) I 4,5 (dd, 2Н);

5.15 (ь, 1Н)) 5,55 (s, 1Н) 7,7 (s, 5Н).

19. Продукт содержит примесь, имеющую

Ж N

-Сн;8

В1» И

С 4Н9

ЯМР-спектр в 4эОМБО + СО>СООО „. ехЬ а р с 8з 4 1 75 (s) 7 5-7 8 (m}, 20. Реакцию проводят в ТФА/анизол (1:2, о/о).

21. Реакцию проводят в течение

14 ч при комнатной температуре.

22. Продукт имеет т. пл. 169-172 С к следующий ЯМР-спектр в СОьОО/ОаО/

/46ОМБО : 3,5 (dd, 2Н) 3,75 (s, 4Н}

3,95 (d, 1Н}; 4,4 (1Н), 5,05 (4, 1Н)

5,30 (d, 1Н), 7,35-8 0 (m, ЙН).

Исходные соединения, используемые в описанном способе, получают повторением способа, описанного для синтеза Трет -бутил-3-ацетоксиметйл-7-(2-имидазолкн-2-кл) амкноцеф-3"ем-4-карбоксклат гидрохлорида в последней части примера 2 (т.е. взаимодействием 2-хлоримидазолин гкдрохлорида с трет «бутил-3-ацетокдиметнл-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоксилатом).

1031408

Таблица 23 й2 Примечание

Таблица 24

) ) »о

И -Щимечание

t-С+Н9 2

6,7

М вЂ” М

Ю2- - . . Ъ

8,9

t-С Н 5

» » "»» à »»

Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 23). Н (- Ц, 0 eooRa,СЕ S() снР

Э

И ц -э-.<, t-с н

В . (ф

СНФЬ

° I

6н, м1-Е-(с-с н ф, e52-Р а

4 9 ск р а-С Н 1,10

СООС Н, Примечание. б. Реакцию проводят в течение . б ч при 40 С в ацетонитриле; продукт очищают хроматографией на сйлнках.еле, элюент СН2Сф1/НеОН (95:5, о/о).

7. Продукт имеет следующий .ЯИРспектp в Соьоо :. 1, 55 (s, 9Н), 3,75 (dd, 2Н)у 3,8 (в, ФН); 4,55 (dd, 2Н)

5, 15 .(d, 1H)) 5,45 (d, 1H)i 7,3 7,9, (mà, 4Н) .

8. Реакцию проводят в течение ч при 40 С, продукт очищают хроматографией прй -40 С на снликагеле,. элюент НеОН/СН С К ..(8:92, о/о).

9. Продукт имеет следующий ЯИУспектр в СО 00 : 1,5 (s, 9Н); 3,75 (dd, 2Н), 3,8 (s, йН)j 4,45 (dd, 2H)j 5 1 (d, 1H) 5 45 (d, 1Н), 7рб

10 . Продукт имеет следукиаий ЯИР спектр в 440НБО, 1,5 (s, 9Н)j 1,6 (э 9Н), 3,7 (s, ЙН), 3,5-4,0 (dd

2Н) 4,0 (d, 1Н) Р 4,2 (d, 1Н); 5,35 (d, 1Н).

Некоторые нэ соответствующих трет -бутил нли дифенилметил 3-заме щенных 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоксн5 латов, используемых при синтезе соединейнй, представленных в табл. 23; даны в табл. 24. м и

» у г

СОЯ&

СИ -3 - СН Н

1Щ -,5 ) а-С4Н 3

Примеч а нке.

1. Продукт получают взаимодейстаием дифенклдиазометана с 7- амкно-3- (2-тиазолнн-2-ил) ткометилцеф-3-eie- 4-нарбоновой кислотой в растворе ацетонитрила, соединение имеет следующий ЯИР-спектр в С ОС! г 3,35 © 4 1 (е, 4Н)) 3 б (в, 2Н) 3 95 (d

1Н) 4,4 (d, I Н.) у 4,81 (4, 1Н), 4р95 (ду 1.Н) ю 7ю05 (зэ 1Н) ). 7 2-7ф7 . (широк. з 10Н) °

2. К перемешнваевюй суспенэии

Э-ацетокснметил-7-аминоцеф-З-.ем-4.-карбоновой кислоты (19 г) в смеси воды (120 мл) и ацетона (120 ил)

-постепенно добавляют шлам 14 -г

НаНСО в-80 мл воды. Полученный раст49 вор нагревают в атмосфере азота "нри

50. С. Медленно добавляют бензоксаэол-2-ткол (15,9 r), затем рН доводят до 7 5 и продолжают нагреванне в течение 15 ч при 55 С при этом р8, После охлаждения смесь фильтруют.

f031408

Фильтрат охлаждают на льду и доводят до РН 4,4 ° Полученный осадок промывают водой и ацетоном и сушат над

Р, Оу с получением 12,6 r 7-амино-3"(бензоксазол-2-ил) тиометилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. К суспен- 5 зии 5,45 r этого соединения в 90 мл

ТГФ добавляют 9 r свежеперегнанной о- трет -бутил-Х,Х -бис-изопропилизомочевины. Через 24 ч при обычной температуре смесь фильтруют, филь- l6 трат концентрируют.и остаток очищают хроматографией. ИК-спектр (KBr):

3340 (и), 2980 (w) 1775 (s) 1710 (s) 1620.

3. Продукт получают взаимодействием О->per-бутил-N,Х -диизопро1» пилизомочевины и 7-амино-3-(бензтназол-2-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбОновой кислотой в ТГФ (см. последнюю часть примечания 2 для аналогичного способа). Продукт имеет следующий

ЯМР-спектр в COC Р з 1,55 (s, 9Н), 1,8 (s, 2Н) 1 3,65 (s, 2Н) j 4,45 (dd, 2Н) у 4 7 (d IН) 4 9 (d IH) 7 257 95 (m, IjH) .

4. K 13,6 г суспензии 3-ацетокси метил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в воде (100 мл) и ацетоне (50 мл) добавляют шлам 10 r XaHCO в 100 мл воды. Раствор нагревают до 55 С и порциями, добавляют 13,35 r @

1-фенил-1Н-тетразол-5-тиола. рН поддерживают на уровне 7,5 в течение

15 ч. После охлаждения рН доводят до 2 и осадок отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и сушат 35 под вакуумом над Р Оз с получением

9,36 г аминокислоты. К 4,,22 r этой кислоты добавляют. 6,48 г 0- т етбутил-N,Х -бис-изапропнлизомочеви-, ны. Через 15 мин добавляют 65 мл Щ

СН С К2 и смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток растворяют в EtOAc, затем промывают 5В-ным (вес./об.) водным йаНС0, а потом водой. После сушки иад NgSG< раствор концентрируют и осадок очищают хроматографией. Продукт имеет следующий ЯМР-спектр в

СВС E ф. 1,5 (s, 9H); 3 65 (s, ZH)

44 (dd 2Н) j 47 (д, I Н) i 49 (d

1Hj; 7 5 (s ý 5H) .

5.. Соединение получают согласно опособу, описанному в примечании .2.

Сырой продукт обрабатывают растворсщ сухой НС В в ИеОН и кристаллический йродукт (т. пл . 140-144 С) получаии в виде гидрохлорида без хроматографии. Он имеет следующий ЯМР-спектр в сеэоэ 1 1,5 (в, 9н) ; 1 6 (з, 9H) >

3,7 дв, 2Н) ; 3 95 (д, IН), 4 4 (d, 1И), 5,0 (d IH) 5,2 (d, 1Н) 7,37,9 (а, 4Н). и р и и е р 13.,Аналбгично способу, описанному в примере 7, исполь эуя соответствующий дифенилметило- 65 вый эфир в качестве исходного вещества, получают следующее соединение:

GN

М И Ng ю я снзососн

СООН

Примечание:

1. Реакцию проводят в течение

5 мин при комнатной температуре в ТФА/аниэол (40г60, о/о).

2. Продукт выделйют выпариванием реакционной смеси с последующим растворением в СИ С /MeOH и осаждением гексаном.

3, Продукт имеет т. пл. 230 С (разл.) и следующий ЯМР-спектр в

d@DHSO/СГзСООО: 2,0 (s, ЗН) j 3,6 (в, 6Н) у. 4,7 (d, I Н) р 5,0 (d, I Н) )

5,1 (d, 1Н); 5,5 (d„1Н)

Исходное вещество, используемое в описанном способе, получают следующим образом.

К перемешиваемой суспензии 2,06 г

N-гидоокси-1,2-диаминоэтан дигидпобоомида (2.06) в метаноле (5 мл) добавляют два эквивалента КОН в метаноле. Реакционную смесь добавляют к перемешиваемому раствору 1,76 г дифенилметил 3-ацетоксиметил-7-дибромметиленаминоцеф-3-ем-4-карбоксилата (1,76 r) в сухом ТГФ (80 мл), охлажденномудо -30 C. Через 2 ч добавляют ТФА (0,7 мл) . Смесь концентрируют до сухости и затем добавляют СН С 7 . Смесь филь труют и фильтрат концентрируют и сушат, после чего остаток очищают хроматографией на силикагеле . элюируя СН2С Е2, содержащим 0,1 и 2% (о/о) НеОН. Продукт имеет следующий

ЯМР-спектр в d60HSO + СОЗСО О: 2,0 (s, зн)) 3 6 (rn, 6Н) 4 7 (d, 1Н)

4р9 (d, 1Н), 5,2 (d, I Н) ) 5,6 (d, 1И), 6,9 (s IH, 7,2-7,5 (m, 10H) .

tf р и м е р 14. Повторяют способ, описанный в примере 1, используя соответствующие исходные вещества, в результате получают следующие. соединения. (см. табл. 25),.

H н н

Н COOH

Таблица 25

1,5,6

1031408

Продолжение табл. 25

ЯС

С1 у

НО i X)) 7,8,9

10,11,12

1 11 13

7,14,15

7,14,16

Примечание.

1. Реакцию проводят в ТФЛ/толуол.

2. Продукт получают осаждением из раствора СН С эфиром.

Выпавщую соль растворяют в ИеОН и обрабатывают эпоксипропаном с пол1 чением амфотерной формы в виде кристаллов. Лмфотерную форму превращают в гидрохлорид путем обработки 30 раствором НС С в ИеОН и осаждения эфиром.

3. Продукт, хлористоводородная соль, имеет т. пл. 171 С (разл.) и следующий ЯИР-спектр в d DNSO/ 35

/C0>C+0t 2, 1 (s, ÇH) ) 3,54 (q, 2Н}

3,2-3,8 (е, 3 Н) 4,1 (й, 3 Н) ; 5,15 (Ь, iH); 5,2 {, ТН) 5,6. (Ь, iН) ;

7р4 (s, 5H) °

4. Соединение имеет 6R, 75, 1 18 40 конфигурацию.

5 ° Продукт очищают осаждением из раствора СН С В эфиром. Эту операцию повторяют дважды.

6. Продукт, бромгидрат/трифтор- 45 ацетат (соль), имеет т. пл. 172175 С (разл.) и следующий ЯМР-спектр в dgDHSO/CD COy О з 2,05 (s ° ЗН)

3,55 (ц, 2Н) ) 3,1-3,8 (m, 1Н) 4,2 (m 3H): 5,1 (4, ЗН); 5,2 (е, 1Н); $0

5,9 (Ь, 1H), . 7,38-7,8 (m, 9Н).

7. Реакцию проводят в ТФЛ/анизол.

8. ТФЛ/анизол выпаривают и соеди» нения выделяют вливанием раствора соединения в СН С 2 /ИеОН (1;1, о/о) в эфир и Фильтрацией выпавшего порошка.

9. Продукт, представляющий собой трифторацетат, с т. пл. 178-185ОС (разл.), имеет следующий ЯМР-спектр в d{ 0HSO/СО 00 з 2 15 (s, ЗН); 3 3- ао

3,8 (т, 3H); 4,0-4,4 {е, 1Н); 5,05,7 (m, ЗН).j 7,8-3,0 (m, 1Н).

10. Реакцию проводят в ТФЛ/толуол при комнатной температуре в течение 2 ч. 65

11. Продукт выделяют осаждением из ИеОН раствора эфиром.

12. Продукт, бромгидрат/трифторацетат имеет т. пл. 172.-176"С

{разл.) и следующий ЯМР-спектр в

ЬбОИ50/CD CORO : 2,05 (s> 3 Н), 34 (m, ЗЙ), 3,5 {о, 2Н) ; 4,12 (m

1H); 5,1 (d, 1H) ) 5,15 (е, 2Н) ) 5,5 (Ь, t Н), 7,45 (m, ФВН) .

13. Продукт, бромгидрат/трифторацетат, т. пл. 178-185 С (раэл.) .

ЯХР-спектр в d@OHSO/СОЗСО О : 2,05 (s, ЗН), 3,47 (а, 2Н)у 3 2 3 7 (е, 3H); 4,2 (t, ТН), 5,08 и 5,1 {2Ь, 1Н); 5„25-5,6 (m 2Н); 5,4 {е, ФМ).

14. Продукт выделяют выпариванием раствора ТФЛ/анизол в вакууме.

Остаток очищают осаждением из раствора СН С Рз/ИеОН эфиром.

15. Продукт, трифторацетат, имеет следующий ЯМР-спектр s Ь60И50 : 1,9 (в) И 2,05 (8) (СОСа Й ЗН) ) 3 23 6 (m, ЗН) 4 1 (e, tH) 5 О (е, 1H); 5,1 (4, 1Н)) 5,45 (d, ЗН), 6,77,4 (m, 4Н).

16. Продукт, трифторацетат, имеет следующий RNP-спектр в Ь ОИЗО/

/СОЗСООО : 2юЗ (s ° ЗН) а 3,4-3ю85 (е, ЗН)) 4,2 (е, 4) 5 ° 05-5,20 (m, lН) ь 5,30 (d. 1Н), 5,7 (Ь. IН);

6,7-7,1 (m, ЗН). . Исходные вещества, используемые в описанном способе, получают понторением последней части примера 1 или 3 с применением соответствующего арилэтилендиамина. Таким образом получают следующие соединения (см. табл. 26) . ( м н

R МК

М N

Таблица 26

С-С+Н9

Зс / Снрл2

/ 3

2,3 6 7,18

8,9,10

t-C4Hg 11,3,6,12,18 с CyHg 2 ° 3фбю13>18

1031408

Гродолжение табп. 26

2 3

11Ф14Ф1511b

Е-С, Н9

MO

НО

11,16,17,18 й-С4Нэ

Примечание.

1. Продукт получают, используя (8)-фенилэтилендиамин. полученный из дигидрохлорида ((ЫД > + 28йС, 8 с 4.1), обработкой метилатом йатрия в метаноле.

2. Реакцию проводят в ТГФ при комнатной температуре.

3. Реакционную смесь нейтрализуют HBr/МеОН.

4. Продукт очищают. осаждением из раствора МеОН эфиром.

5. Продукт имеет т. пл. 145-150 С

fafg >0 + 102еС (этанол) и следующий ЛИР-спектр в d4,0850 t 1,5 (s, 9Н) ) 2,0 (s, ЗН); 3,5 (q, 2Н) j 3,23,8 (а, ЗН); 4,1 (й, 1Н) 5,1 (d, 1Й), 5,15 .(t, tH); 5,45 (д, 1H);

7 3 (s, 5H), 6. Продукт очищают осаждением из раствора СН С 02 эфиром.

7. Продукт имеет т. пл. 165-170 С и следующий ЯМР-спектр s д*ОМ50/

/CD sCO2D: 15 (s 9Н) 202 (s, 3H) у 3,55 (q, 2Н); 3,1-3,7 (m, 1Н) ;

4,2 (с, 1Н) ) 5,2 (д, 1Н) 5,1-5,4 (m, 1Н); 565 (д, 1Н); 7279 (m, 9Н) .

8. Реакцию проводят в ТГФ при

-78 С ° .9. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -40 С,. элюент СН С Ь /МеОН (9с1, о/о). е

10. Продукт имеет т. пл. 123132 С и следующий ЯИР-спектр в

CDs0D г 2,19 (s, ÇH) .3,3-3,6 (m, ÇH), 4р1-4р6 (m ° 1Н) ) 5г1-5 6 (э

3H)., 6,9 (s I Í), 7,2-8,0 {m, 14Н) .

11. Реакции проводят в ТГФ при

О С.

12. Продукт имеет т. пл. 140155 С и следующий ЯМР-спектр в д60М50 . 1,5 (s, 9Н)) 2,05 (sÄ ÇH);

3,55 (q, 2Н), 3,2-3,6 (m, 1Н), 4,15 .{, 1Н) 5 15 (д, IH); 5 2 (m, 1Й) ;

5,6 {д, 1Н), 7,2-7,6 (m, 4Н} .

