Способ получения производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их кислотно-аддитивных солей,или их оптических изомеров

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3ИИ С 07 В 471 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ и я

@,,34

С=. Я

ГОСУДМ СТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 2704102/23-04 (22). 28.12.78 (31) CI 1793 (32) 29.12.77 (33) ВНР (46) 07.02.84. Бюл. Р 5 (72) Иштван Херглец, Золтан Месарош, Иштван Биттер, Агнеш Хорват и Лелле Вашварн (ВНР) (71 ) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (BHP) (53) 547.859.07(088.8) (56) 1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., "Мир", -1970, т.1, с. 358. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДО-(1,2,-o)-ПИРИИИДИНА ИЛИ ИХ .

КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ

ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ. (57) Способ получения производных пиридо- (1,2-aj -пиримидина общей форулы

Ъ

"-ф" . О где Н вЂ” водород, или С - С4-алкил;

p - водород или (с„-с4-алкокси)-кар l бонил) R9. — COOR4, СХФН4.Вр или

-C(НЙ4Н,))гН Н,; Rq — С,-С4-алкил;

„во„„ддаа А

Х - галоген; R> водород, С -С4алкил, незамещенный фенил или замещенный галогеном, С4 -С4-алкоксилои, С4 -С -алкилом, С -Су-алкоксикарбоиилом, нафтил; R — C -C4-алкил или фенйл, н7 — С -С4-алкил, или их кислотно-аддитивйых солей, или их оптических изомеров, о т л и ч а ю— шийся тем, что пиридо-(1,2-а)— пиримидин общей формулы

О где 81 и R< имеют указанные значения, ;подвергают взаимодействию с гало- Q генидом дигалогенметиленаммония об-. щей формулы где R4, R и Х имеют указанные значения с последуга им выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или оптического изомера, или реакцией с вод.ным этанолом, или аминолизом и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или оптического изомера.

1072807

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо- (1,2-а)-пиривлидииа, которые применяцтся в качестве исходных продуктов в синтезе лекарственных веществ.

Известна реакция а линометилирования соединений с подвижными атомами водорода комплексами амидов с фосгеном, в частности комплексом диметилформамида с фосгеном в органическом растворителе (1) .

Цель изобретения — способ получения новых производных пиридо -1„

2-а) -пиримидина, использование которых в качестве исходных веществ приводит к синтезу фармакологически 15 активных соединений.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиридо- (1, 2-а) -пири>лидина 20!

R Н

N.3II

0 где R» —. водород или С» -С4-алкил;

H -водород или (C» -Сл-а.цкокси )Я каРбонил; >» 4 — COOH4, CXIIH4H или — С(=ИБ4Я ) ПП6В7 Р В4 С» «С4 алкилР

Х вЂ” галоген; H > — водород, С» -С4— алкил, незамеценный фенил или замеценный галогеном, С,-С -алкоксилом, С»-С -алкилом, С -С -алкоксикарбони-. лом, нафтил; R6 - С» -С4 -алкил или фенилр Ну C« алкил или их кислотно-аддитивйых солей, или их оптических изомеров, пиридо- (1,2-а)— пиримидин общей формулы

М R

II

О где Н» и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галогенидом дигалогешлетиленаммония общей формулы

30

40

, д У4 ,б

1де Н4, R и Х имеют указанные значения с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или оптического изомера, или реакцией с водным этанолом, или аминолизом и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитив-

Способ осуществляют следующим образом.

Добавляют раствор пиридо- (1,2-а)— пириМидина в инертном растворителе к раствору галогенида дигалогенметиленаммония в инертном растворителе и нагревают для завершения реакции. В качестве инертного растворителя используют углеводороды (бензол, толуол, ксилол) и хлорированные углеводороды (хлороформ, хлористый метилен, хлорбензол). Реакцию приводят при 110-120 С. Полученное соединение формулы I можно без выделения, например аминолизом, переводить в другое соединение формулы I.

Соединения формулы ? могут испоЛьзоваться в синтезе фармакологи,чески активных соединений. Взаимодействие с солями арилдиазония позволяет получать 9-гидразонпиридо(1,2-а) -пиримидины, обладающие, в частности, антиаллергическими свойствами.

