Способ получения 3-( @ -аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(п-АМИНОФЕНИЛ )АДАМАНТАН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 3-оксиг1дг1мантан-1-карбоновую кислоту конденсируют ацетанилидом в среде серной кислоты при мольном соотношении ацетанилида, З-оксиадамантан-1-карбоновой кислоты и серной кислоты, равном 1:

(19) (И) СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

3(5)) С 07 С 101 42

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВ . (ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3506182/23-04 (22) 27.10.82 (46) 23.01 84. Бюл. У 3 (72) A.Ï. Харднн, Л.Н. Бутенко, И.A. Новаков, И.A. Кулев, С.С. Радченко и К.A. Бирзниекс (71) Волгоградский ордена Трудового

Красного Знамени политехнический институт (53) 547 ° 597(088.8) (56) 1. Н. Stetter и лр., Uber

Verbindungen mit Urotropin-Structur.

ХХХХ. Herstellung von Derivation der

1-Phenyladamantans, Chem, Bericgte, 1964 97, Р 12, стр. 3488-3492.

2. Степанов Ф.Н., Диколенко E.È.

Даниленко Г.И. Адамантан и его производные. VI Реакции замещения в ариладамантанах. - Журнал органической химии, т. 2, вып. 4, с. 640643р 1966.

3. Даниленко Г.И., Борисович A.Н., Кохно Э.И., Черепенко Г.И., Протопопова Г.В., Алексевич Я.И. Инсекто« фунгицидная и бактерицидная активность новых производных адамантана.

Физиологически активные вещества.

Республиканский межведомственный ,сборник, 1974, вып. Ь, с. 114-117 (прототип) ° (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (n -АИИНОФЕНИЛ) АДАИАНТАН-1-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повьааения выхода целевого продукта, 3-оксиадамантан-l-карбоновую кислоту конденсируют ацетанилидом в среде серной кислоты при мольнсм соотношении ацетанилнда, 3-оксиадамантан-1-карбоновой кислоты и серной кислоты, равном 1г(0,5-0,6):(9,1-7,2), и 5060 С с последующим гидролизом полученной 3-(n -ацетаминофенил)адамантан1-карбоновой кислоты при кипячении с соляной кислотой и упариванием, а затем нейтрализацией щелочью и осаждением целевого продукта соля- ® ной кислотой.

1068420

Изобретение относится к области синтеза производных адамантана, а именно к новому способу получения

3- {и-амннофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты, используемой н качестве полупродуктов для синтеза 5 биологически активных вещестн.

Известен способ получения и --амннофенилпроизнодных адамантана, в частности п-аминофениладамантана. путем восстановления водородом при . атмосферном давлении и --адамантил-1нитробензола в присутствии никеля

Ренея в среде диоксана с выходом до 50% (1) или н среде меТанола при данлении в присутствии никеля Ренея с выходом 90,7Ъ (21.

Однако необходимость предварительного нитрования для получения соответствующих исходных веществ, невысокий выход целевого продукта н первом случае и сложность аппаратурного оформления при гидриронании водородом при поньиаенном давлении во нтором случае снижают эффективность этих способон.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 3-(g-аминофенил)адамантан-1-карбоновой кис.лоты путем бромирования адамантана с последующим фенилированием полученного продукта бензолом в присутстнии хлорног железа, нитрованием азотной кислотой н среде серной кислоты, дальнейшим бромированием, карбоксилированием смесью муравьиной и серной кислот (10 ч, при 10 С) и вос-35 становлением водородом в присутствии никеля Ренея с выходом целевого продукта, считая на исходный адамантан, около 26а t 3 ).

Недостатками известного способа являются его многостадийность (6 стадий), низкий выход целевого продукта (26%), сложность аппаратурного оформления, использование дорогостоящих катализаторов (никель Ренея) 45 большое количество разнообразныХ от- ходов.

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается но- 5О вйм способом получения 3-(n-аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты путем конденсации ацетанилида и 3-оксиадамантан-1-карбоновой кислоты при

50-60 С в среде серной кислоты при мольном соотношении ацетанилид: 3-оксиадамантан-1-карбоновая кислота: серная кислота 1:(О, 5-0,6):(9,1-7, 2) с последующим гидролизом полученной

3-(n-ацетаминофенил)адамантан-1-кар- 60 . боновой кислоты при кипячении с соляной кислотой и упариванием, а затем нейтрализацией щелочью и осаждением целевого продукта соляной . кислотой. 65

Упрощение процесса достигается за счет уменьшения числа стадий и замене сложных химических реакций бромирования, нитронания, восстановления на более простые — гидролиз и нейтрализацию, не требующих сложного аппаратурного оформления и реагентов.

Повышение выхода целевого продукта наблюдается эа счет использования метода синтеза 3-(п -аминофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты путем конденсации ацетанилида с 3-оксиадамантан-1-карбоновой кислотой, идущей с высоким выходом, а также за счет применения высокоэффективных реакций гидролиза и нейтрализации.

Новый способ получения 3-{rt-аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты обладает рядом преимуществ пе ред известным. Сравнение предлагаемого и известного способов приведено в таблице.

Из схем, приведенных н таблице видно, что н целом, исходя из адамантана, получение 3-(и-аминофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты достигается эа 5 стадий (против 6) с выходом в 2,23 раза выше, чем в известном случае.