13. Продукт имеет т. пл. 152-157 С и следующий ЯМР-спектр в dgDNSO/

/C0.„СО 0: 1,5 (s, 9Н); 2,05 (s, ÇH)

352 (q 2Н),, 3237 (m, 1Н) 405 (t, lH) 5ю2 (dý 1Н) 5 45 (mý 1Н) к

5 6 (di 1Н) с 7,5 (m, 4Н) °

14. Продукт очищают хроматографией на силйкагеле при -20 С, элюент

МеОН/СН С 92(2з98 о/о), 15. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в СО 00 :, 1,55 (s, 9Н)р 2,05 (s) и 2, 15 (.s) (ЗН), 3,0-3,9 (m, ÇH)

4, 15 (t 1Н); 5,0-5,2 (в, 1Н), 5,15 (d, I Í); 5,4 (d, I Н), 6,7-7,4 (m,4H)

5 16. Продукт. очищают хроматографи ей на снликагеле при -20ОС, элюент

СНеС Р /МеОН (97:3, о/о, потом 95:5 о/о) .

17. Продукт имеет следующий ЯИР)0 спектр в deDHSO/ÑD3ÑOOD : 1,55 {s, 9Н}, 2,1 (s, ЗН) 3,6 (m, 1Н); 3,.7 (q, 2Н) 4,2 (t, 1Н) ; 5 05 5,25 (m, 1Н)i 5i34 (di IH) iã 5 73 (di IH) i

6,8-7,05 (m ЗН) .

18, Дибромизонитрил, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом.

К раствору трет -бутил-7-амино-3-метнлцеф-3-ем-4-карбоксилата (47 г) в растворе СН„С Е (500 мл) по каплям добавляют йри перемешива» нии под азотом муравьино-уксусный ангидрид (13 мл). Раствор концентрируют под вакуумом с получением твер25 дой пены. Очистку выполняют фильтрацией раствора продукта в СН СI?> через 20-кратное количество по весу силиката магния. Выпаривание фильтрата дает 44 г трет -бутил-7-формамидоцеф-3-ем»4-карбоксилата в виде

ЗО белой твердой пены, ЯМР-спектр в

СОСУ : 1,52 {ь, 9Н); 2,10 (s, ЗН);

3 15 3 56 (a 2Н) 4 94 (д 1Н), 5,80 (dd, I H); 7,2 (d, I Н, е .е мэе еыЪЕе )-„8 25 {, Н).

Зз К раствору трет -бутил-7-форма мидоцеф-3-ем-4-карбоксилата (5 r) в смеси толуола (100 мл) и СН2С E (10 мл), охлажденному до -78 С, добавляют пиридин (2,72 мл) с последу4{) ющим добавлением по каплям 1,9М раствор фосгена в толуоле (8,84 мл).

Смесь перемешивают в течение 30 мин при -78 С и .затем снова добавляют о пиридин (2,72 мя) и 1,9И раствор Фос

45 гена в толуоле (8,84 мл). Через

30 мин добавляют дополнительное количество пиридина (1,35 мл) и 1,9И раствор фосгена в толуоле (4,4 мл).

Осадок отфильтровывают и промывают

50 толуолом. Объединенные фильтраты выпаривают до сухости при комнатной температуре под вакуумом. Остаток фильтруют через.20-кратное количество по весу силиката магния, исполь зуя CH С Е> в качестве растворителя.

Выпаривание фильтрата дает твердое кристаллическое вещество. Перекристаллизация из смеси эфир/петролейный эфир дает 3,1 r {66%) трет -бутнл-3-метил-7-изоцианоцеф-3-ем-4-карбоксилата, т. пл. 144-151 С.

ЯИР-спектр в CDC Е . 1,50 (s, 9Н), 2,15 (ь, ЗН) 3,20-3,55 (q ° 2Н);

77,88 (д, IH); 5,15 (д, IH).

К раствору трет -бутил-3-метил65 "7-изоцианоцеф-3-ем-4-карбоксилата

1031408

Таблица 28

СНЗ (СН2)Б

Н носн

Н НС

О

Таблица 27 . Примечание

Примечание.

З5 .1. Реакцию проводят в ТГФ в атмосфере азота при О С в течение 1 ч, Продукт очищают хроматографией под средним давлением на силикагеле при -20 С с использованием СН С /

/НеОН/НОАС (97: 3:1, о/о/о) в качестве эзиоента. Получают продукт в виде желтой пены после выпаривания растворителей, он имеет следующий ЯМРспектр в СО„ОО : 0,9 (а, ЗН); 1,1-.

1,8 (m, 19H}; (s, ЗН); 3,2-4,2 (m, 5Н) ю Sþ12 (d ° 1Н), 5,36 .(d, 1Н) .

2. Реакцию проводят в ТГФ при комнатной температуре в течение 6 ч.

Продукт очищают низкотемпературной хроматографией на силикагеле с использованием СН2С 2/ИеОН/НОАС (94:

6 6, о/О/о) в качестве элюента и затем осаждением из раствора СН С 92 петролейным эфиром. Продукт имеет т. пл. 121-124 С и следующий ЯМРспектр в 46ОИБО : 1,5 (s, 9Н); 2,05 (s, ЗН), Зф0-4,2 (m, 7H), 5, 15 (d, IH) 5,45 (d, 1Н), 3. Реакцию проводят в.ТГФ в атмосфере азота при комнатной темпера- 60 туре. Продукт очищают низкотемпературной хроматографией под средним давлением на силикагеле с использованием СК2С В /ИеОн/нОАс (45: 3:2, о/о/о) в качестве элюента и затем

65 осаждением из раствора ИеОН эфиром. сн,(сн,), носн2

1,2,3

4,5,6

1,7,8

Н 2ИС

О (1,4 г) в смеси сухого толуола (30 Мл) и сухОГО СН2С (3 мл}р Ох лажденному до -78 С, в атмосфере азота добавляют по каплям при перемешивании раствор брома (0,256 мл), в сухом СН2сф (3 мл)i Добавление продолжается ХО мин и раствор затем перемешивают в течение еще 20 мнн при -78 С и затем концентрируют до масла в вакууме. Масло растирают в порошок с петролейным эфиром с полу- 10 ченнем кристаллической массы, которую затем Фильтруют с получением тнеу -бутил-З»метил-7-дибромметиленаминоцеф-Ç-ем-4-карбоксилата, т. пл.

101-103 С {77%). Продукт имеет следующий ЯМУ-спектр в СВС К : 1,54 (а, 9Н)," 2,1 fs, ЗН), 3, 6 (q, 2И)у

4,92 (d, 1H) 5,15 (d, 1H). Пример 15. Аналогично способу, описанному в примере 1, нсполь- 2О эуя соответствующие исходные вещест-. ва, получают следующие соединения (см. табл. 27).

Примеч ан ие.

1. Реакцию проводят в ТФА/толуол при комнатной температуре.

2. Продукт очищают осаждением из раствора CH С 2 эфиром.

3. Продукт, гидратированный бромгидрат/трифторацетат (соль), имеет т. пл. 110,-С (разл.) н слепцы..й

ЯМР-спектр в СО СО О. а 0,88 (m, ЗН );

1,34 (m, 1ОН), 2,12 (s ЗН ) 3,2-3,8 (о, 2H) 5,22 (d, IН); 5,55 (d, 1H).

4. Реакцию проводят в ТФА/аннзол при 0 С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 6 ч.

5. Продукт очищают порошкованием с эфиром.

6. Продукт, трифторацетат, имеет т. пл. 145-147 С и следующий ЯМРспектр в СОС 93/СО300 г 2,25 - (s, ЗН);

Зг4 Зю55 (в, 2Н) у Зк55. 4 0 (а ° 5Н) р

5, 15 (d, I H), 5,4 (d, l H) .

7. Продукт очищают осаждением из раствора ИеОН эфиром.

8. Продукт, бромгидрат/трифторацетат, имеет т. пл. 180 С (раэруш.). и следующий ЯМР-спектр в 020 : 2,0 (s, ЗН); 3, 15-3, 65 (q, 2H) j 3, 75 (dd IН) . 4 05 (dd IН) ю 5ю15 (4ъ

1Н) 5,35. (d IH) .

Йсходные вещества,. используеьаае в описанном способе, получают аналогично последней части примера 1 или примера 3 с применением соответствующих диаминов в качестве исходных веществ.

Таким образом получают следукв1ие соединения (см. табл. 28).

1031408

Таблица 30

У»

R Примечание

С1 -(C H 2)г

CiS-ÑÍ2ÑÍ СН

1,2,3

1,4

С15-С02 СН3

С - 2 Н3

1,5

Таблица 29

R П имечание

С15-С 6Н5 " С6Н5

1,6

С1з-Сог СН3

С 5.-СогСН>

С15 "С Н

CiS С6Н 1,6

Продукт имеет т. пл. 190 С (разруш.) и следующий ЯМР-спектр в CDC R>/

/СОЗС020 : 1,52 (s 9Н); 2,08 (s

ЗН); 3,3-3,8 (q, 2Н), 5,15 (д, 1Н);

5,45 (4| 1Н).

Пример 16. Аналогично способу, описанному в примере 1, с использованием соответствующего таerбутилового эфира в качестве исходного вещества получают следующие соединения (см. табл. 29).

C>S-СН2СИ=СН 1,2,4

Примечание.

1. Реакцию проводят в ТФА/толуол.

2. Продукт очищают осаждением из раствора ИеОН эфиром.

3. Продукт, смешанная соль бромгидрат/трифторацетат, имеет т. пл.

160 С (разл.) и следующий ЯМР-спектр в 46DMSO : 2,1 (s, ЗН); 2 0-2 4 (m, 4Н); 3,25-3,72 (9, 2Н); 4,2«4,6 (m, 2Н); 5,15 (д, 1Н), 5,3 (4, 1Н) .

4. Продукт, смешанная соль бромгидрат/трифторацетат; имеет т. пл.

170ОC (разл.) и следующий ЯМР-спектр в d6DMSO/020: 2,1 .(s, ЗН), 26 (m, 2Н), 315-3,85 (q, 2H); 4,5-5,1 (в, 2Н), 5,15 (d, 1H); 5.35 (d. 1Н), 5,8 .(brd, 1Н), 6,05,(Ьгдд 1Н)) .

5. Продукт, смешанная соль бром-. гидрат/трифторацетат, имеет т.пл.

155 С (разруш.) и следующий ЯМР,спектр в С0 СО 0 : 2,27 (s, 3Н);

3,5 (Ьг, 2Н); 3,8 (s, 6Н) ) 5,15 (s, 2Н); 5,27 (d, 1H), 5,62 (d, 1Н), 6. Продукт очищают осаждением из раствора СН С Р эфиром. Продукт, полугидрат смешанйого бромгидрат/

/трифторацетата, имеет т. пл. 196199 С и следующий ЯМР-спектр в

О

СО С02D:з 2 11 (s, ЗН); 3 42 3 7 ((1, 2Н); 5р19 (4, 1Н); 5,56 (д, 1Н), 7 05 (m 10H).

Исходные вещества, используемые в описанном способе,,получают аналогично последней части примера 1 или

3 с применением соответствующих ди35

65 аминов. Подобным путем получают следующие соединения (см. табл. 30).

Примечание.

1. Реакцию проводят в ТГФ в атмосфере азота в течение 3 ч при температуре окружающей среды.

2. Продукт очищают хроматографией под средним давлением на силика ге ле с и с поль зов ание м С Н.2С g

/MeOH/НОАС (92: 4: 4, о/о/о) в качестве элюента.

3. Продукт имеет т. пл. 145 С (раэруш.) и следующий ЯМР-спектр в Со ОО : 1 ° 52 (s, 9Н). 2,1 (s, ЗН);

2,15-2,8 (m, 4H),, 3,12-3,8 .(a, 2Н);

4,5 (m, 2H); 1H); 5,35 (d, 1Н).

4. Продукт очищают хроматографией под средним давлением на силикагеле с использованием СН<С g2/MaOH (95:5, о/о) в качестве элюейта и дальнейшей очисткой осаждением из раствора CHIC E эфиром. Продукт имеет . т. пл. 136 С и следующий ЯМР-спектр в 46DMSO/D O г 1,55 (s. 9Н) 2,1 (s ЗН)с 2,6 (m, 2H), 3,25-3 ° 85 (a

2Н ), 4,5-5. 1 (а. 2Н) 5. 18 (4, 1 Н)

5,4 (д. 1Н); 5,8 (Ь г, 1Н) 6,1 (Ьг

1H).

5. Продукт очищают низкотемпературной хроматографией под средним давлением на силикагеле, элюент

СН2С 3 /ИеОН (96:4. о/о). Масло, полученйое после выпаривания растворителей, очищают осаждением из раствора СН2С g эфиром. Продукт имеет т. пл. 125 С (разруш.) и следующий

ЯМР-спектр в 4 0ИБО : 1,5 (s 9H);

2.02 (s, ЗН) 3.2-3,8 (a, 2HJ, 3.7 (s. 6Н), 4,9 (s. 2Н), 5,12 (d.. 1Н);

5,54 (d, 1H) . б ° Продукт очищают ниэкотемпературной хроматографией под средним давлением, элюируя EtOAc/MeOH (95:5, о/о) с последующим осаждением из раствора CH>C k эфиром. Продукт имеет т. пл. 190 С (разруш.) и следующий ЯМР-спектр в СОС P3/CD> 00

1031408

Таблица 32 -(— 1 к

СООН

Таблица 31 (Г

1 2

1,4

1у56 (5, 9Н), 2,02 (в,— ЗН) ) 3,23,35 (q, 2Н) 5,09 (d, 1Н), 5,45 {d, lH) у 5,55 (s, 2Н)) 7,06 (m, 10H).

Hp и м е р 12. Аналогично способу, описанному s примере 1, с использованием соответствующего дифенилметилового эфира в качестве ис1ходного вещества, получают следующие соединения (см. табл. 31).

111 й2 . йЗ П римечание

Примечание.

1. Реакцию проводят в ТФА/анизол.

2. Продукт очищают осаждением иэ НеОН/СН2С 1э раствора эфиром.

Полученный таким образом продукт, представляет собой смесь трифторацетата и амфотерной формы. Он имеет следующий ЯИР-спектр в CD>00/Р OI

/СОС Взв 3 80 (m, 6Н); 4,3 (d, 1Н) f

4,5 {a, 1Н) ; 5,2 (1, 1H); 5,3 (s

2Н}, 5,5 (д, 1Н).

3. Продукт очищают осаждением из раствора ИеОН эФиром и имеет т. пл. 150 С (раэл.). Этот продукт, смешанная соль бромгидрат/трифторацетат, имеет следующий ЯИР-спектр в d ОИSO/СВgCOgD/TCA 3 0,25 {m, 1Н);

0 8б (m» 1Н)к 2к65 (s ° ÇH); 3 2 3 8 (m, 4Н), 4,25 и 4,5 (q, 2Н), 5,1 (a, 1Н), 5,4 (д, 1Н).

4. Продукт очищают осаждением иэ раствора НеОН, содержащего небольшое количество ТСА, эфиром. Продукт, смешанный бромгидрат/трифторацетат, имеет т. пл. 165 С (разруш.) и следующий ЯИР-спектр в d1,DNSO/

/СОЗС020 з 0,25 (в, 1H) 0,8 (а, 1Н)

Зфб (ю, fH) 1 3ф9 (5 > ЗН) р 4р25 (Ь г, 2Н) i 5i05 (d 1H)i 5i4 (di 1Н) °

Йсходные вещества для описанного способа представлены в табл. 32.

Примечание.

1. Соединение получают путем взаимодействия 2-хлор-имидазолин гидрохлорида и дифенилметил-7-амино-3-(1-днфеннлметоксикарбонилметил-1Н-тетразол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилата аналогично второй части примера 12. Реакцию проводят в ацетоннтриле при 40 С в течение

4,5 ч. Очистку осуществляют хроматографнеИ на снликагеле, злюируя сначала СН2С Е /зфнр (1 1, о/о) для

4Q удаления массй непрореагировавшего исходного вещества. Затем используют СН>С C

:2, о/о/о) для элюирования сначала небольшого количества исходного вещества в виде соли и затем целевого продукта, Продукт имеет т. пл. 130132 С и следующий ЯИР-спектр в

СВС г 4 2. (Ьг, 6Н); 5,2 (d, 1Н)

5 7 (a, 1Н), . 6,88 (s, 1Н); 6 9 (s

1Й), 7,3 (m, 1OH).

Би -Дифенилметиловый эфир, используемый в качестве исходного вещества, получают, следующим образом.

K суспензни 7-амино-3-(1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-ил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (7 г) в ацетонитрил/НеОН (1:1, о/о), 200 мл при

50 С медленно добавляют раствор дифенилдиазометана в гексане до устойчивой фиолетовой окраски. Горячую еО реакционную смесь фильтруют. Остаток проьщвают горячим ацетонитрилом и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Кристаллический продукт, полученный таким образом, 65 имеет т, пл. 162-164 С и следующий

1031408

53

ЯМР-спектр в 460И60 : 3,55 (s, 2Н)

4,05 (d, 1Н); 4,35 (d, 1Н); 4,8 (d, 1Н), 4,9 (d, 1H); 5,5 (s, 2Н), 6,85 (s, 2Н); 7,3 (s, 10Н).

