Способ получения гидрохлорида /-/-энантиомера 3-арилокси-3- фенилпропиламина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА (-)-ЭНАНТИОМЕРА 3-АРИЖ)КСИ-3-ФЕНЧЛПРОПИЛАМИНА формулы 1 (ОУ ойн- cljiz -WH-dH-a о. тли чающи и с я тем, что рацемат соединения формулы (I) вводят во взаимодействие с оптически активной органической (+)-кислотой, такой как L-(+)-миндальная, отделяют полученную (+)(-)-соль от (+)(+)-соли фракционной кристаллизацией из органического растворителя, такого как ксилол или смесь .дихлорметанэтилацетат , отделенную (+)(-)соль обрабатывают сильным неорганическим основанием,таким как карбонат натрия или гидроокись аммония ,и выделяют целевой продукт в виде гидрохлорида.

СОКИ СОВЕТСНИХ

Ю ЛЮМВ

РЕСИУЬЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEMTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И СЛМ ЫТИй (21) 3355735/23-04 (22) 13 11 ° 81 (31) 206498 (32) 14.11.80 (33) США (46} 15.01,84,Бюл, 9 2 (72) Бенни Джо Фостер и Эдвард

Ральф Лаваньино (США) (71) Эли Лилли энд Компани (США) (53) 547 ° 233.07 (088 ° 8). (56) 1. Патент CIQA 9 4018895, кл. 424-330, опублик. 1977.

2. Патент Великобритании

9 1589838, кл. С 07 С 93/06, опублик.

1977. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА (-) -ЭНАНТИОМЕРА 3-АРИЛОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛАМИНА формулы I

„„$0„„106 А

3(Я)С 07 С 93 06 С 07 В 9 00

О 0- (н-М- )4- )н- 4 бн, отличающийся тем, что рацемат соединения формулы (I) вводят во взаимодействие с оптически активной органической (+)-кислотой, такой как L-(+)-миндальная, отделяют полученную (+)(-)-соль от (+)(+)-соли фракционной кристаллизацией из органического растворителя, такого как ксилол или смесь дихлорметанэтилацетат, отделенную (+)(-)соль обрабатывают сильным неорганическим основанием, таким как карбонат натрия или гидроокись аммония,и выделяют целевой продукт в виде гидрохлорида.

1068034

Изобретение относится к способу получения нового соединения гидрохлорида (-) -энантиомера 3-арилокси3-фенилпропиламина, который обладает фармакологической активностью и может быть использован в качестве 5 антидепрессивного агента.

Известна рацемическая форма 3-арилокси-3-фенилпропиламина 1,используемая в качестве антидепрессанта .

Однако отсутствуют сведения о по- 10 лучении энантиомера укаэанного рацемата, обладающего В-абсолютной конфигурацией. Вместе с тем последний более активен по сравнению с рацематоя и даже с (+) -энантиомером и характеризуется меньшим антихолинэргическим побочным эффектом.

Целью изобретения является расширение ассортимента средств ноздействия на живой организм, обладающих улучшенными свойствами °

Поставленная цель достигается путем получения гидрохлорида (-)-энантиомера 3-арилокси-3-фенилпропиламина, основанного на известной реакции разделения рацемата на оптически активные антиподы путем обработки рацемата оптически активной кислотой и разделением энантиомеров с помощью фракционной кристаллизации.(2).

Предлагаемый способ получения (-)-энантиомера соединения формулы (Х) :в виде гидрохлорида заключается в 4{) мом, что рацемат соединения формулы

„":Х) вводят во взаимодействие с оптически активной органической (+)— кислотой, такой как Ь-{+)-миндальная Отделяют полученную (+){-)— соль от (+)(+) -соли фракционной кристаллизацией из органического растворителя, такого как ксилол или смесь дихлорметанэтилацетат, отделенную (+) {-)-соль обрабатывают сильным неорганическим основанием, таким как карбонат натрия или гидроокись аммония, и выделяют целевой продукт в виде гидрохлорида.

Пример 1. (-)-М-метил-..3-(2метилфенокси) -3-фенилпропиламин гид- 55 рохлорид.

Раствор 469 r рацемического хлоргидрата N-метил-3-(2-метилфенокси)—

3-фенилпропиламина в 1500 мл воды обрабатывают карбонатом натрия,а затем 60 экстрагируют 2 раза 1 л диэтилового эфира. Экстракты эфира соединяют,,промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. В сухой раствор добавляют 122 г (+)-миндальнОй кисло-6 ты н 2 л толуола и смесь перемешивают при комнатной температуре .в течение.