П р и.м е р 1. А. Синтез 3-{n-ацетаминофенил) адамантан-1-карбононой кислоты. . В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 110 мл (1,92 моль)

H>S04(93-94%) и затем при перемешивании порциями добавляют сначала

32 r (0,24 моль) ацетанилида, а затем 25 r (0,13 моль) 3-оксиадамантан-1-карбоновой кислоты. Мольное соотношение — ацетанилид: 3-оксиадамантан-1-карбоновая кислота: серная кислота 1:0,5:8,0 ° Температуру реакционной массы поддерживают на уровне 50-бООС в течение 5 ч. Затем смесь выливают на 500 г льда и выпавший осадок переосаждают из щелочного раствора соляной кислотой. Выход (27 r) количественный. Т 233,5235 С.

Найдено, Ф: С 72,0, Н 7,28 N 4,20.

С„9Н,Н03

Вычислено, В С 72,52, Н 7,34, 4,47.

Б. Синтез гидрохлорида 3-(n-аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты.

В трехгорлый реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 27 r (О, 086 моль) 3-(и-ацет 1инофенил) адамантан-.1-карбоновой кислоты, 600 мл концентрированной НС1 (d == 1,18 г/см ), 600 мл дистиллированной воды и кипятят при перемешиваиии в течение 10 ч. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и

1068420

C 111Hg1NO2

Вычислено, : С 75,28, Н 7,75, И 5,17. 25

Пример 2 A. Синтез 3-(n-ацетаминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты.

В реактор, снабженный мешалкой и термометром, загружают 100 мл (1,73 моль.) НАДБО, (93-94%) и затем

При перемешиваний порциями добавляют сначала 32 r (0,24 моль) ацетани.— лида, а затем 25 r (0,13 моль) 3-оксиадамантан-1-карбоновой кислоты.

Мольное соотношение - ацетанилид:3оксиадамантан-1-карбоновая кислота: серная кислота 1:0,5:7,2. Температуру реакционной массы поддерживают на уровне 50-60 С в течение

5 ч. Затем смесь выливают на 500 r 40 льда и выпавший осадок переосаждают из щелочного раствора соляной кислотой. Выход 25,0 r (923) . Т,„ 234-.

235 С.

Найдено, В: С 72,24, Н 7,23, 45

N 4,23.

С1 Н23(ЯОЗ

Вычислено, В: С 72,52, Н 7,34, N 4,47 °

Получение гидрохлорида 3-(n-амино-50 фенил)адамантан-1-карбоновой кислоты и 3-(n -аминофенил)адамантан-1карбоновой кислоты проводился аналогично описанному в и. Б и В примера 1. 55

Пример 3 A. Синтез 3-(пацетаминофенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты.

В реактор, снабженный мешалкой и,термометром, загружают 110 мл (1,92 моль) Н SO+(93-94%) и затем при перемеаиваний порциями добавляют сначала 28 r (0,21 моль) ацетасухой остаток промывают ацетоном.

Выход целевого продукта 95%.Tд„ 265267 С (с разложением) . . В. Синтез 3-(n-аминофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты.

В реактор, снабженный мешалкой, вносят 18,5 (0,06 моль) гидрохлорида 3-(n-аминофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты и 30 мл дистиллированной воды, а затем при перемешивании и 20-25 С порциями вносят 10 раствор 13 r КОН (0,23 моль) в 15 мл дистиллированной воды. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь отфильтровывают от механических примесей и це- 15 левой продукт выделяют высаживанием концентрированной соляной кислотой до рН 6,8-7,0 по рН-метру. Выход продукта — количественный. T„„ 190191,5 С. 20

Найдено, Ъ: С 75,38, Н 7,79, . N 5,02. нилида, а затем 25 r (0,13 моль)

3-оксиадамантан-1-карбоновой кис- . лоты. Мольное соотношение — ацетанилид: 3-оксиадамантан-1-карбоновая кислота: серная кислота 1:0,6:9,.1.

Температуру реакционной массы поддерживают на уровне 50-60 С в течение 5 ч. Затем смесь выливают на

500 г льда и выпавший осадок переосаждают из щелочного раствора соляной,кислотой. Выход 24,3 г (90В).

Т пл 234 235 С

Найдено, Ъ: С 72,37, Н 7,38, N 4,58.

С.ц Н ggNOg

Вычислено, Ъ: С 72,52, Н 7,34, N 4,47.

Получение гидрохлорида 3-(n -аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты и 3-(n-аминофенил)адамантан-1» карбоновой кислоты проводится аналогично описанному в п. Б и В примера 1.

Сравнение известного и предлагаемогг способов позволяет сказать, что новый путь синтеза 3-(ь -аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты является более рациональным, так как в нем используются простые, доступные и.дешевые реагенты, такие как Н ЯО, HN03, ацетанилид, НС1, выходй целевых продуктов на всех стадиях 70-90%. Синтез 3-(n-ацетаминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты и последующий гидролиз с нейтрализацией являются простыми и безопасными процедурами, порядок проведения которых хорошо известен.

В отличие от этого синтез 3-(n-аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты по известному способу сопряжен с целым рядом опасных реакций: бромирования, нитрования, восстановления, требующих использования дорогостоящих и редких реагентов, сложного оборудования, сопряжен также со сложной работой по выделению целевых продуктов по всем стадиям. При этом образуется большое число разнообразных отходов. По предлагаемому способу ос ровным отходом будет разбавленный раствор серной кислоты, который легко может быть нейтрализован.

Кроме того, необходимо отметить, что эффективность нового способа в части использования времени может оказаться еще вьаае, если учесть, что процессы вЫделения целевых продуктов по стадиям в предлагаемом методе (фильтрация, разбавление) намного проще, чем в известном (экстракция, нейтрализация тиосульфатом, перекристаллиэация).

Схема синтеза

58,5

26,2

Составитель Г. Андион /

Редактор С. Патрушева Техред Ж.Кастелевич Корректор О. Билак

Закав 11388/19 Тираж 414 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4