2. Соединение получают повторе-, нием способа, Описанного в последней части примера 1, используя соответствующие,исходные вещества. Реакцию проводят в ТГФ при комнатной температуре. Продукт очищают низкотемпературной хроматографией на си- - 10 ликагеле, используя смесь CH С с в качестве элюента. Полученнйй йродукт растворяют в СН С В и осаждают эфиром. Продукт имеет т. пл.. 125 C (разл.) и следующий ЯМР-спектр в 15

d@DHSO : 0,25 (а, 1Н); 0,85 (m, 1Н)

2,62 (ь, ЗН); 3,4-3,9 (в, 2Н); 4,35 (q, 2Н); 5,19 (d, 1H); 5,5 (в, 1Н), 6,85 (s, 1H) > 7>3 (m 10Н); 9,4 (е, ЗЙ) . 20

3. Соединение получают повторе-, нием способов, описанных в последней части примера 1, используя соответствующие исходные вещества. Реакцию прбводят в ТГФ. Продукт очищают 25 аналогично описанному способу в примечании 2. Он имеет т. пл. 132 С (разл.) и следующий ЯМР-спектр в

4@DMSO/C0sC0@D и 0,3 (m, 1H) 0,9 (m, 1Н); 3,4-4,0 (m, SH); 4,2 и 4,4 (q, 2Н); 5,2 (d, 1Н); 5,5 (d, 1Н), 6,9 {s, 1Н); 7, 38 (m> 10Н) .

П р.и ме р 18. и н

Pr3s

СООН

Таблица 33

Примечание я1

1,2,3,4,5 нг Ъ

СН3

1,6,3,7

8,9,3,10 и 3

8,9,3,11

1,9,3,12

Н Н g !

Сн /

1ООН снг-а / в

1,13,3,14

1,13,3,15

1 Нг ООН

Примечание.

1. Реакцию провоят в ТФА/анизол (1:1, о/о) °

2. Реакцию проводят при комнат ной температуре в течение 2 ч.

3. Продукт выделяют выпариванием

55 в вакууме и порошкованием остатка, с эфиром.

4. Продукт очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC).

Ю 5. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в Ор0 : 3, 10 (s, бН) ; 3,64;0 (m, ФН), 4,2 (m, 2Н); 4,9 (m, 2Н), 5,3 5,5 (2d> 2Н)i 6,9 (s, 2Н).

6. Реакцию проводят при комнат65 ной температуре в течение 5 мин.

НС1 О

0 ЕМ3

СОО1. Нг ОСОС4Н9

Раствор пивалоилоксиметил-3-метил

-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат толу ол-сульфоната (3 r) в воде (100 мл) обрабатывают избытком NaHC03. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывают рассолом и концентрируют. Остаток (2 г) растворяют в ацетонитриле

{75 мл) и добавляют.2-хлор-2-имидазолин гидрохлорид (0,86 г). Смесь перемешивают при 40 С в течение 5 ч. фильтруют и фильтрат концентрируют.

Остаток перекристаллизовывают из сме. си изопропанол/эфир с получением нивалоилоксиметил-3-метил-7-(2-имидазолин-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат гидрохлорида (0,99 г), имеющего следующий ЯМР-спектр в CD100

1,2 (s, 9Н) j 2,15 (s, ЗН) 3,55 (dd 2H) 3,8 (s> 4Н);, 5,15 (d> 1Н);

5,4 (d, 1Н); 5,85 (dd, 2Н). . Пример 19. Аналогично спо« собу, используемому в примере 1 или ,7, с применением соответствующего дифенилметилового или ГРвт -бутилового эфира в качестве исходного вещества получают следующие соединения (см. табл. 33). н

1031408

40 н ы

1г

Таблица 34

1,2,3 -С Н9 4,S,6

СН ОСОСН

7. Продукт имеет т. пл. 120-125 С .и следующий ЯМР-спектр в 4,,DMSO 3t7 (m» 2Н) t 3»9 (s ЗН)» 4»3 (m».

2Н)» .5»15 (d ° 1H) t 5»5 .(dd» 1H) t

7,0. (s 2Н), 9,4 (4, 1 й)

8. Реакцию проводят s ТФА. 5

9. Реакцию проврдят при комнатной температуре в течение 10 мин.

10 ° Продукт имеет т. пл., 150160 С и следующий ЯИР-спектр в

4ЬРИ50 ю 2,1 (з, ЗН»,. 3,3-3,9 (m, 10

2Н) 1 4»8 (d» 1Н)» 5 15 (4» 1Н)» 5 ° 3 (d, 1Н); 5,7 {d, 1Н», 7,1 (s, 2Н), 9,4 (d, 1H) .

11. Продукт имеет т. пл. 140-145 С и следующий ЯМР-спектр. s d ОНSО: 2,615 (з, ЗН)» 3,4 (4, 1Н), З,a (4, 1Н}»

4,2 (4, 1Н), 4,5 (4, 1Н) ° 5,1 (4, 1Н)

5,5 (dd ° 1Н) t 6»9 (s» 2H/t 9»2 (s»

1H) .

12. Продукт имеет т. пл. 145- 2О

150 С ы следующий ЯИР-спектр в

4, ОИЗО З,О5 (4, 1Н); З,8 {4, 1Н), .4,0 {m, 2Н), 5, 1 (4, 1Н}.; 5,5 (dd, 1Н) 7,05 (s 2Н», 7»2 (m» 1Н)

7,9 (s, 1Н); 9;3 (d, 1Н).

13. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 15 мин.

14. Продукт имеет т. нл. 175180ОС и следующий ЯИР-спектр в

4gDHS0 + СОЗСООО 3»5 (4 1Н}j Çta ЗО (d, 1H) р 4,0 (d, 1H); 4,3 (d, 1Н};

5,2 (d> 1Н) » 5,6 (d, 1Н), 7,0 (s„ 2H)

7,2-8,0 (m, ЗН) .

15. Продукт имеет следующий ЯМРО + 9 0 : 3,65 (d, 1H}; З5

3,9 (d. 1Н); 4,3 (4, 1Н) 4»5 (d

l H) 5,25 (d. 1H) 5,25 (s 2Н) i

5,S .(44, 1H); 7,0 (ь, 2Н) .

Исхсщные вещества, используемые

: в оиисаяном способе, получают.следующим епособом. а

К суспензии 16 r 7.-амино-3- f(1- .

«метил-1Н-тетраэол-5+ил}тиометил)цеф- .

-3-ем-4-карбоновой кислоты (см.пример 5) в ТГФ (250 мп) по каплям до- бавляют 70%-ный (вес./об.) раствор 45 хлорной кислоты (3,77 мп). Через

45 мин- к этому раствору при комнатной температуре медленно добавляют раствор дыфеиилдиаэометана (11,2, г) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение ночи смесь вливают в эфир (2 л) и образовавшуюся смесь фильтруют. Твердое вещество. обрабатыва- . ют избытком водного раствора йаНСО ют С Н2С R2 ° ненные экстракты сушат над Й0504 . фильтруют и выпаривают с получением

19 r твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле (800 г), исдользуя СН С Е /эфир (5:5, о/о) в качестве элюента.

Таким образом, пслУчают дифениа» метил-3- {(1-метил-1Н-тетраэол-5-ил)тиометил 1цеф-3-ем-4-карбоксилат в ви де белого кристаллического .твердого вещества (5,-4 г). K раствору дифенилметил-3» ((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометнл 1цеф-3-ем-4-карбоксилата (2,47 г} в ацетонитриле (30 мп) добавляют 2«4йюримидазол HC E. (0,615 г). Смесь перемешивают нри нагревании е:ебратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч. .Растворитель выпаривают и остаток хроматографнруют на силикагеле (150 г), используя СНдс Р2/этанол/

/НОАС (90e10:5, о/о/о) в качестве элюента. Полученное таким образом очищенное соединение растворяют а минимальном количестве СН С В н осам. дают эфиром с получением дифенил-7-(имидазол-2-ил)-3- ({1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил цеф-3 -ем-4-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества (1 r),. которое имеет т. пл.

125-130 С и следующий ЯМР-спектр в СО ОО : 3 75 (m, 2Н) 3 85 (s, ЗН);

4 25 (а, 2Н); 5 1 5 7 (е, 2Н); 6 8. (s, 2Н); 6,85 (в, 1Н», 7»3 (m» 10H) °

Следующие исходные вещества получают аналогичным путем (см. табл.34) 58

1031408

4,7,8,9 й-С4Н9

14,4,15,16 сню

17,18,19

СНРИ2

СН,-S - "Екг

М-М сн;З -4, ггг

М Я

СН -3

Pb,СНООС . — В нг г- M

I сн аоосщъ, Примечание.

1. Исходное соединение. получают следующим образом.

Суспензию 7-амино-3-(1- {2-диметил» аминоэтил3-1Н-тетразол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты . ЗО (5,0,г) а смесь метанола {170 мп} и НС Е> (80 мл) нагревают с обрат- .. ным холодильником. Затем медленно добавляют СНС Р„,- раствор дифенилдиазометана до устойчивой красной : З5 окраски, после чего добавляют 1н.

HC 2 {50 мл), Смесь выпаривают, к оставшейся водной фазе добавляют воду и полученную смесь экстуагиру« ют этилацетатом {50 мл). Водную фазу 4О отделяют, охлаждают до О С "и нейтра е лизуют до рН 20%-ным {вес./об.) водным раствором аммиака. Осадок собирают, промывают водой и ИвОН с получе-. нием дифенилметил-.7-амино-З-(1-(2-диметиламиньэтил1-2Н-тетразол-5-ил) .

45 тйометилцеф-3-ем-4-карбоксилата (2,9 г), имеющего следующий ЯИРспектр в СОС 2 1 2,3 {s, 6Н)г 2,7

{е, 2Н); 3,7 {е, 2Н) ; 4,2 (ег 4Н),,, {,,„) - 5O

2. Взаимодействие одного эквива- лента аминоэфира с 2,2 эквивалентами

2-фторимидазол гидрохлорида.

3. Реакцию проводят в ИеОН/СНС ФЗ (1!1, о/о) прн нагревании с обратным .55 .холодильником в течение 15 ч. Продукт, используют без очистки на следующей стадии

4. Реакцию проводят в СН СИ при нагревании с обратным холодильником N в течение 2 ч.

5. Продукт выделяют хроматографией на силикагеле при -20ОС, используя СН СУ /этанол/НОАС (95 5:2, о/о/о} в качестве элюента. 65

6. Продукт имеет следующий йИРспектР в СОСЮЗ + СОзОО: 1,6 (ьг 9Н)

2,15 (s, ЗН) ) 3,3 (дг 1Н); 3,7 (d, 1Н); 4,8 и 5,15 (24, 2Н), 5,25 (d, 1Н), 5,7 (дг 1Н), 6,8 (s, 2Н) °

7, Продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя СН2СК /

/втанол/НОАС (85:15:5, о/о/о) в качестве элюента, и осаждают пентаном в виде смеси оолей.

8. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в СОСВ s 1,5 (s, 9Н); 2,95 (s, ÇH) г Зг9 {гггг . 2Н) г 4г45 (ггг, 2Н);

5,4 (d, 1Н) 6,0 (dd, 1Н); 6.9 (s, 2Й); 8,6. (d, 1Й), 9. Конденсацию вытшлняют в смеси

СН СИ/9HF (Зг1,,о/о).

10. Исходное вещество получают следующим образом.

7-Амино-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту (13,7 г) суспендируют в смеси

СНАЯ (150 мл) и метанола (150 мл) .

Добавляют избыток дифенилдиазометана (18 г) в СН. Сй (100 мл) к смеси, которую затем нагревают до 40 С в течение 8 ч и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтруют, выпаривают и остаток хроматографируют йа силикагеле (400 r), используя

СН<С Ð /эфир/ИеОН (20з79:1, о/о/о) в качестве элюента, с получением дифеннлметил-7-авжйо-З-(1,2,3-три-азол-4-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карб;оксилата {8,3 г):"

11. Реакцию проводят в смеси

СНЭСЙ (ЗО мл) и ТГФ (50 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч.

12. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -20 С, ис1031408

6.0

59 пользуя снрс 82/эфир/этанол/HOAc (40г40г15г5, о/о/о/о) в качестве элюента..Продукт осаждают нз раствора в минимальном количестве смеси

СН2Сф /метанол эфиром.

13, Продукт имеет следующий ЯИРспектр s CDC RS/CD ОО г 3,5 (m, 2Н);

3,9 (m 2Н) 5,1 (Ь; lH) 5,5 (d, 1Н)р 6,6 (s, ZH); 6,8 (s, IH); 7,4 (m, 1OH);- 7,6 (s.,1Й).

14. Исходное вещество получают 10 .следующим образом.

Смесь 7-амино-3-(2-карбокси)фенялтиометилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (11 г) и дифенилдиазометана (15 г) в СнуСИ (300 мп) перемешивают прн комнатной температуре в течение

60 ч в атмосфере азота. Оставшееся нерастворенным исходное вещество удаляют фильтрацией, раствор выпаривают и остаток счищают хроматографией на . силикагеле, используя СН СР2/эфир, (8г2 о/о) в качестве -элюента, с по.лучением дифенилметил-7-амино-3-(2«дифенилметоксикарбонилфенил)тиомеилцеф-.Ç-ем-4-карбонснлата (8,6-в .

15. Продукт очищают хроматогра фией на силикагеле, используя СН С, /метанол/HOAi (95г5г5) в качестве ,элюента. Продукт очищают осаждением из раствора в минимальном количест,ве СЙ СИ /метанол с пентансм. рг

ОООН

Таблица,35

-Примечание

1 2 3 4

СН й-й

:ca s -(-сн

1,5,3,6

СН2- 5 /

7,5,3,8

8 ° Продукт имеет следующий ЯИРспектр в ЬЬОНВО + СОЗСО О г 2,0 (s, 3H) i Зу4-3,7 (п, 2Н)) 3,7-4,1 (mi

50 2Н) tþ 5ю2 (di 1Н) t 5t6 (d ° гн)i 6,7 (з 1H) j 7,9 (s, 1Н) .

Исходное вещество, используемое в описанном способе, получают повто рением второй части примера 19 с-при55 .менением 2-фтор-4-метилимидазол гидр©хлорида н соответствующего 7-аминоцефалоспоринового эфира.

Таким обуазом получают следующие . соединения (см. табл. 36). Й

П р и м е ч а н и е.

1. Реакцию проводят в ТФА.

2. Реакцию проводят при комнат ной температуре в течение 2 ч.

3. Продукт выделяют порошкованием с эфиром.

4. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в d

5,1 (dj lH) 5,5 (m, lH) г 6,7 (só

lH) 9г1 (в 1Н) е

5. Реакцию проводят при обычной температуре в течение 30 мин.

6. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в dgDMSO г 2,1 (s, 3 Н)) 2,7 (s, ЗН), 3,6 (Ь; lH)i 3,8 (d, 1Н);

4 2 (d, !Н), 4,5 (d,. lH); 5,2 (d, 1 Н ) т 5 у 5 (dd ô lH) 7 ó 7(s ° 1H ); 9 2 f d l Н ) .

7. Реакцию. проводят, в ТФА/анизол (1г1, о/a).

16. Продукт имеет следушгий ЯИРспектр в СОС ЙЗ . .3 5 (m, 2Н); 4 0 (в, 2Н);; 5 1 (d, lH);. 5 б (d, 1Н), 66 (s, 2Н), 69 (s, lH), 7274 (m, 24Н), 17. Еонденсацию выполняют,в

CH>CN/DMF 8г1 (о/о) в атмосфере аргона прн нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч.

18. Продукт очищают хроматографией на снликагеле, используя

С Н С Е2/эфир/Н еО Н (50 г 50 г 2 o/o/о) в качестве элюента.

19. Продукт имеет следуащий ЯИРспектр в СОСИ + CD300: 3,5 (Ь, lH) .з.,85 (d, г н) ) 4,1 (ь, 1Й); 4. 3 (ь. гй); 5,15 (d, 1Й); 5,2 (s, ZH); 5.4 (dd< l.H)(6 6 (s< 2Н) l 6 ° 9 (s>-. 2H)

7,1-7,5 (е, 20Н).

П .р и м е р 20. Аналогично способу примера 1 или 7 с прнмэнением соответствующего дифенилметил или трвт -бутилового эфира в качест» ве исходного вещества получают сле- дующие соединения (см. табл. 35) .

Н (. м нг

О СООЯ2

1031408 е1

Таблица 36

R2 Примечание -С Н9 1,2,3 сн

СН вЂ” 5 -СНЗ t"-С+Н9

5/

Н

1Ч вЂ” Й

СК1 — 5

4,5,6

7,8,9

20 и

R1 NI

I r ЗН

R Я

Н Н сн, H.;.

Примеч ание.

1. Реакцию проводят в СНЗСЙ при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин.

2. Соединение очищают хроматографией на силикагеле, используя

C Hg C Eg/этанол/НОйс { 90: 5: 5, о/о/о, а затем 85: 10: 5, о/о/о) в качестве элюентов. Продукт осаждают из раствора CHIC t эфиром. . 3. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в СОС . ° 1,4 (s, 9Н); 2,05

{ з, ЗН); 2,1 (s, ЗН) 3, 0-3,6 {m, 2Н); 5,0 (д, 1Н); 5,5 (д, 1Н) ) 6,25 (d, 1H) .

4. Реакцию проводят в смеси 1

СН СМ/DMF (2:1 о/о) при 80-90 С в течение 1,5 ч.

5. Продукт очищают хроматогра.фией на силикагеле, используя СН С R>

/этанол/НОАС {85з15:5, о/о/о) в качестве элюентар с последующим растворением в минймальном количестве

СН СК2 и осаждением пентаном, Сво2 бодное основание получают обработкой водным бикарбонатому экстракцией EtOAc и концентрированием органических экстрактов.