112 ч. Затем смесь фильтруют и осадок промывают дизтиловым эфиром, в результате чего получают 167 г соли миндальной кислоты (-)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламина .

Продукт перекристаллизовынают из

2 л 1:1 (объемы) смеси дихлорметана и этилацетата путем выпаривания дихлорметана до начала осаждения, а затем разбавляют 1 л дизтилоного эфира. Получают очищенный промежуточный продукт н количестве 148 г.

Порцию н 748 г указанной соли растворяют в 1 л горячего метанола и раствор разбавляют при помощи

1 л воды при комнатной температуре.

Полученный в результате шлам обрабатывают раствором карбоната натрия, экстрагируют двумя порциями н 500 мл диэтилоного эфира, а затем двумя порциями в 1 л этилацетата. Органические слои соединяют, а смеси промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над сульфатом магния. Затем через раотвор бар,ботируют газообразный хлористый водород с целью осаждения целевого продукта н виде хлоргидрата. Твердые частицы фильтруют и сушат, н результате чего получают 510 г {-)-N-метил-3-(2-метилфенокси) -3-фенилпропиламин хлоргидрата. Продукт подвергают очистке при помощи растворения его в 200 мл дихлорметана и сушки над сульфатом магния. Сухой раствор фильтруют и затем разбавляют этилаце" татом. Смесь нагренают до кипения дихлорметана и продукт кристаллизуют, а затем выделяют Фильтрованием в количестве 486 г, т.кип. его 166168 С. Оптическое вращение, измеренное н растворе 10 мг/мл н метаноле, составляет О{ =-38,01; о{ >< =-177,26.

П -р и м е р 2. (-)-N-метил-3=(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламин гидрохлорид.

800 г рацемического хлоргидрата

N-метил-3-(2-метилфенокси)"3-фенилпропиламина растворяют в 2 л воды и раствор обрабатывают карбонатом натрия, экстрагируют дважды 2-литровыми порциями дизтилоного эфира и эфирный раствор сушат над безводным сульфатом магния. В раствор добавляют суспензию 209 г, L-(+) -миндальной кислоты, 200 .мл ксилола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Затем осадок отделяют и сушат„ в результате чего получают 3?2 г неочищенной соли, т.пл.

126-128 С. Неочищенную соль растворя ют в 4 л 1:1 смеси дихлорметан-этилацетат- (объемы) и смесь кипятят до начала появления осадка. Затем,цобавляют 1„5 л диэтилоного эфира, смесь охлаждают и фильтруют, в ре1068034 зультате чего получают 359 r соли, т.пл. 128-129 С. Продукт перекрисо таллизовывают вновь из той же системы растворителей, в результате чего получают 326 г соли, имеющей высокую степень чистоты. Очищенную соль растворяют в 2 л воды и раствор обрабаты. вают карбонатом натрия.

Полученный раствор дважды экстрагируют 1л порциями диэтилового эфира, органические слои соединяют, сушат над безводным сульфатом„натрия, затем через раствор барботируют при перемешивании газообразный хлористый водород до тех пор,пока раствор не даст кислую реакцию на индикатор рН . Далее соль осаждают и перекристаллизовывают из 500 мл дихлорме. тана, 1,5 л этилацетата энергичным кипячением смеси до начала образования осадка; в этот, момент добавляют

1 л диэтилового эфира. Далее смесь охлаждают и фильтруют, осадок сушат . и получают 209 r гидрохлорида (-)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламина, т..пл. 165-168 С .

Продукт перекристаллизовывают из такой же системы растворителей, в результате чего получают 180 r хлоргидрата (-) -N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламина, т.пл. 165167аС. Оптическое вращение составляет at 26 -37,@ о(,Я =-181,3

П.р и м е р 3. Гидрохлорид(-)—

N-метил-3- (2-метилфенокси) -3-фенилпропиламина.