6. Свободное основание имеет следующий ЯМР-спектр в dgОMSО : 1.5

{s 9Н), 2,0 (s ЗН) 2,7 {s ЗН) г

3.2-3,8 (m. 2Н); 4,0-4,6 (m, 2Н), 5 15 (dю 1Н) 5ô6 (d» 1Н) 6þ2 (sэ

1Н).

7. Реакцию проводят в CH СМ/0MF (4:1, о/о) при 80-90ОС.

8. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя CHIC E /

/этанол/НОАС (85z10:5, о/о/о) в качестве элюента. Продукт растворяют в СН2СE>/МеОН (97:3, о/о), .раствор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток обрабатывают водным бикарбонатом, экстрагируют ЕtOAc/ýòàíîë (97:3 о/о) и экстракт выпаривают до сухости с получением свободного основания имеющего следующий ЯМР-спектр в

dgDMSO + CDgC0g0. ° 2 уО (s ЗН) у

3 4-4,0 (m,4Н); 5,2 (d, 1Н); 5,4 (d, 1Н); 6,4 (s, 1Н) 6,8 (s, 1H); 7,3 (а, 10Н), 7,8 (s, 1Н) .

Пример 21. Аналогично способу, описанному в примере 1 или 7, с использованием соответствующего дифенилметилового эфира в качестве исходного вещества получают следующее соединение

П р и м е ч а н и е.

1. Реакцию проводят в анизол/ТФА (5:2, о/о).

2. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 30 мин.

3. Продукт очищают растворением в минимальном количестве СНОСЕ /

35 /МеОН и осаждением смесью эфир/гексан.

4. Продукт, трифторацетат (соль), имеет следующий ЯМР-.спектр в d

2,05 и 2,1 (2s, 9Н); 3,40-3,60

4О (2d) 2Н); 5, 1 (d, 1Н), 5,4 (d) 1Н) .

5. Реакцию проводят при комнат-. ной температуре в течение 1 ч в анизол/ТФА (5:1, о/о).

6. Продукт очищают растворением

45 в СНОСЕ> и осаждением диизопропиловым эфиром.

7. Продукт, трифторацетат, имеет следующий ЯМР-спектр s 4 0М50:

2 06 (s Ä ÇH); 2 28 (s, ЗН);. 3 35- >,„3,60 (2d, 2Н), 5,18 (5, 1Н); 5,65 (d, 1Н) 7 2 7 6 (m, 5H), 8 2 (m, 1H) .

8..Реакцию проводят при температуре О С и температуре окружающей среди в течение 30 мин.

9. Продукт, смешанная соль бромгидрат/трифторацетат, имеет следующий ЯМР«спектр в dgDMSO! 2,08 (s, ЗН), 2,10 (s ЗН); 3,30-3,60 (24, 2H) 5 10 (dy 1Н), 5 48 (d, 1Н), 60 6 55 (s, 1H).

Исходные вещества, используемые в описанном способе, получают следующим образом.

Повторяют вторую часть примера 9 с применением соответствующих исход1031408

63 3 соотг%

Таблица 37

Примечание

СН3

1,2,3

4,5,6

СООСНР12 ица 38

Табл

РН сн

R Примечание

7,8 сн3

1,2,3

4,5,6

7,8,9 ных веществ н таким образом получают следующие соединения (см. табл. 37) . с

Примечание.

1. К раствору анп» -2-амино-3-оксиминобутана (3.1 г) в ТГФ (60 мл). добавляют триметилхлорсилаи (7.75 мл) и триэтиламин (8.5 мл) и смесь перемешивают при обычной температуре в течение ночи. Выпавший триметиламин НС и удаляют фильтрацией в атмосфере азота и полученный раствор добавляют к охлажденному (-40 С) раствору 7-дибромметиленамииоцефалоспорин производного (5,6 г) s ТГФ (20 мя) . После 1 ч при -40 С добавляют ТФА (7 мл) к холодному раствору. который затем концентрируют под вакуумом.

2. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при низкой температуре. используя СН12С Q /ИеОН (99:2, о/о) в качестве элюента.

3. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в CDC8». 2,0 и 2,1 (2s. 9Н}; {,1 (s 2Н}у 5 ° 0 (d 1Н) i 5 7 (дю

1Н) i 69 (s. 1Н), - 71«75 (m .1 0Н) .

4. 3 эквивалента oIHTIA -1-фенил,-1-оксимино-2-аминопропана добав-епиот к холодному (ОеС} раствору

7-диброьеаетиленаминоцефалоспорин производного в ТГФ. После несколь- . ких минут при О С к реакционной сме» си добавляют 3 эквивалента ТФА и растворители выпаривают под вакуумом

5. Продукт очищают хроматографи- -. ей на силикагеле при -10 C. используя СН Сф2/ИеОН/HOAc (98„5:1:0 5, о/о/о) в качестве элюента.

6. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в d6DHSO,! 2. 12 (s, 2Н); 2.2 (s, ЗН), СН $ сигналы не видны из-за наложения на них пика растворителя1

5 22 и 5.7 (2d. 2Н) 6,85 (s, 1Н} i

7.2-7.7 (m. 15Н).

7. Синтез описан в примере 9. 8. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в d DHS0. 2.04 (s 6Н) 1

3 5 (s 2Н} 1 5.14-558 {2d> 2Н};

6 26 (s. 1Н}; 6 86 (s, 1Н); 7 32 (m, 10Н).

Повторяют последнюю часть приме ра 9 (восстановление 1-гидроксиимидазол производного треххлористым титаном),. используя соединенйя, пред ставленные в табл. 37, в качестве

5 исходных веществ, и таким образом. получают следующие соединения (см.. табл. 38) .

ОН

П р и м е ч. а н и е .

1. Реакцию проводят в метаноле с 2,5 эквивалентами треххлорнстаго титана при 40-50 С в течение 30 мин, ЗО 2. Продукт очищают низкотемпературной хроматографией на силикагеле, используя СН2С,/ИеОН/НОАС (90 .

5:5, о/о/о} в качестве элюента.

3. Продукт, трнфторацетат, имеет следующий ЯИР-спектр в д ОИЗО:

1,8 и 2,0 (2s, 9Н)у 3,55 (е, 2Н},), 5,22 (d, 1Н} 5,60 (, aH) 6,90 (s, 1Н),,7,30 {в, 10Н).

4. Реакцию проводят в ИеОН/ТГФ (1s1, о/о) с 2 эквивалентами трех40 хлористого титана при 50 С в течение нескольких минут.

5. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при низкой температуре, используя СН С В2/ИеОН/

45 /НОАС (98,5: 1:0,5, о/о7о) в качестве элюента, с последующим осаждением продукта из раствора СН С В гексаном. б. Продукт, трифторацетат (соль), 50 имеет следующий ЯМР-спектр. в dgDaaSOs

2,05 (s, 3H}; 2,30 (s, 3H), 3,55 (s 2Н) 5ю3 (d 1Н)) 5i9 (di 1H)

6,8 (s, 1Н)., 7,2-7,7 (е, 15H).

55 7. Реакцию проводят в ИеОН с 2 эквивалентами треххлористого титана при 40-45 С в течение 30 мин.

8. Продукт очищают низкотемпературной хроматографией на силикагеле.

60 используя СН2С R2/ИеОН/НОАС {90:5:5, о/о/о) в качестве элюента. Продукт, смешанная соль бромгидрат/трифторацетат, имеет следующий ЖИР-спектр р дьОИS0 2 ° 08 {s, ЗН); 2, 1 (s 3H)

65 3.35-3 65 (2d, 2H); 5,15 (d, 1Н) 1

1031408

65 сн он

Н 1,2>3

Н 4,5,2,6

СН20COCH Н

Ме

СН ОСОСН Н (СН2)

4,7,8,9

СН20СОСНЗ

Ph 1,10,11,12

С Н ЛОСОС Нз ОН

Я Я

mr>->+ — mrq н сн

СНЗ13, 2,14

Ph Н 4,5,2,15

СН ОСОСН Н

R З

Х!В . 1 и н

S сооснгьг

5 65 (d, 1Н); 6 45 (s, 1Н); б 88 (s, Н) 7,15-7,6 (m 1ОН) .

Пример 22. Аналогично спо собу, описанному в примере 1> с использованием соответствующих йсход-, ных веществ получают следующие соединения (см. табл. 39):

Примечание.

1. Реакцию проводят в анизол/ТФА (1:1 .о/о) при О С.

2.. Продукт выделяют осаждением из минимального количества СН Сg /

/МеОН эфиром.

3. Продукт. полутрифторацетат., имеет следующий ЯМР-спектр в d-,,DN30s

2,05 (з, ЗН); 3,2-3,,8 (m ЗН), ), 4,3 (s, 2Н); 4 .75 и 5 05 (24, 2Н)

5>15 (d 1Н), 5 7 (m> 1Н); 6,8 (в, fH).

4. Реакцию проводят в анизол/ТФА (1:1, о/о).

5. Реакцию проводят в течение

15-ЗО н. б. Продукт, трифторацетат, имеет следующий ЯМР-спектр в dg,оМ50: 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, ÇH); 3>7 (s, 2Н))

4,9. (d, 1Н)у 5,2 (d, 1Н); 5,3 (4, 1Н) 5,7 (m, 1Н), 6,8 (s, 1Н).

7. Реакцию проводят в течение

15 мин.

8. Продукт очищают осаждением из раствора в минимальном количестве СН>С 8 /МеОН гексаном.

9. Продукт трифторацетат имеет следующий ЯМР-спектр в d< DM S O.; . 1, 7 (е, 4Н), 2,0 (s, ЗН) ; 2,4 (е, 4Н), 3,4-3,5 (е, 2Н) > 4,7 (4, 1Н); 5,05 (d, 1Н); 5,1 (d, 1H) i 5,5 4, 1Н) .

10. Реакцию проводят в течение

30 мин при О С и затем 1 ч при комнатной температуре.

11. Продукт очищают осаждением из раствора в минимальном количестве СН.С1 /Неон смесью зфир гексан.

-мг

1 в М и н . и

4, р1

С00И

Таблица 39

l l 13 к К R Примечание

12. Продукт, трифторацетат, име30 ет следующйй ЯЙР-спектр в ds,DHSO +

+ СЮЗCOOD, 2,0 (s ЗН) > 3>5-3>б (е, 2Н) ) 4,,7 (d, 1Н); 50 (d, 2H) 1

5,2 .(d, 1H); 5,7 (d, 1Н); 7,0 (s, 1Н) > 7,1" 7,7 (m 5H) .

35 . 13. Реакцию проводят в ТФА/анизол (2:1, о/о) в течение 2 мин при комнатной температуре.

14. Продукт, трифторацетат, име« .ет следующий ЯЙР-спектр в д оМ50:

4(1 3>04 (s 6H)j 2 67 (s, ЗН), 3 68 (2d, 2Н)у 4,26-4,56 (2d, 2Н)> 5,16-.

5,48 (Zd> ZH).

15. Продукт, трифторацетат, имеет. следующий RNP-спектр в ds,OHSO ..

2,0 (3> ЗН); 3>5 3>б .(q 2H)>> 4>7 7 (d, 1H) ; 5,0 (d, 1Н), 5,2 (d, 1Н), 5>8 (d, 1H)> 7,3 (s, 1Н); 7,2-7,8 (е, 5H), &,4-8,7 (m, 1Н) °

Исходные вещества, используемые в .описанном способе, получают следу ющим образом.

Повторяют вторую часть примера 9, используя соответствующие исходные вещества, и таким образом получают следующие соединения (см. табл. 40), 1031408

67

СН ОСОСН3 сн ососнз

Н 6,.3,7,8

9,3,10,11 (сн ) С Н2 ОС ОСН3

И И г г ., - ни сн

8 сНЗ 12 10г13

Н 14,3,10,16,15 сн ососнз

60 ()ин б б 4 У1

С013 Р)г г

Примечание.

1. 1-Амино-3-окси-2-оксиимннопропан, испольэуегый в качестве исходного. вещества,. получают из ,Вг-СН>-СО-СН20Й замещением 1 атома брома, 1 эквивалентом фталимида калия в DHF при обычной температуре.

Фталимидпроиэводное очищают хроматографией на снликагеле, 4атем обрабатывают НИ ОН НС к . в пиридин-этанольной смеси при 50 С и, наконец, после очистки оксима кристаллизацией с последующим гидразинолиэом (обработкой гидраэииом) одним эквивалентом гидразина при 50 С в этаноле в те.чение ночй добавляют 1 эквивалент

1н. НС к и кристаллизуют гидрохлорид из этанола. Свободное основание полу чают обработкой раствора гидрохлорида одним эквивалентом К08 при О С, раствор затем используют для конденсации (см. примечание 2}.

2. Конденсацию осуществляют в ТГФ/ИеОН (10.1, о/о) при температуре мегкду -35 С и 2-5 С в течение .2 ч.

3. K реакционной смеси добавляют

2 эквивалента ТФА и выпаривают ее.

4; Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -.15 С, используя СН СК /ИеОН/НОАС (92 4г4, о/о/о) в качестве элюента.

5. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в д6ОИБО г 1,8 (s, ÇH), 3,2 (m, 2Н), 4,25 (s, 2Н) у 4 56 (s, 2Н); и --лактам протоны, скрытые растворителемг 6,23 (з, 1Й), 6,85 (ь, 1Н);

7 3 (m, 10H).

6. Конденсацию осуществляют вТГФ/ИеОН (10:1, о/о) при -40 С.

7. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя СНкс Pg/

/ИеОН/НОАС (98, 5 г 1 г 0,5) в качестве элюента.

8. Продукт имеет ИК-спектр (КВг)

cM ": 1785, 1740-1730, 1665, Таблица 40 и 11З Примечание

СИ ОН Н 1,2,3,4,5

20 9. Конденсацию выполняют 1-триметилсилиламино-2-триметилсилилоксииминоциклогексаном (полученным из

1-амино-2-оксиминоциклогексана} в . безводном ТГФ при комнатной темпера25 туре в течение 2,5 ч.

10. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при низкой температуре, используя СН Ct /ИеОН (98г2, -о/о) в качестве элюейта.

30 11. Продукт имеет следующий ЯИР- спектр в СОС Рз г 1,6-2,6 (в, 8Н}, 2,0 (s, ÇH}; 3,3-3,4 (m, 2Н) 1 4,8 (4ь 1H) i 5с1 (дю 1Н) iÐ 5г2 (d 1Н) г

5,6 (0, 1H); 6,9 (s, 1H), 7,3 (g, 10Н).

12. Конденсацию выполняют, исполь. зуя 2-триметилсилиламино-3-триметилсилилоксииминобутан, в ТГФ при -70 С с последующим добавлением 1,5 эквивалента ТФА.

13. Продукт имеет ИК-спектр

40 см " (пленка}г 1780, 1720, 1670.

14. Конденсацию выполняют в ТГФ при -40 в течение. 30 мин.

15. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в г160NSO + СОЗСООО; 2,0

45 (s, ЗН}, З,6 (s, 2Н); 4,6 (1,. 1Н) >

4,9 (д, 1Н); 5гз (d, 1H); 5,7 (ct, 1Й); 6,8 (s, 1Й); 6,0 (s, 1Н); 7 17,7 (m, 15Н).

16. Вторую очистку хроматогра50 фией на силикагеле выполняют, ис пользуя cHzc Rz/иеон/нОАс (70г 30!1 . о/о/о) в качестве элюента.

Эатем повторяют вторую последнюю часть примера 9, используя соедине55 ния, представленные в таблице 40, в качестве исходных веществ, и таким образом получают следующие соединения (см. табл. 41).

69

1031408

Таблица 41

1 t (R R2 R3 Примечание

Й 1,2,3,4.

Н 1,5,6,7

СН OCOCH3 СН2ОН

2 3 3

СН20СОСН (CH )4 1,8,9,10

N К сн> — >- .Ъ-е», сн>

Н 1,8,12,14

СН20СОСНЗ Р>>

) р>BH

СООН

Таблица 42

I I

R2 Примечание

+z З

ОН . 1,2,3,4

СНЗ

СН 20СОСН3

СО Н 5 6 7 8

F 9>2,7,10

СЕ3 .11,2,12,13

СН2ОН 11, 2, 7, 14

СН20СОСН

СН ОСОСНЗ

Примечание.

1, Реакцию проводят в МеОН, ис пользуя 2-2,5 эквивалента треххлористого титана.

2. Реакцию проводят при обычной 2О температуре.

3. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -20 С, используя C H С 02/ИеОН/НОАС (98: 1: 1, о/о/о) и затем СН С 2 /МеОН/НОАС (94:4е4> 25 о/о/о) в качестве элюента.

4. Продукт имеет следующий RNPспектр в dg DM SO: 1, 95 (s, ÇH), 3,6 (m> М) 4,65 и 4,86 (2d 2Н), 5,2 (4> 1Н), 5,75 (m, IH); 6,5 (s, 36

1Н) 6,9 (m, tH}, 7p3 (m, 10Н) °

5. Реакцию проводят при 40-45 С в течение 30 мин.

6, Продукт очищают хроматографией на силикагеле при низкой темпера- 35 туре, используя СН С E>/МеОН/НРАс (96>55:1,15! 2,3, о/о7о) в качестве элюента.

7. Продукт имеет следующий ЯИРспектр в d6DMSO .: 2,1 (s, ЗН), 2,2 40 (s, ЗН); 3 7 (в, 2Н), 4 75 5 0 (2d, 2Н); 5>З (d, 1H); 5 7. (d, 1H); 7 О

{s, 1Н), 7,4 (m, 10Н).

8. Реакцию проводят при 40-45 С в течение 10 мин 10Е-ный (ве /об.) 45 водный раствор добавляют затем к смеси при рН 7, желтый осадок собира ют, промывают водой и суыат.

9, Продукт очищают хроматографией на силикагеле при низкой температуре, используя СН СР /NeGH/HOAc (98д1., 50

1, о/о/о) в качестве элюента .;

10. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в d60MSO + COgCOOD : 1,7 (m, 4Н)р 1,9 (s, ЗН); 2,4 (m, 4Н); 3,5 (m, 2Н) р 4,6 (s> 2Н) 5,2 (d, 1Н), 5,4 (d, 1Н); 6>Э (s, 1Н), 7,3 (s, 10H) .

11. Реакцию проводят в MeOH/ТГф 1:1, o/o) в течение 6 ч при 45ОС.

12. Продукт очищают хромакогра- 60 фией на силикагеле при -20 С, используя СН2С В /МеОН/НОАС (96г2:2, о/о/о) в качестве элюента.

13. Продукт имеет ИК-спектр(ВЕ) у > см-": 1780, 1725, 1660.

14. Продукт имеет следующий Ямрспектр в d6DMSO: 1,9 (s, ЗН), 3,6 (s, 2Н) > 4,6 (d> 1Н), 4,9 (d> 1Н) ;

5,3 (д> 1Н) >> 5,7 (d, 1Н), б,9 (s, 1Н) р 7,0 (в, 1Н); 7,1-7,6 {>и, 15Н), П р .и м е р 23. Аналогично способу примера 1 или 7 с использованием соответствующего дифенилметилового или трег -бутилового эфира в качестве исходного вещества получают следующие соединения (см. табл. 42).

Примечание.

1. Реакцию проводят в ТФА/аниэол (3:2, о/о).

2. Реакцию проводят прн комнатной температуре в течение 10-35 мин.

3. Реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в минимальном количестве ИеОН-СН С g2 Н осаждают петролейным эфиром.

4. Продукт, трифторацетат, имеет следующий ЯИР-спектр в däÎMSO. 3,7 (а> 2Н)i 3>9 (в, ЗН)i 4>3 (s, 2Н);

5, 2 (d > 1 И ), 5, 75 (д, 1 Н ), 6, 5- 7, 3 (а, ЗН), 7,85 (д> 1Н) .

5. Реакцию проводят в ТФА/толуол (4еЗ, о/о).

1031408

71

Продолжение табЛ., 43

3 4

Таблица 43

СНРЬ21 2с 3 4 5

ОН

СН -5

6. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 1 ч.

7. Аналогично примечанию 3, но с использованием диэтилового эфира вместо петролейного эфира, 8. Продукт, соль трифторацетата, характеризуется следу1ощими линиями в спектре ЯМР в d

2,05 (s, ЗН); 3,3-3,8. (q 2Й), 4,6-5,05 (q, 2H)j 5,24 (d, IН}

5,84 (d, 1Н)} 7аЗ (д, 1Н)р 7,8 (еу

2Й).

9. Реакцию прсводят в смеси Тфя/

/анизол (2!1).

10. Продукт, соль трифторацетата, характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в смеси 040НСО! . 2,04 (s ЗН) i Зiб {m ° 2Н) ю 4ю72-5к1 (g»

2Н), 5128-5ю82 .(qi 2Н) t бю7 7ю5 (аэ

3H), 9,05 (ry, 1Н) .

11. Реакцию проводят в смеси .ТФА/

/анизол (5!1, о/о).

12. Продукт очищают высаживанием из СН,<С Е гексаном.

13. Продукт, соль трифторацетата, характеризуется следующими линиями в спектра ЯМР:: в d

-14.. Продукт, соль гидробромида, имеет следующие линии в спектре ЯМР в d®DHSO: 2 04 (s, ЗН), 3 38 (q, 2Н), .4,,52 (s, 2Н) j3 4с1 5юОЗ (qý 2H); ,5,25-5,80 (q, 2Н) I 6,9-7,25 (m, ЗН) .

Исходные .вещества, используемые в указанном процессе,,.получают аналогично описанному в конце примеров

1,5 и 10 (реакция соответствующего замещенного о -фенилендиамина с соответствукщим дифенилметилом или

1 Рет -бутил-7-дибромметиленамнн

З-замещенный-,.цеф-З-ем-4-карбоксила-. том). Таким образом получают следующие соедннення (cM. табл. 43):

ЩООР3

СН2ОСОСНЗ СО С+Н9-тРет трй1

С Не 1,6рЗю7ю8

СН2 ОСОСНЗ Р CHPhg 1,6,3,7,9

СН20СОСНЭ CFs СНРЬ21,6,3,10у11

СН20СОСН3 СН20Н СНРИ 1,2,3,12,13

Примечание.

Реакцию проводят в безводном

10 ТГФ. . 2. Реакцию проводят в течение 1 ч прн комнатной температуре.

3. Продукт очищают при пониженной температуре.хроматографически

15 HB силикагеле. °

4. Хроматографическнй элюент

СН С 92/ИеОН (98:2, о/о) .

5. Продукт имеет спектр ЯМР в dgDHSO; 3 7 (q, 2Н); 3 96 (s, ЗН»; 4 22 (m, 2Н) .5 24 (d, 1H), 5ю9 (дэ 1H)j бю4 бю7 (m ° ÇH}с 6 95 (s, 1Н); 7,2-",6 (m,IÎH)р 8,7 (m, 1H) . б. Реакцию проводят в течение

20 ч при комнатной температуре.

7. Хроматографнческнй элюент

СН2С Е>/ИеОН/HOAc (98а1е1 .О/о/О} в

8. Прбдукт имеет спектр ЯМР в С0 6Ъ

1 5 (2s 1 8H) 2 1 (s, ÇH) 3,353,84 (q ° 2Н) i 4,65-5,15 (q, 2Н),ф

5 12 (q> 1Н)i 5i70 (d IH) 7 35 (d, 1Н) 7,85 (m, 2H}.

9. Продукт имеет следующие линии в спектре ЯМР в ° 4 ОН50„ 1,95 (s, ЗН), 3,58-3,78 (q 2H) > 4,68-4,86 (q, 2Н); 5,34-5,92 (2, 2Н), 6,96 (s., 1Н), 7,0-7, б (m, 13 .Н) 8,48 (в, 1H) .

10. Хроматогоафическое элюирование смесью СН2С /этилацетат от 8t2

40 до 7:3.

11. Продукт имеет спектр ЯМР 1Р в d@DHSO 1,95.(в, ЗН); Зt48-3i73 (q, 2Н)," 4,66-4,92 (q, 2Н); 5,36 О (ц, 2Н); 6 9 (в, IH), 7 3 (а, 45 13Н) . . 12. Хроматографическнй элюент

° СН2С 3>/HeOH/НОАС от 96:2:2 до

91:б:3.

13. Продукт имеет спектр ЯМР в 460НБОз 1,97 (s, ÇH); 3,.50-3,74 (q, 2Н), 4,5 (s, 2Н); 4,65-4,9 (q, 2Н); 5,1-5,93 (q, 2H); 6,92 (s, I Í); 7,38 (m, 14Н) .

Используемай, как указано выще, 3,4-диаминобензол-1-карбокснлат получают следующим образом.

К суспензии 3,4-диаминобензойной кислоты (3,4 г) в диоксане (100 мп) и концентрйрованной H>S04 (10 мл) при О о С добавляют изобутилен (50 мл) ,Смесь встряхивают в течение 20 ч в .автоклаве при комнатной температуре, затем вливают s 200 мп воды. 8 полученной смеси устанавливают рН 10

65 и экстрагируют три раза CHC Р . Объеди

1031408

Таблица 44

R " Примечание

1,2,3,4

1,2,3, 5

1,2,6,7

СН

МНг

МН2 СН2ОСОСНЗ

МНСОСН3 СН2ОСОСНЯ

1 1 ..

М R

0 +.

CQ00cjE1j

Таблица 45

Примечание

СНЗ

СН20СОСН

Н

М Z Н

) П р и м е ч а н и е.

1. Продукт очищают при понижен,ных температурах хроматографически с элюированием смесью СН. СИ /EtOAc/ б5 /МеОН 30:70:0,2 (о/о/о), остающийненные экстракты сушат и концентрируют с получением 2,5 r rper -бутил-3,4-диаминобензол-1-карбоксилата, который используют без дальнейшей очистки, Пример 24. К перемешиваемой 5 суспензии пивалоилоксиметил 7-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол- па»а -сульфоната в этилацетате до бавляют бикарбонат натрия (0,336 r) в воде. Отделяют органический слой, высушивают над MgSO и добавляют 1 эквивалент НСР в диэтиловом эфире.

Смесь выпаривают до сухого остатка, в который затем добавляют сухой ДМФ (3 мл) и 2-хлоробензимидаэола (1,218г)15

Смесь перемешивают при 70 С в течение 24 ч и затем выпаривают до сухоro остатка. Остаток растворяют в

СН2С K,промывают водой, органический слой высушивают и концентрируют, продукт очищают хроматографически на силикагеле с использованием СН2С /

/Me0H/HOAc (98,5:1:0,5) в качестве элюента. Полученное масло затем очищают высаживанием из раствора СН СP.> диизопропиловым эфиром с полученйем пивалоилоксиметил-7-(бензимидазол-2-.

-ил)-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат гидрохлорида (14%)> имеющего следующие линии в спектре ЯМР в

d6,DMSO> 1, 1 (е, 9H) 2,05 (з ÇH)j . 30

3,65 (q 2Н), 4,25-4,8 (q 2Н); 4,75 (q, 2H); 6,9-7,4 (а, 2Н).

Описанный процесс повторяют с использованием эквивалентного количества 2-хлор-5-нитробензимидазола вместо 2-хлорбензимидазола и при температуре реакции 50 . Продукт очищают хроматографически при пониженной температуре на силикагеле с использованием CH2Ct

СН СВ и отфильтровывают, затем подвергаютхроматографии при пониженной температуре с использованием в качестве элюЕнта СН2СК2 (диэтиловый эфир) ИеОН (69:30:1 о/о/о) с полу- 45 чением пивалоилоксиметил-7-(5-нитробензимидазол-2-ил)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата (25%), имеющегб следующие линии спектра ЯМР в d DMSO;.

1 15 (s, 9Н) 2 05 (s, ЗН); 3 5 50 .(q, 2Н), 5,25-5,8 (q> 2Н); 5,8 (m, 2Н); 7,35-8,0 (m, ЗН), 8,5 (m, 1Н).

Пример 25. Аналогично примерам 1-7 с использованием соответствующего сложного эфира трег -бути- 55 ла в качестве исходного вещества получают следующие соединения (см. табл. 44).

Примечание.

1. Реакцию проводят в ТФА/аниэол.

2. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 1,15-2,5 ч., 3. Реакционную смесь выпаривают до сухого остатка, растворяют в минимальном количестве ИеОН/CH>C(> и высаживают диэтиловым эфиром.

4. Продукт, соль дитрифторацетата, имеет следующие линии в спектре

ЯМР в dбОИ50 . 2,06 (s, ЗН); 5,155,60 (q, 2Н)) 6,6-7,2 (m, 2Н); (2 цротонных резонанса замаскированы растворителем).

5. Продукт, соль дитрифторацета= та, имеет следующие линии в спектре

ЯМР в d DMSO:2,02 (s> ЗН); 3,6 (q, 2Н), 4>75-5>05 (q 2Н); 5,25-5,78 (q, 2Н), бу5-7уЗ (m, ЗН). б. Получают два продукта, причем только один выделяют после операции очистки, описанной в примечании 3.

7. Продукт, соль трифторацетата, имеет следующие .линии в спектре ЯМР в d DMSO Ä 2,1 (s, 6H)j 3,4 (m, 2H);

4>76-5,08 (ц, 2Н) 5,27-5,90 (з, 2Н)

7,16 (s, 2Н), 7,74 (s, 1Н)> -9,84 (s, 1Й).

Исходные вещества, используемые в описанном процессе, получают следующим образом.

Аналогично описанному в примере

24, ио с использованием соответствующих тРет -бутил-3-замещенный

7-амииоцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол- пара-сульфоната и 2-хлор-5-нитробеызимидазола получают следующие соединения (см. табл. 45).

1031408

76 ся 2-хлор-5-нитробензимидазол элими нируют с добавлением CH.2C12 и филь- труют .

Соединение имеет следующие линии в спектре ЯМР в СЮС фз + C0300 . 1,55 (s, 9Н); 2,12 (s, ЗН)) 3,4 (q, 2Н)у 5

5,22 (d, 1Н); 5,83 (д; 1Н), 7,2-8,5 (m, ЗН) .

2. Продукт очищают при пониженной температуре хроматографически, элюент С Н2 С 9> /E t 0A с 70: 30, о/o), затем 10 элиминируют избытком 2"хлор-5-нитробенэимидазола с добавлением СН СЕ2, фильтруют, затем органическую фазу концентрируют. Соединение имеет следующие пики в ИК-спектре (K8 г )Мсм.

1770, 1720, 1585.

Затем нитрогруппу переводят в амино- или ацетиламнногруппу с получением соединений, указанных в табл. 46.

СООС Н8- аР

Таблица 46

3О

В к Примечание

МН2

СНз

СН20СОСНЗ 2

>> Н 2

СН2ОСОСНЗ 3 ННСОСНЗ

Примечание.

1.. Продукт получают следующим 4О образ.ом..

К раствору тр ет -бутил-3-метил-7- (5-нитробензимидазол-2-,ил) аминоцеф-3-еМ-4-карбоксилата (0,21 г) в ТГФ, (3 мл) и ИеОН (3 мп) при 0 . 45 добавляют 6 эквивалентов 15%-ного(вес.об.) водного раствора Т1С Е ..

К смеси добавляют ИайСО> (0,756 г) и устанавливают рН 7 с использованием 10В-ного {вес./об.) водного растsOpa бикарбоната натрия. Осадок со.бирают и очищают при пониженной температуре хроматографически íà силикагеле с использованием в качестве элюента СН2С Е2/ИеОН/HÎAc (97: 1,5:

1,5, о/о/о) ° Соединение имеет следующие линии в спектре ЯМР в д6ВИБО.

1,5 (е> 9H); 2,0 (s, ЗН) 5,15-5,75 (и, 2Н); 6, 2-6,9 (m, ЗН) (2Н резонанс замаскирован растворителем).

2. Продукт получают аналогично описанному в примечании 1, но с использованием трет -бутил-3-ацетоксиметил-7-(5-нитробензимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата. Продукт очищают при пониженной температуре 65 хроматографнчески на силикагеле с использованием СН С Е2/ИеОН/НОАС (97:2 1 до 78!14с8, о/о/о) в качестве элюента. Продукт имеет следующие линии в спектре ЯМР в +0MS0: 1,5 (s> 9H)j 2>05 (ЗН)j 3>55 (s> 2Н))

4,6 (q, 2Н), 5,2 (q, 1Н); .5,8 (1Н);

6,1-6,9 (m, ЗН) .

3. Продукт получают следукицим образом.

К раствору трет-бутил-3-ацетоксиметил-7-(5-аминобензимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кисло» ты (О 521 г) в СН2С Е2 (100 мл) и

СН СООН (2 мл) добавляют 1 зквивалейт уксусного ангидрида. Смесь тщательно перемешивают при О С, затем концентрируют и остаток хроматографически обрабатывают на силикагеле при -20 С с использованием

СН2С Е2/МеОН/НОАС {96з2 2, о/о/о) в качестве элюента. ПродукТ имеет следующие лниии в спектре ЯМР д>ОМ50 ; 1j55 (s 9Н)> 2>05 (е ЗН)р

2, 1 (е> 3H); . З>5 (m> 2Н), 4>,9 (m>

2Н)i 5>2 5>,6 (q ° 2Н)i 7 0 (s„ 2H), 7>65 (m ° 1Н); 9>6 (m> 1Н) °

Пример 26. Аналогично описанному в примерах 1-7 способу с использованием соответствующего дифенилметил- или трет -бутилового сложного эфира в качестве исходного вещества, получают следующие соединения (см. -табл. 47). Н

И-Н, S

МН

И,О ОСИ,, СООИ

Таблица 47

Примечание

1,2 3 4

5,6,7

5.6 ° 8

1,2,3,9

NHС0-СН"Ph !

10,2,6,11

НН"СОСН2ИН2

Примечание.

1. Реакцию проводят в смеси

ТФА/анизол.

2. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 20-40 мин.

3. Продукт очищают выпариванием реакционной смеси и высаживанием продукта из раствора в минимальном количестве ИеОН диэтнловым эфиром.