Порцию в 3,05 г хлоргидрата рацемического N ìåòèë-3-(2-метилфенокси)—

-3-фенилпропиламина растворяют в

50 мл воды и раствор обрабатывают бикарбонатом натрия. Раствор экстрагируют тремя по 50 мл порциями диэтилового эфира и соединенные органически слои промывают дважды 20 мл порциями воды. Раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом до твердого вещества. Остаток растворяют в 100 мл бензола и добавляют 1,5 r L-(+)-миндальной кислоты. Раствор затем перемешивают в течение 64 ч при 23 С а затем концентрируют под вакуумом до твердого вещества, в которое добавляют 100 мл ксилола. Раствор выдерживают до прекращения осаждения. Твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из 20 мл ксилола. Затем продукт суспендируют в воду и суспензию подщелачивают добавлением гидрата окиси аммония с целью получения свободного основания, которое затем экстрагируют двумя 20 мл порциями диэтилового эфира. Органические слои промывают двумя 50 мл порциями воды, сушат над сульфатом магния и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Полученный гидрохлорид перекх>исталлизовывают из 10 мл дихлорметана и 30 мл этилацетата добавлением 50 мл диэтилового эфира. Получают 90 мг целевого продукта, т.пл. о

156-157 С. Оптическое вращение составляет Р =-29, 3; о(=-146,02

Полученное в соответствии с предлагаемым способом соединение обладает антидепрессивной активностью, также как и рацемат, из которого оно выделяется. Описанные ниже испытания показывают высокую эффективность полученного соединения по сравнению с рацематом и соответствующим (+)-энантиомером. Известно, что одной из причин депрессии является накопление в организме неадекватных моноаминов, наиболее важными из ко5

Концентрация, M Поглощение, моль/яг протеина

1 10 3,1-10 "

2 109 . 2,2.10

3.10 з . 3,1 10

10 109 1,4 10

30 10 1,0-10 12

50 10 0,9.10 .100 10 0,8 10

Приведенные данные были нанесены на график с логарифмическим масш;габом с целью определения концентрации соединения„ которая ингибировала половину активности поглощения.

Эта величина (1C g значение) составляла 4 -10 9 М.

55

6() Аналогичное испытание было осуществлено для (+) -энантиомера описываемого соединения и для рацемической смеси. 1С вЂ” значение для (+) -энан50 тиомера составляло 40 ° 10 М, а для рацемической смеси — 9 109 М, Таким торых являются норэпинефрин, серотонин и допамин . Предлагаемые соединения способны ингибировать образование указанных моноаминов.

Ингибирование моноамина измеряется в пробирке при помощи метода

Вонга и Бимастера. В соответствии с этим методом самцы крысы Спрэга-Лодея весом 110-150 r обезглавливаются, мозг извлекается и анализируется. Приготавливаются неочищенные препараты синаптозомов из 10% гомогенатов отдельных участков мозга в 0,32Ъ М растворе сахарозы и 10 мм

ЗО растворе глюкозы при помощи дифференциального центрифугирования в соответствии с процедурой, описанной

Грэем и Уиттекером. Было установлено, что синаптозомы, выделенные из гипо35 таламуса, аккумулировали (эН) норэпинефрин в количестве 3,9 10 " молей/мг протеина при испытании без какоголибо препарата, содержащегося в контрольных экспериментах. Добавление

4() предлагаемого соединения в препараты синаптозомов приводило к снижению поглощения моноамина, как это показано ниже °

1068034

Составитель Л.Иоффе

Редактор M,öèòêèíà Техред О. Неце ) КоРРектоР И.Иуска

Заказ 11239/5) Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

° »

Филиал ППП,Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 образом, способность предлагаемого соединения к подавлению поглощения норэпинефрина примерно в 10 раз превышает активность соответствующего (+)-энантиомера.

При помощи той же процедуры был определен эффект соединения на погло щенке (>Н) серотонина и (ЭН) допамина. Было установлена, что предлагаемое соединение.падвдляе1 поглощение норэпинефрина намного более эффектив- 10 но по сравнению с; рудными моноамина ми. 1С - значение ддя,поглощения допамина и серотоиина составляет

4 10 и 1 ° 10 И соответственно. Таким образом прЕдлагаемое соединение явля-15 ется селективным по своему действиюингибирует поглощение норэпинефрина более эффективно по сравнению с други. ми моноаминами, Многие известные антидепрессанты также ингибируют поглощение норэпинефрина наиболее эффек тивно.

Предлагаемое соединение изучалось также в части его антихолинэргической активности. В соответствии с этим антихааинэргическая активность составляет только 1/6 соответствующей активности (+) -энантиомера и только

1/3 часть рацемата. Таким образом вероятность антихолинэргических побочных эффектов предлагаемого соединения намного меньше, чем у соответствующего (+)-энантиомера или рацеMctTBl °