4. Продукт, гидратированная соль днтрифторацетата, имеет следукщие

78

1031408

NHp

ReHç МН2

Таблица 48

-; 55

ИН-)"ОС4Н9

2,3 ликии з спектре ЯМР в 4дDHSO; 2,01 (s 3H) > 3,55 (m, ЗН); 4,04 (m, 2Н);

4,68 и 5,01 (с1, 2H) 5,22 и 5,85 . (q, 2Н); 7,4-7,7 (m, ÇH).

5. Раствор дифенилметилового эфира в анизоле охлаждают до О С и до- 5 бавляют ТФА, смесь снова нагревают до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре в течение

0,5 ч. б. Продукт очищают выпариванием 10 реакционной смеси и осадок высаживают из. раствора в минимальном количестве смеси СН СР /ИеОН эфиром.

7. Продукт, соль трифторацетата, имеет следующие линии в спектре ЯИР в dqDHSO.: 2, 1 (s, ЗН)i 3,66 (m, 2Н)

4,55 (s, 2H); 4,8 и 5,11 (q, 2Н), 5,33 и 5,87 (q, 2Н ; 7,0-7,5 (а, Зц)

8. Продукт, соль трифторацетата, имеет следующие линии в спектре ЯИР в d4DMSO + СозС020! 1,88 (s, ÇH)

2,0 (s, ÇH); 3,48 и 3,6 (q, 2Н);

4,3 (s, 2Н); 4,7 и 5,05 (q, 2Н)j

5,23 (д, 1Н); 5,76 (d 1Н), 6,907,4 (m, ЗН). 9. уединение характеризуется 25 следующими спектральными данными

ИКС (KB г) 4 ° GM": 1775 1670, и ЯИР в дьОИ$0! 2,02 {s, 3H)j 3,54 (m, 2Н) 4, 17-4,4 (m, 2Н); 4,7 и 5,05 (q, 2Н) 1 4,90 (s, 1Н); 5,18 (d, 1Н); 30

5,82 (d, 1Н), 6,7-7,6 (m, 8Н); 8,65 . (m,. 1H).

10. Реакцию проводят в ТФА.

11. Продукт, соль дитрифторацетата, имеет следующие линии в спектре 35

ЯМР в дуДИЗО + CD CO 0; 205 {s, ЗН), 3,0 4,0 . (m, 4Н) 3,6 (m, 4Н);

4,37 (m., 2Н); 4,7 и 5,0 (q, 2Н); 5 2 (di 1Н); 5 78 (d, 1H)i 6 8 7 3 (а., ЗН), 40

Использованные в описанном выше процессе вещества получают следующим образом.

Вначале получают замещенные о -фенилендиамины,. укаэанные в табл. 48 (t - трет ) . 45

Продолжение табл. 48

Н С СН С6Н5

tl

О ЙН о - с-ос4н

2,4,5,6 а

«НН-С-СН2 Н-C-OC4 Ну

H И

О 0

2,4,7,8

Примечание.

1. К перемешиваемому раствору

1-амино-Я-нитро-4-цианобензола (O,5 r) в ТГФ (20 мл), охлажденному до 10 С, добавляют б эквивалентов раствора 8.2Н в ТГФ. Смесь нагревают снова до комнатной температуры, перемешивание продолжают 2 ч и затем обрабатывают смесь ИеОН и раствором НС Р в ИеОН. Смесь концентрируют, обрабатывают водным 10%-ным (вес./об.) йаОН и экстрагируют (трижды) диэтиловым эфиром. После высушивания и концентрирования получают 0,35 r 1-амино-2-нитро-4-аминометил-бензола.

К перемешиваемому раствору этого соединения в сухом диоксане (10 мл) добавляют 0,258 г 2-(pe -бутокси-карбонилоксиамино)-2-фенилацетонитрила. После выдержки в течение 20 ч при комнатной температуре смесь концентрируют и остаток очищают хромато. графией на силикагеле, элюент СН, С В (диэтиловый эфир (90:10, о/о), с получением 1-амино-2-нитро-4- трет -бутоксикарбониламинометилбензола.

0,2 г этого соединения восстанавливают водородом в ТГФ/диэтиловом эфире при атмосферном давлении на

10% (вес./вес.) P d/С с получением

О, 18 г 1,2-диамино-4- ре -бутоксикарбониламинометилбензола.

2. К раствору 3,4-динитробензилового спирта (20 г) и триэтиламина (15,4 мл) в СН,: С К при 0"С добавляют метансульфонил-хлорид (8,5 мл). Через 1 ч при 0 С реакционную смесь промывают холодной водой, затем холодным водным раствором 2н. НС К и нейтрализуют водным 5%-ным раствором (вес./об.) йаНСОЭ. Раствор сушат над

ИдЬОд и концентрируют с получением

25,5 r маслянистого продукта, характиризующегося пиками в спектре ИК см ": 1550, 1370, 1360, 1180.

3. Соединение, полученное по примечанию 2 (3 r), смешивают с диоксаном (15 мл), водой (5 мл) и азидом натрия (0,85 г), смесь нагревают до

35- 40 С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси, охлажденной до О С, добавляют 12 эквивалентов ТiCKз в виде водного раствора. Смесь нагревают

1031408

80 до комнатной температуры, концентрируют.в вакууме, затем нейтрализуют при 0 С концентрированным ЙН4ОН.

Ti0< отфильтровывают, фнльтрат экстрагируют ЕтОАс, сушат HgS04 и -концентрируют с получением сырого образца 1,2-диамино-4-азидометилбензола. HKC (пленка} 4 см- з 3300-3450, 2100.

4. В реакторе, работающем под давлением, суспендируют соединение, 10 полученное по примечанйю 2 (10 г), в 400 мп ИеОН, насыщенного НН .(400 мп); смесь встряхивают при О в течение 20 ч. После фильтрации и частичного концентрирования фильтрат обрабатывают при О С раствором

HC R в диэтиловом эфире 12% (вес./о

После фильтрации и промывки эфиром получают 5,2 r 1,2-динитро-4-аминометилбензол гидрохлорида (5,2 г}.

При обработке водного раствора гидрохлорида основанием до установления рН 10 получают свободное основание, экстракция этилацетатом, осушка органической фазй над К2СОЗ н концентрирование.

5. Свободное основание, полученное по примечанию 4 (1,2 г ), добавляют к перемешиваемой смеси 1,5 г

N-(тр4.т -бутил-оксикарбонил)-Д1-фенилглицина, сухого СН2С (10 мл}, З0 сухого ТГФ (15 мл) и 1-эт-окси-1,2-дигидрохинолина. (1,5 г). Через

1,5 ч смесь концентрируют, остаток растворяют в СН С К2 и раствор цроьы вают водной 2н. RCЙ, водным 5Ъ-ным 35 (вес./об. } НаКСОз,. сушат над HgS04 и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле с исполь зоваиием ЕйОАс/циклогексан (1:1, о/о) в качестве элюента с получением про- 40 дукта (2,1 г).

6. Раствор соедянения, полученного по примечанию 5., (1,8 г) в этаноле

f30 мл) восстанавливают водородом в течение 1 ч при атмосферном давле. нии на 0,1 r катализатора Pt02. Смесь фильтруют и фильтрат выпариваюг с получением производного о-фенилендиамина (1,4 г), который используют без дальнейшей очистки.

7. Процесс, описанный в примеча- 50 нии 5, проводят с использованием .М-(трет -бутилоксикарбонил)-глицина вместо Н-(трет -бутилоксикарбонил)—

Д1-фенилглицина.

8 . Продукт, полученный по приме55 чанию 7 (2 г), в ТГФ и этаноле (15 мл и 30 мл соответственно), подвергают каталитическому. восстановлению водородом {10% P d/C} при атмосферном давлении в течение 3 ч. После фильтраб0 ции и концентрирования получают 1,5 г вязкого масла. Это соединение используют без дальнейшей очистки. Затем проводят процесс аналогично описанному в конце примеров 1 5 или 10 с ис- 65 пользованием соответствующих замещен ных о-фенилендиаминов и соответственно дифенилметил или трет-бутил-7-дибромметиленамино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилат. Один из продуктов этой реакции подвергают даль» нейшим химическим превращениям. По-, лучают следующие соединения (см. табл. 48).

Н . Н г Мн

m30e6eN3

М аблица 48

I %

Примечание

Н Й-С-ОС Н и

СНРh 1 2 3 4

CHPh 5,2,6,7

ННСОСН, СНР"2 8,9 йН-С- Н"CSH5

lt

О НН

О С "ОС4Н9

СНРh 1,2, 3,10

-ПН-С-СН2ННС-ОС4НЭЕ" С4НЭ 1 у 11ф 12у13ф14

2 11 4

О . О

Примечание..

1. Реакцию проводят в сухом ТГФ.

2. Реакцию проводят 20 ч при комнатной температуре.

3. Продукт очищают при пониженных температурах хроматографически< элюированне СН1С 2/ИеОН/НОАС (98:

1,3: 0,7, о/о/о} .

4. Продукт имеет следующие линии в спектре ЯМР в d„DMSO: 1,4 (s; 9Н)

1r 98 (з ю ÇH) 1 3 с64 (а, 2Н); 4,13 (а, 2Н); 4,66 и 4,92 (q; 2Н}1 5,3 (д, 1Н); 6,93 (s, 1Н); 7 12 (в, 1Н)., 7,2-7,6 (m, 13 Н).

5. Реакцию проводят в смеси

ИеОН/ТГФ (1:10, о/o}.

6. Аналогично примечанию 3 при соотношении растворителей 995:5:1, о/о/о) .

7. Продукт имеет следуке1ие линни в спектре ЯМР в d

3,7 (m, 2H) j 4,51 (s, 2Н);. 4,71-.4,97 (q, 2Н) 5,37-6,0 (q, 2Н) 6,98 (s, 1H) ) 7 1-7ю б (ав 13H) °

8. К раствору соединения по примечанию 7 (0,47 г)в этаноле (20 мл) и диоксане (10 мя) добавляют окись пла82

1031408

10

Таблицы 49

Примечание

1,2,3

4,2,5

СМ

СОКН

1,2,3,4

1 5 6 7с8

CONH2

65 тины (0,2 r) и смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Катализатор удаляют и смесь концентрируют с получением 0,42 r промежуточного про-, дукта, имеющего R йй„ R = СМРАД

Этот промежуточный продукт растворяют в сухом СН СЕ и добавляют 1 эквивалент уксусного ангидрида. Реакция протекает при комнатной температуре под атмосферой азота. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично описанному в примечании 6. Конечный продукт дальше очищается высаживанием из СН >С Рг/МеОН с эфиром.

9. Продукт - смесь изомеров ЛЗи

ЯМР-спектр дяя изомера й3 в

d6DMS0: 1,87 (s, ÇH); 2,0 (s, ЗН)

3,67 (m, 2H); 4,3 (q, 2H); 4,7 и

4,93 (q, 2H)j 5p35 H 5@90 (q, 2Н);

6,95 (s, 1Н); 7,4 (s, 13Н); 8 35 (m, 1H).

10. Продукт имеет следующие линии в ЯМР-спектре в д ОМЬО,. - 1,36 (s, 9Н) > 1,90-1,98 (2в, ЗН), 3,62 (а, 2Н) у 4,3 (d, 2Н), 4,68 и 4,93 (q, 2Н) j 5,15 (Ь, 1Н); 5,30 и 5,88 (q, 2Н), 6,91 (е, 1Н), 7,1-7,5 (m, 18Н);

8 45 (m, 2H).

11. Реакцию проводят 7 ч при комнатной температуре.

12. Аналогично примечанию 3 при соотношении растворителей 990:5:5 (о/о/o).

13 ° Соединение затем очищают высаживанием из раствора в минималь.ном .количестве CH2С 2г/MeOH эфиром.

14. Продукт характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в

d, DMSO! 1,35 (s, ЗН); 1,5 (s, ÇH);

20 (s, ЗН); 3,6 (m, 4H); 43 (dd, 2Н); 4,63 и 4,94 (q, 2Н); 5,2 и 5,85 (q, 2Н); 6,7-7,1 (m, 4Н) 8,05 (m, 1Н) .

Пример 27. Процесс проводят аналогично примерам 1 или 7 с использованием соответствукщего трет -бутилового спожного эфира в качестве исходного вещества,при этом получают следующие соединения (см. табл. 49) . у Н Н

i ян

КСН2 И

М сг 0

Примечание

1. Реакцию проводят 2,25 ч в смеси ТГФ/анизол (1:1 о/о) при комнатной температуре.

2. Реакционную смесь выпаривают, остаток высаживают из раствора в

СН С К /М.еОН эфиром.

3. Продукт, соль трифторацетата, характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в ддОМЯО . 2,03 (s, ЗН); 3,42 и 3 67 (q 2Н); 4,01

2Н); 4,71 и 5,01 (q 2H) 5,22 1 д, -1Н); 5,80 (d, 1Н); 6,90-7,45 (m, ÇH)

4. Реакцию проводят 1,5 ч при комнатной температуре в ТФА.

5, Продукт, соль трифторацетата, характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в д ОМНО, (s, 3H); 3, 39 (s, 2Н); 3,0-4,0 (m, 2Н);

4,7 (d, lH); 5,15 (d, 1Н); 5,24 (d, 1Н); 5,86 (m, 1Н), 6,657,45 (m, 7Н)

Исходные вещества, использованные в укаэанном выше процессе, получают следукщим образом.

Раствор 1-амино-2-нитро-4-цианометилбензола (б г) в этаноле (100 мл) гидрируют 1,5 ч при атмосферном давленни в присутствии 3,6 r 10% (вес./ вес. ) P д/С. Каталнзатор удаляют и растворитель выпаривают с получением

1,2-диамино-4-цианометилбензола, который используют без дальнейшей Очистки.

К 1,03 г 1,2-диамино-4-цианометилбензола (1,03 r) медленно добавляют концентрированную серную. кислоту

30 (7 мл). Смесь нагревают до 90 С и выдерживают при этой температуре

90 мин, затем вливают в 50 мл со льдом и устанавливают рН 8 с помощью

ЙаОН. Осадок, который образовывался при охлаждении, удаляют и водную фазу концентрируют до сухого остатка

Остаток экстрагируют ацетоном, экстракты концентрируют путем последующей хроматографии на силикагеле с

40 использованием СНгСВг/МаОН (9:1 до

8:2 о/о). Получают 1,2-диамино-4-карбамоилметилбензол (0,65 г), ко. торый используют без дальнейшей очистки.

Аналогично описанному в конце примера 1 с использованием соответст45 вующих . о -фенилендиаминов и трет-, -бутил-7-дибромометиленамино-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-.4-карбоксилата в качестве исходных продуктов получают следующие соединения (см. табл.50).

50 Н

« -вн СН g - СИ,ОС ОССИ г

СООС4Н9

Таблица SO

Примечание.

1. Реакцию проводят в сухом ТГФ.

2. Реакцию проводят 5 ч при комнатной температуре.

84

1031408

3. Продукт очищают при пониженной температуре хроматографическн на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CH>CRe/МеОН/

/НОАС (95:4 1, затем 97:2>5:0,5> о/о/о) .

4. Продукт имеет точку плавления

116 С (разл.) и характеризуется следующими линиями в спектре ЯИР в

CDsOD : 1,53 (s, 9H)f 2,05 (s, ЗН), 3,38 и 3,67 (q, 2H); 3,>88 (s, 2H);

4,72 и 5,06 (q> 2Н); 5,16 (4, 1Н);

5 71 (d, 1Н), 6 8 7 4 (m, ÇH).

5 ° Реакцию проводят в течение

20 ч при комнатной температуре.

6. Поступают аналогично описанно.му в примечании 3 при соотношении растворителей 93:5г7 (о/о/о) °

7. Соединение очищают последующим высаживанием иэ раствора МеОН эфиром

8. Продукт характеризуется следующими пиками в спектре ИК (КВ г) у, см ": 1780, 1720, 1660 и 1575.

Пример 28. Процесс прово.дят аналогично описанному. в примере

1 с использованием в качестве исходного вещества дифенилметил-7-(имидазол-2-ил)амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата. Получают следукщее соединение: н н

К " LM1>ÎÑÎÑÍ

СООН

Примечание.

1. Реакцию проводят 1 ч при комнатной температуре в смеси аннзол/

/ТФА (3:1, о/о}. Продукт растворяют в минимальном количестве смеси

СН2С E /МеОН и высаживают смесью эфира.и гексана. Продукты характеризуются следующими линиями в спектре

ЯИР в d6DHSO + CF> CODD 2,0 i s, ЗН)

3,7 (а, 2Н); 4,8 (di 1H) 5,2 (d>

1Н), 5 3 (д, 1H) 5,7 (d 1Н); 72 (8, 2н).

В описанном выше процессе в качестве исходного используют вещество полученное следующим образом. .К перемешиваемому раствору дифенилметил-7-(1-окси-2-имидазол-2-ил)-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата, полученного аналогично описанному в примере 13, (0,174 r) в СН2СЕ2 (1,5 мл) при -40 С добавляют 2-фтор-1-метилпирндинийтолуол-яЬра -сульфонат (98 мг), затем свежего, отдистиллированного триэтиламина (147 мкл) в сухом СН СВ (1 мл)

Через 1 ч при -40 С добавляют ТФА (90 мкл}, смесь разбавляют CHIC 22 < дважды промывают водой и органическую фазу сушат над H9$04. Раствор концентрируют и остаток хроматогра- фируют при низкой температуре над скликагелем„элюирование с использованием СН С В /HeOH/HOÀñ (100зОз О до 92:4:4, o/o/о). Получают дифенилметил-7-(2-имидазолил)-амино-3-ацетоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоксилат (0,105 r), характеризукщийся следу5 -ющнми лйиаями в спектре ЯМР в дьОНЗО +. CD CODD: 2,0 (s, ЗН), 3,7 (s, 2Н)1 4, (d, 1H), 4,9 (d, 1H);

5 4 (4. 1Н); 5,7 (d; 1Н), 6,9 (s, 1Н) 7,0 (в> 2Н); 7,3 (s 10Н).

Н р и м е р 29.

ИЙ Н Н5

М->>

» - с»>sC, Ъ-ен>

CgocH, ОСОсН, HCt

Раствор ацетоксиметил-7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадазол-5-ил)тио70 метилцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,28 r) и гидрохлорида 2-.фторимидазола (0,1 г) в сухом ДМФ (1 мл) нагревают при 60 С 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток

25 подвергают хроматографии на силикагеле, элюирование СН>С Р /МеОН (95з

5, о/о) . Очищенное соединение затем обрабатывают одним эквивалентом

НС E в МеОН; добавлением полученного

З0 раствора в сухой эфир получают высаживанием гидрохлорид. Продукт, гидрохлорид ацетоксиметил-7-(имидазол-2-ил) -амнно-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилата, характеризуется следующими пиками в спектре ИК (КВ г) 4 > см ".:

1780 (широкий), 1740 (расщеплен), 1655 (узкий) и следующими линиями в спектре ЯМР в d6DÈSO + CF CÎOD:

2,15 (ь> ЗН) i 2,7 (в, ЗН);,8 (brs >

40 2Н) > 5>3 и 5>8 -(с}> 2Н) j 7>1 (з > 2H) i другие резонансы маскируются растворителем или плохо разрешимы.

Исходный сложный эфир, используемый в описанном процессе, получают

45 следующим обр зом.

К раствору ИаСЙ (3 г) в ацетоне (б мл) добавляют хлорметилацетат (2,17 г) . Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют раствор 3- (2-метил-1, 3,4-тиади-. азол-5-ил) ацетиламиноцеф-3-ем-4-карбокснлата натрия (4, 7 г), в ОМ$0 (б мл) . Смесь нагревают при 50 С в течение 5 ч, ацетон выпаривают и остаток добавляют в 200 мл воды. После растирания получают порошок, кото. рый отфильтровывают и промывают эфиром. Влажный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с элюиро60 ваннем СН2С E2/МеОН (95: 5, о/о). Полученный ацетоксиметнловый cnoaHHN эфир характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в dj,DHSO + CD ОО

2,1 (s, ÇH); 2,7 (s, ÇH) j 3,8 (m, 65 2Н); 4,2 и 4,7 (q, 2Н); 5,2 (d, 1Н), 86

1031408

10

35,ванне продолжают 2,5 ч. Затем добавляют следующую порцию фторимидазола 40 (50 мг), нагревание продолжают следукщие 30 мин, смесь охлаждают и выпаривают при комнатной температуре.

K остатку добавляют воду (10 мл) и этилацетат (25 мл), смесь фильтруют 45 и разделяют фазы. Водный слой концент

50 кристаллизуют с добавлением ацетона.

Затем его промывают ацетоном и эфиром и получают 7-(имидазол-2-ил) 55

-амюно-3- (1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) тиометилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту (15 мг), характеризующуюся следующи-. ми линиями в спектре ЯМР в дбОЙ50 +

+ СОзСООО 3 52 (d lH) j 3. 79 (d

l H); 4,33 (d, l H); 4,6 (d, l H), 5,12 60 (d, 1Н); 5,58 (Ь, lH), 6,83 (s, 2Н) i

9 49 (s, 1Н).

Аналогично описанному процессу с использованием 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметилимидазола, 4-этокси- 65

5,45 (s 2Н); 5,80 (d, 1Н), 5,9 (m, 2Н); 9,3 (s 1H) .

К раствору РС8 (2,08 r) в сухом

СН2С Е2 (12 мл) добавляют хинолин (1, 93 г). Образующуюся суспенэию охлаждают до -15 С и порциями добавляют указанный ацетоксиметиловый сложный эфир {2,63 r). Черную смесь нагревают до комнатной температуры и после одного часа перемешивания образующегося раствора его добавляют под азотом в раствор 1,3-бутандиола (3 г) в CH СЖ2 (5 .мл), охлажденного до 15ОС. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и снова добавляют СН С В (100 мл). Полученный осадок отфильтровывают с получением гидрохлорида ацетоксиметил-7амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиаэол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилата (1,8 r), характеризующегося следующими частичными линиями в ЯМРспектре в d

5,7 (brs, 1Н).

При добавлении триэтиламина к суспенэии гидрохлорида в смеси вода/

/CH2CE2 до установления рН 8 получают свободное основание. Органическую фазу затем отделяют и выпаривают.

Пример 30. К раствору гидрата толуол-пар -сульфоновой кисло ты (54 мг) в сухом ДМФ (1 мл) добавляют 2-фтор-1-трифенилметилимидаэол (110 мг) и раствор нагревают в бане предварительного нагревания до 80 С.

Через 5 мин для завершения образования добавляют 2-фторимидазол-7-амино

-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту. Нагрерируют до 4 мл, фильтруют и подвергают препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на

Ватмане "Партисил 10" с использованием в качестве элюента смеси вода/

/MeOH/HOAc (80:20г 1, о/о/о). Продукт

25 карбонил-2-фтор-1-трифенилметилимидаэола и 3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 51).

СООН

Т а б л и ц а 51

П римечание

1,2

COOC@Hy

3,4

СООН

Примечание.

1. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента смеси вода/НеОН/HOAc (74г25:1, о/о/о).

Продукт характеризуется следующими линиями в ЯМР-спектре в deDMSO

1,22 (t, ЗН); 2,03 (s, 3Н); 3,323 61 {q, 2Н); 4,17 (q, 2Н); 4,564,93 (q, 2Н); 5,14 (d, 1H); 5,67 (q, 1Н); 7,01 (d, 1Н); 7,28 (s, 1Н).

3. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением, используя смесь вода/MeOH/HOAc (76,5:12,5:1, о/о/o).

4. Продукт характеризуется следующими линиями в ЯМР-спектре в

d DMSO + СОзС02О 2,03 (s, ЗН);

3,43-3,6 (q, 2Н) р 4,72-5,0 (q, 2Н) р

5,16 (d, 1H); 5,71 (d, 1Н); 7,24 (s, 1Н).

Исходный имидаэол получают следующим образом.

К раствору 2-фторимидаэола (4,45 r) в СН2С К (100 мл) и триметиламнне (7,93 мл) добавляют трифенилметилхлорид (14,4 г), смесь перемешивают 2,5 ч. Раствор промывают водой и рассолом, сушат (MgS04 ), обрабатывают обесцвечивающим активированным углем, фильтруют и выпаривают

Сухой остаток растирают с эфиром и затем метанолом с получением 2-фтор-1-трифенилметилимидазола (13,6 г), т. пл. 182"185ОC.

Раствор 2-фтор-1-трифенилметилимидаэола (3,28 г) в сухом ТГФ (33 мл) обрабатывают под аргоном при

-75 С двумя эквивалентами трет -буо тилатом лития (10 мл, 1,93 M раствора в пентане). После перемешивания в течение 3 ч при -75 С добавляют

ДМФ (1,5 мл). Реакционную смесь выдерживают еще 1 ч при -75ОС, затем медленно нагревают до комнатной тем88 1031408

К!

СООН

Таблица 52

Примечание

123

4,5

М-М

ss 4 s+ è

СН8МЗМ

1<6>7

40 пературы. Реакцию завершают разбавлением эфиром, промывкой 2н. HCR u затем рассолом. Эфирный слой концентрируют под потоком аргуна с получением 4-формил-2-фтор-1-трифенилметилимидаэола (2,2 г), т. пл. 177-179 С.

Раствор 4-формил-2-фтор-1-трифег

1 нилметилимидазола <356 мг) в этаноле (5 мл) и СН С tg (3 мл), обрабатывают нитратом . серебра (0,37 г) в воде (0,5 мл), затем по каплям добавляют 5 мп раствора гидроокиси калия (5 мп раствора 2,1 КОН в 35 мл воды) . Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и экстрагируют Фильтрат эфиром. Водный слой обрабатывают концентрированной НС1 с образованием кислой среды и экстрагируют СНС3y . Органический слой сушат над HgSO+ фильтруют и растворитель выпаривают с получением

4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметилимидаэола (261 мг) в виде белого сухого вещества, характеризующегося следующими линиями ЯМР-спектра в

d 0H50.. 7,0-.7,68 (m, 16Н); 11,5-12,5 (br, 1Н) .

Раствор 4-карбокси-2-фтор-1-трифеиилметилимидазола (280 r) в ТГФ (0,75 мп) . обрабатывают под аргоном

1,5-диаэа-бицикло-5,4,0-ундец-5-еном (0,112 мл), затем йодистым этилом (0,069 мп). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат (М9804) и выпаривают с получением

4-этоксикарбонил-2-Фтор-1-трифенилметилимидазола (185,мг) в виде желтой пены, характеризующейся следующими линиями в ЯМР-спектре в СОС :

1,38 (г. ЗН); 4,36 (q, 2Н); 7.,0- i 7 5 (m, s6H).

Пример 31. Суспензию безводной толуол-пареа -сульфоновой кислоты (0,74 r) и 3-ацетометил-7-аминоцеф-

-3-ем-4-карбоновой кислоты (1,17 г) в сухом ДМФ (175 мп) перемешивают

15 мин при комнатной температуре .с образованием частичного раствора.

Затем добавляют еще порцию 2-фторимидазола (0,74 г) и смесь перемешивают при 90 С 2 ч. Растворитель выпаривают при комнатной температуре, добавляют 2%-ного (об./об.) водного

НОАС (20 мл) к осадку и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мп). Водный слой концентрируют до 15 мл, фильтруют и фильтрат очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давления на Ватмане. "Партисил

10" с использованием в качестве элюата смеси вода/МеОН/НОАС (о/о/о).

Затем продукт очищают растиранием с ацетоном и промывкой ацетоном и эфиром с получением 3-ацетоксиметил-7-(имидаэол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (0,42 r) в виде. гидратированной смешанной соли аце" тат/толуол- пара -сульфоната имео

) ющей т. пл. 7 160 С (разл.) и характеризующейся следующими линиями в ЯМР-спектре в 0Z0;. 2,28 (s, ЗН);

5 3,58 (d, 1Н); 3,89 (д, lH) i 4е92 (d, 1Н); 5,13 (d, Н); 5,42 (d, 3Н)

5,70 (d, 1Н); 7 08 (s, 2Н).

Аналогично описанному процессу с использованием соответствукццих

10 7-аминоцефалоспориновых производных ,получают следующие соединения см. табл. 52).

N H Н

N-И сн;s C "и

СН3

Зо > — 14 М-СН,СООН сн,-S

Примечание.

1., Реакцию проводят при 85 С в течение 3 ч.

2 ° Продукт очищают выделением

45 остатка иэ реакционной смеси в дистиллированной воде, фильтрованием и экстрагированием этилацетатом.

Водный слой осветляют активироваиным углем, устанавливают рН 6 водным раствором NaOH и снижают объем до 2 мл. Затем продукт кристаллизуют.

3. Продукт имеет т. пл. 203220 С (разл.}.

4. Продукт очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давления на Ватмане ".Партвсил 10" с использованием в качестве элюента вода/ИеОН/НОАС (70:30: 1, о/о/о).

5. Продукт, дигидрат, характеризуется следующими линиями в ЯМРспектре в D 0 + T

3,64 (d, 1Н) р 3,92 (d, 1Н),. 4,26 (4, 1Н); 4,59 (s, IН); 4,93 (d, 1Н), 5,20 (d, 1Н); 6,56 (s 2H) 6,75

65 (d, )H), 7,25 (d, 1H).

1031408

7,8,9,10

N †сн; -4, «у

5 !

eH3CH38eHi

11,12,13

H M-.,„3-

СООТГ

Таблица 53

Смесь 2,2,2-трифторэтилиэотитцианата (1,8 r) и азида натрия (1,25г) в воде (9 мп) нагревают на паровой бане в течение 18 ч, после охлаждения смесь экстрагируют эфиром (20 мл) и устанавливают РН 2 конценЗ бо рированной НС В в присутствии Et0Ac (20 мп). Экстракт EtOAc сушат (HgS0 ) и выпаривают с получением кристаллического сухого остатка, ко. торый растирают с петролейным эфи65 ром (т. кип. 60-80 С) с получением

1,2,3

4,5,6

6. Продукт очищают препаративной

ЖХ ВД на Ватмане "Партисил" с использованием смеси вода/МеОН/НОАС

90i10:1. Продукт кристаллизуют при обработке ацетоном.

7. Продукт,. соль толуол- f«арасульфоната, характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в ддОМ50 + CDyCOzDt 2,32 (s, ЗН) )

3,64 (d> 1Н); 3,9 (д, 1Н) у 4,19 (д«1Н); .4,46 (d 1Н), 5,05 (8 2Н)

5,17 (d 1Н); 5,57 (д,, 1Н), 7, Об (s, 2Н); 7,14 (d, 2Н), 7,54 (d, 2Н)

П р е р 32. К суспенэии

3-ацетоксиметил-7-(имидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кнслотЫ (39,8 мг) в сухом ацетонитриле (200 мкл) добавляют 1-метил-1Н-тетразол-5-тиол (12 мг) и непосредст-, венно далее трифторид-эфират бора в эфире 48% (вес./вес, 31 мкл). Образуется чистый желтый .раствор, который перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч и затем при 50 С

2,5 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением, остаток растворяют в смеси воды (900 мкл) и элюента (400 мкл)., смесь фильтруют и очищают препаративной ЖХВД на Ватмане

"Партисил 10" с использованием вода/

/ИеОН/НОАС (80:20: 1, о/о/о). Таким образом, получают 7-(имидазол-2-ил)-амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометилцеф-.З-ем-4-карбоновую кислоту в виде кристаллического твердого вещества, идентичного продукту, полу ченному по примеру 31.

Аналогично описанному процессу с использованием соответствующих тиолов в качестве исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 53).

Н И

Продолжение табл. 53

2О П р и м е ч а н и е.

1. Реакцию проводят при 50 С в течение 5 ч.

2. Продукт очищают препаративной ЖХВД на Ватмане "Партисил 10"

25 с использованием вода/ИеОН/НОАС (60:40:1, о/о/о) °

3. Продукт, частично гидратированный, (37 мг) имеет т. пл. 244 С и характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в ОьО + ТФА3 3,03 (d, 1Н)) 3,32 (d, 1Н)) 3,58 (d, 1Н) ;

3,78 (д, 1Н), 4,95 (d 1Н); 6,32 (s, 2Н). (один ф -лактамный протон затемнен резонансом Н,20 при 4 6-4,8)

4. Реакцию проводят нри 50 С в течение 3 ч.

5. Продукт очищают ЖХВД на Ватмане "Партисил 10" с использованием смеси вода/Me0H/НОАС (75:25: 1, о/о/о затем 60:40г1 о/о/о).

46 б. Продукт, гидрат (51 мг), имеет т. пл. 219-220 С (разл.) и характеризуется следующими линиями в спектре Я1«1Р в 0 0 + ТФА:, 1 50 (d, ЬН) З,б (d, 1Н); 3,83 (d, 1Н) .

45 4,2 (s, 2Н) 4,6-5,1 (m, 1H); 5,48 (d, 1Н) 6 82 (s, 2Н) . (один j.-лактамный протон затемнен резонансом

Н О) .

7. В качестве исходного материала используют 1- (2,2,2-трифторэтил)—

-1Н-тетразол-5-тиол, который получ ют следующим образом.

1031408

91 н и

А ) Н 4 7

З0

Таблица 54

Примечание

1,2,3

СН20СОСНЗ \ . 4с2 5

1-(2,2,2-трифторэтил}-1Н-тетраэол-5-тиола (1,7 r), т. пл. 115-118 C; .

8. Реакцию проводят в течение

1 ч при 50 С.

9. Продукт очищают ИХВД на Ватмане "Партисил 10", используя смесь вода/ИеОН/HOAc (60:4011, о/о/о).

10. Продукт (выход 68%) получают частично сольватированным в ацетоне, он характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в 0 0 + ТФА: 3,35 (d, 1H); 3 60 (d. 1Н)у 4,14 (s, 2Н);

498 (4, 1Н), 50 (q, 2Н), 526 (d, 1Н); 6,64 (s, 2Н) .

11. Реакцию проводят 2 ч при

40 С, затем 2 ч при 60 С. 12. Продукт очищают ЖХВД на Ватмане "Партисил 10" .с использованием смеси вода/ИеОН/НОАС (60: 40: 1, о/о/о)

13. Продукт (40%) кристаллизуют путем удалейия растворителя. Ои характеризуется слецукщими линиями в спектре ЯМР в 46DHS0 + CD CO 0

2,05 (s, ÇH), 2,97 (t, 2Н}, - 3,52 (d, 1Н) 378 (d, 1Н), - 436 (bs, 2Н) 4,51 (й, 2Н) j 5ф09 (4, 1Н)1

5,53 (d; 1Н) 6,82 (s, 2Н) .

Пример 33. Раствор 0,18 r пи в ало ил-ок симетнл- 3-метил- 7-ами ноцеф-З-ем-4-карбоксилата.(0,18 г) и гидрохлорида 2-фторимидазола

Примечание.

1. Реакцию проводят в смеси ТФА/

/анизол (3:1 o/o} в течение 45 мин.

2. Продукт осаждают из раствора в СН СР2/ИеОН эфиром.

3. Продукт, соль трифторацетата, характеризуется следующими линиями в спектре RMP в dgDNSO ° CDgC000 :

2 05 (s, ÇH) 3 2-3,8 (m, ÇH);

4,0 (t, 1Н); 4,9-5,1 (m, ЗН), 5,45 (Ьг, 1Й)) 6,8 (4, 2Н); 7,2 (4, 2H) °

4. Реакцию проводят в ТФА/толуол (2:1, о/о) в течение 30 мин.

5. Продукт, соль гидробромид трифторацетата, характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в

4ООИ50 - 1,72 (з 8Н); 2,09 (s ЗН) g

3,8-4,0 (br, 6Н); 4,7-5,1 (br, 4Н);

5,2 (ds 1H) 59 (di 1H)) 6.,9-7,5 (Ьг, ЗН), 8,.5 1Ьг, 1Н) .

Первое исходное вещество, используемое в указанном процессе, получают следукщим образом. (0,14 г) в ДМФ (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) нагревают при 50 С 7 ч.

После выпаривания остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента СН С 2 /ИеОН (95!5, о/о). Маслянистый продукт обрабатывают одним эквивалентом НС в ИеОН. Раствор выпаривают и остаток растирают с эфиром и фильтруют с получением l0 гидрохлорида пивалоил-оксиметил-7-(имидазол-2-ил)амино-3-метилцеф"

-З-ем-4-карбоксилата, характеризующегося следующими линиями в спектре ЯМР в d ЗН)р 3,6 (в, 2Н)у

5,25 (d, \Н); 5,7 (d, 1Н), 5,85 (m, 2Н), 7,05 (s, 2Н} .

П р и и е р 34. Аналогично процессу, описанному в примере 7, с использованием соответствующих трет-бутиловых сложных эфиров в качестве исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 54) К перемешиваемой суспензии л -бензил-оксибензальдегида (21, 2 r) в метаноле (400 мл) при 5 С по каплям добавляют нитрометан (6,1 r) . После о перемешивания 45 мин при 5-10 С в реакционную смесь добавляют при пе50 ремешиванни 5н. HCE (25 мл) . Полученный осадок промывают водой и перекристаллизонювают из этанола (400 мл) с получением 1-нитро-2-(n -бензилоксн)-фенилэтилена (.18,7 г), характе риэующегося следующими линиями в спектре ЯМР в d

7,15 (d, 2Н) у 7,45 (s, 5H); 7,85 (d, 2Н) р 8,15 (s, 2Н).

Суспенэию указанного ннтроэтилена (1,275 г) в метаноле (30 мл) до60 бавляют к трем эквивалентам гнщэоксиламина (в виде гидрохлорида) в метаноле (10 мл). Смесь перемешивают 2 ч, выпаривают до сухого остатка, который затем вносят в

65 смесь СЙС2З/этанол (9:1 о/о} . Раст94

1031408

93 вор сушат (MgS04.) и выпаривают с получением 1-оксиамино-1-(и -бензилокси)-фенил-2-нитроэтана, имеющего в спектре ЯМР следующие линии в

d 0MS0: 4,8 (m, ЗН) > 5,15 (s, 2Н)

7>05 (d 2Н); 7,4 (4, 2Н) > 7,5 (s

5H).

Суспензию указанного производного нитроэтана (0,56 г) в этаноле (30 мп) гидрируют при давлении 3 атм на никеле Рэнея и 10% (вес/вес) Pd/С в течение 18 ч при комнатной темпе-. ратуре., Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток растворяют в смеси С Н С K2/ýôèð, содержащей минимальное количество ИеОН с образованием раствора. К этому раствору добавляют сухую метанольную НС 6 и получают гидрохлорид 1,2-диамино-1†(4-окси)-фенилэтана ° Он характеризуется следующими линиями в спектре

ЯМР в 4

4 1 (m, 1H); 6 55 (d, 2H)i 7,0 (4, 2й).

Укаэанный диамин, в виде свобод>ного основания вводят в реакцию с трет -бутил-3-метил-7-дибромметилен-аминоцеф-3-ем-4-карбоксилатом аналогично процессу, описанному в примере 14 (вторая часть). Продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН С К /ИеОН (3:97"< 5:95 и затем 10:90, о/о) в качестве элюента с получением трет—

-бутил-Э-метил-7-(-4-(4-окси)-.фенил-2-имидазолин-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата, имеющего следующие линии в спектре ЯМР в 4 0ИБО,. 1,45

ЭН)> 2>0 (s> ЗН)> З>2-,3>75 (m

ЗН) > 4>0 (t > 1H) i 4>9 5г15 (m> ЗН) р

5,55 (d, 1H); б 75 (d, 2Н); 7 2 (d, 2й).

Второй исходный реагент для указанного процесса получают следующим образом.

К раствору трет -бутил-3-ацетоксиметил-7-(5-аминометилбензимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата (93 мг) в диоксане (2 мл) и метаноле (3 мп) цри 20 С добавляют диметокси— гексагидро-1Н-аэепин-1-ил-метан (ЭО мг) и затем триэтиламин. Смесь охлаждают до О С ы перемешивают

ЭО мин. Добавляют два эквивалента

HBr в метаноле и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в минимальном количестве СН С К и гидробро код триэтиламина осаждают путем добавления эфира. Продукт очищают хроматографией на силикагеле магния с использованием в качестве элюента смеси СН2С tg/ИеОН (98:2, о/о) с получением трет-бутил-Э-ацетоксиметил-7-(5-гексагидро-18-азепин»1-ил-метилен-аминометил-бензимидаэол-2-ил)аминоцеф-Э-ем-4-карбоксилата, имеющего следукщие линии в спектре ЯМР в 4ьОИ50 1,63 (s,.9Н); 1,7 (s, 8Н1

2,17 (s, ЗН); 3,3-4,0 (br, 6Н);

4,67 (s 2Н) i 4,75 (d 1Н); 5,1 (d> 1H) j 5,38 (d, 1Н) > 6,0 (dj 1Нj

6 8 7 5 (>гг> ЭН), 8 43 (в > 1Н) °

Пример .35. Аналогично процессу, описанному в примере 30, с использованием Соответствующих исходных веществ получают следующие соединения (см. табл. 55).

10 Я M . НО -(СН,), )

Таблица 55

2 3

М-М г г .. гг

25 1 сы, .2,3

„с — >-(>

2,4

Примечание.

35 1. Продукт„смешанная соль толуол- па рг»сульфонат /ацетат > имеет следующие характеристики в спектре

ЯМР в 4ьОИ50 . 1,6-1,9 (в, 2Н) г

2,05 (s, ЗН); 2,5 (t, 2Н) i 3,3-3,7

4(1 (m, 4Н); 4,9 (q, 2Н) > 5,17 (d, 1H);

5,63 (ц > 1Н); 6,61 (s 1H) 7,28 (q, 2Н), 8,8 (s, 1Н) .

2. Жидкостная хроматография высокого давления, растворитель — смесь

4>; воще/MeOH/H0Ac (70з30: o/о/о).

3. Продукт, смешанная соль толуоп-пгг>р -сульфонат/ацетат, имеет в спектре ЯМР следующие характерные. линии в 4 0MSO; . 1,6-. 1,9 (>гг> 2Н), L2>5 (t, 2Н); 3,3-3,7 (m, AH); 3,95 (s, ЭН); 4,34 (s> 2Н) i 5,08 (d 1H)

5,70 (q, 1H);. 6,58 (s, 1H); 8,65 (s, 1Н).

4. Продукт, смешанная соль толу55 . ол- п >р > -сульфонат/ацетат имеет

I следующие характерные линии в спектре ЯМР в d DMSO;, 1,6-1,9 (m, 2Н);

2, 44 (t> 2Н); 3,42 (t, 2Н) у 3 59 (d 2Н); 4 04 (в, 2Н); 5 08 (d > 1Н), 5,50 (d, 1Н) 6,57 (s, 1Н); 7,84

6О (, 1Н).

Используемый в качестве исходного вещества 2-фтор-1-трифенилметил-4- (3-окси) -пропилимидаэол, получают

65 следующим образом.

96

1О314О8

К раствору 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (1,31 r) в ТГФ (22 мл) при «70 С под аргоном добавляют трет -бутилат лития (4 мл 2М раствора в пентане). Красный раствор перемешивают при -70ОС в течение 2 ч и затем добавляют йодид меди (0,78 г).Образовавшийся раствор темно-красного цвета перемешивают при -70 С в течение 1 ч и затем добавляют аллил-бромид (1,8 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 18 ч и затем вносят в эфир (150 мл). Смесь про ывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (6 раз по 50 мл), затем рассолом (50 мл) обрабатывают активированным углем и сушат (Н9504), Раствор выпаривают с получением 4-аллил-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола в виде слабо-желтого твердого вещест ва с т. пл. 136-138 С.

К перемешиваемому раствору этого производного аллила (3,68 г) в ТГФ под аргоном при 5 С добавляют диборан (40 мл 1N раствора в ТГФ).

Смесь перемешивают при 5 С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре 16 ч. K раствору добавляют воду (20 мя), затем через 15 .. мин 2н. НаОН (20 мл водного раствора) и И 02 (6 мл 30 вес.% водой раствор) . Смесь иидерживают 2 ч при

50 С при энергичном перемешивании, затем охлаждают, насыщают NaC t u слои разделяют. Водйый слой экстрагируют эфиром (трижды по 75 мл) и объединенные экстракты пронзают рассолом и высушивают (NgSO+) . Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН2С Р /ИеОН (40: 1 о/о) с получением 2-фтор-1-трифенилметил-4-(3-окси)-и-пропилимидазола в виде кристаллического твердого вещества, имеющего в спектре ЯИР в

С0 00 следующие характерные линии:

1 5-1,9 (m, 2Н); 2,47 (t, 2Н); 3 54 (., 2Н); б р37 (ь, 1Н); 7,0-7,5 (е, 15H) °

Пример 36. Процесс проводят аналогично описанному в примере 7 с использованием в качестве

-исходного вещества трет -бутил-7-(4-аминометил-2-имидазолин-2-ил)-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата. Продукт очищают высаживанием из СН2 С Q эфиром и таким образом получают дитрифторацетат 7-(4-аминометил-2-имидазолин-2-ил)-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Продукт характеризуется следующими линиями в спектре ЯМР в

020: 2,0 (s, ЗН); 3,2-4,4 (в, 6H);

4,4-4,7 (m, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,4 (d, 1H).

Используемый в качестве исходного вещества трет -бутил-7-(4-аминометил-2-имидазолин-2-ил)-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат получают следующим образом.

5 К раствору 1,2-ди(трет -бутоксикарбонил-амино)-3-оксипропана (3 r) и триэтнламина (2 мл) в СН С (30 мл) при 0 С добавляют метаносульфонил-хлорид (1,0 мл) при пере10 мешивании. Перемешивание при этой температуре продолжают в течение

1 ч и затем смесь промывают водой.

Органический слой отделяют, высушквают и растворитель выпаривают с получением 1,2-ди-(трет -бутокси-карбониламино)-3-метансульфонилокси-пропана (2,9 г), т. пл. 94-96 .

К раствору азида натрия (0,825 г) в воде (2,5 мл), добавляют раствор указанного метан-сульфоната (2,34 r) в диметилацетамиде (eo мл). Смесь о перемешивают под аргоном при 60 С в течение 7,5 ч и затем растворитель выпаривают. Остаток растворяют 5 в этилацетате, промывают водой и высушивают, затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси

CH)CP /эфир (50!50, о/о) с получением 1,)-ди-(рет -бутоксикарбоиил«

-амино-)-3-азид-пропана, характеризующегося следующими линиями в спектре ЯИР в COC ИЭ . 1,45 (s, 1ВН)

3,25 (m, 2Н); 3,45 (d, 2Н); 3 65-4, (m, 1Н); 4,75-5,3 (Ьr, 2Н).

К раствору укаэанного азида (1,15 г) в анизоле (10 мл) при 0 C по каплям добавляют ТФА (5 мл).

Смесь перемешивают 15 мин при 0 С, о

40 затем при комнатной температуре

1 ч. Растворитель выпаривают и остаток растирают со смесью диэтиловый эфир/петролейный эфир и затем с петролейным эфиром с получением

45 дитрифторацетата свободного диамина (1% г) .

К раствору укаэанной соли диамина (1,029 г) в метаноле (3 мл) добавляют метоксид натрия (0,324 г) °

После перемешивания добавляют ТГФ (37 мл), а затем трет -бутил-7«

-дибромометиленамино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат (1,32 г). Смесь перемешивают 2 ч, растворитель выпаривают, остаток растворяют в минимальном количестве СН2С К . Продукт высаживают смесью диэтилового и петролейного эфиров. Затем продукт очищают хроматографически на силикаге- ле с использованием сначала смеси

С Н С В /эфир (1: 1 о/o) и затем этого растворителя, содержащего 1% с повышением до 6% метанола. Таким образом получают трет -бутил-7-(4-азидометил-2-имидазолин-2-ил)-амино-3

65 -метилцеф-3-ем-4-карбоксилат в виде

98

1031408

Составитель 3. Латыпова

Редактор Н. Гунько Техред Т,Фанта Корректор С. Шекмар

Заказ 5243/60 Тираж 418

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 гидратирован ного гидробромида, характеризующегося следующими линиями в ЯМР-спектре в СОСЕЭ + CD 00; 1,45 (s, 9Н); 2,15 (s, ЭН); 3 4-4,1 (m, 7Н) 1 5,1 (О, 1Н); 5,35 (д, 1Н) °

Раствор описанного проиэвоцного азидометила (42 мг) в этаноле (2 мл) и хлороформе (1 мл) гидрируют под давлением 3 атм в течение 20 ч при комнатной температуре в присутствии

Р0 . Затем катализатор удаляют де- 10 кантацией, центрифугированием и фильтрацией через тонкопористый фильтр, а затем растворитель выпаривают. Таким образом получают трет -бутил-7-(4-аминометил-2-имидаэолин-2-ил)- 15

-амина-Э-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат в виде гидрохлорида-гидробромида (70%), имеющего в спектре ЯМР в С DC Р + С О OD следующие линии г

1 45 (5 9Н); 2,05 {5 3 H) р 3,0-3,8 20 (m, 7Н); 5,1 (d, tH), 5,35 (d, 1Н).

Пример 37. Проводят процесс аналогично описанному в примере 30 с использованием в качестве исходного вещества 7-амино-Э-(1,2,3-тиадиаэол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоновой киспоты. Продукт Очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением c использованием в качестве элюента смеси вода/

/МеОН/HOAc (70з30з1, о/о/о). ПОлучают 7-(имидазол-2-ил)-амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, имеющую в спектре ЯМР в d1,DHSO + СОЭСО О линии: 3,47 (d, 1Н); 3,71 {d, 1Н);

4,36 (s, 2Н); 5,13 (d, 1Н);,5,58 (d, 1Н); 6,81 (s, 2Н); 8,88 (s, 1H) °

Пример 38. Проводят процесс аналогично описанному в примере 7 с использованием только.ТФА при О С и в качестве исходного соединения трет -бутил-7-(1-метоксибензимидаэол-2-ил)-амино-3-метилцеф-Э-ем-4-карбоксилата. Получают 7-(1-метоксибенэимидазол-2-ил)-амино-3-метилцеф-Э-ем-4-карбоновую кислоту в виде гидратированной трифторацетатной соли (69%). Он характеризуется следующими линиями в спектре

ЯМР в дЬОМЬО: . 2,10 (s, ЭН); 3,40 (d, 1Н) р 3,60 (d, 1Н); 3,72 (s, ЭН);

5, 23 (4, 1Н); 5 67 (d, 1H); 7,187 58 (m, 4Н).

Используемый в качестве исходногс материала трет -бутил-7-(1-метоксибензимидаэол-2-ил)-амико-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат получают следующим образом.

Смесь 1-метоксибенэимидаэола (1,48 г) и сС-бромизобутирофейона (2,27 г) в толуоле (б мл) нагревают в течение ночи с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают и собирают осадок (1,0 r). Смесь этого осадка и трет-бутил-7-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,54 г) в метаноле (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение б дней. Затем добавляют СН С В (25 мл) раствор промывают водйым раствором ЙаНСО > водой и рассолом, затем сушат (NgSO ). Растворитель выпаривают и остаток чистят хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси эфира/СН С7> (1:1 о/о). Получают трет -бутил-7-(1»метоксибензимидазол-2-ил)-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат, который затем исполь зуют без дальнейшей очистки.