Пример 1. К смеси 16,3 r фосген-N,N-диметилаимонийхлорида и 50 мл дихлорметана добавляют по каплям при перемешивании раствор

23,5 r 3. — этоксикарбонил-б-метил-4оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) -пиримидина в 30 мл дихлорметана и перемешивают в течение 3 ч.

Растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из эфира, 35,2 г сильно гигроскопичного гидрохлорида 3-этоксикарбонил-6-метил-9((хлор-N,N-диметиламино)метиле:.1-4кто-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо1, 2,-а))-пиримидина высушивают в вакууме..

Содержание ионного хлора.

Вычислено, В: 19,6.

Сц Нд»> II Og С1д

Найдено, Ь: 19,4, Пример 2. Проводят реакцию З-циано-б-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-t1 2-а) -пири лидина с фосген-N,N-диметиламмонийхлоридом по приглеру 1. Получают сильно гигроскопичный гидрохлорид

3-циано-6-метил-9- ((хлОр-N,N-диметиламино)метилен) -4- оксо- 6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) -пиримидина.

Содержание ионного хлора.

Вычислено, %: 10,70.

С» Н»g(»40С1Д

Найдено, Ъ: 10,52.

Пример 3. 1,8 г гидрохлорида 3-этоксикарбонил-6-метил-9((хлор-N,N-диметиламино)метилен(-4оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидина, полученного по примеру 1, суснендируют в 20 мл простого эфира. В суспензию по каплям с интенсивным перемешиванием добавляют 0,55 г триэтиламина. Выпавший гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают. Получают 1,33 г (82%) 9-этоксикарбонил-б-метил-91072807 ((хлор М М диметила лино )метилен) «4» го продукта используют (+) — «этокси» оксо-6 7 8 9-тетрагидро-4Н пиридо- . карбонил-б-метил-4-оксо-б ° 7, 8, 9(1, 2-а)- пиримидина. Т.пл. 74 77 С. тетрагидро-4Н-пи идо- (1, 2-а )-пиримиВычислено,%: С 55,30; Н 6,191 дин . ((М) ю =+110, с = 1 метанол) и

N 12,90., получают )+ -3-этоксикарбонил-9-р, С< Н N 0 с1 М-диметил-Nt -метилдиамино(иетилен))Найдено, %: С 55, 25; Н 6,10- .. б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидроИ Ы Я Э

N 12, 98... 4Н-пиридо- (1, 2-а) -пиримидин. ВыПример 4. 2 16 г гидро- ход 75%, т . пл. 240-241 С после перер и м е р ., г гидро- . C go хлоРида 3-циано-6-метил- ((9-хлоР-М, кРисталлизации из этанола, ()в

N-диметиламино )метилен)-4-оксо- ® +327, с = 1 хлороформ. о

6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1, Вычислено, %: С 59,98; Н 7,55;

2-а1-пиримидина суспендируют в 20 мл N 17,48. диоксана. В суспензию по каплям вво- C{6NHN40% дят 1,01 r триэтиламина. Выпавший . Найдено, %: С 59,92; Н 7,54 ° гидрохлорид триэтилаиина отфильтро- 15 М 17,59. вывают. Образовавшиеся кристаллы Пример 8. Поступают как в также отфильтровывают. Получают примере 1, но в качестве исходного

1 41 r -(79%) 3-циано-6-метил ((хлор- продукта используют (+ -3-этоксиN,N-диметиламино)метИлен)-4-оксо- карбонил-б-метил-4-оксо-6,7,8,96,7 8,9- тетрагидро-4Н-аиридо- 1,- 2О тетрагидро-)Н-пиpидо- 1,2-а -пиpи2-а)-пиримидина. T. пл. 128-1зпап. мидии ((И)па=+111, и = 1 метанол)

Вычислено., %". C 56,02; Н 5,42; и получают Ц-3-этоксикарбонил-9м 20,10. N,N-диметил-N -этилдиамино(метилен))С, Н 6 М4 С2 ° б М40С2. 6-метил-4-оксо-6 7, 8, 9-тетрагидроZ5 4Н-пиридо- (1, 2-а) -пиршлидин. Вы ход 80%, т.пл. 238-240 С после переПример 5. 1,4 r гидро- кристаллизации из этанола и (К) о хлбрида 3-этоксикарбонил-6-метил-9- -362, с = 1 хлорофор1л.

Вычислено %а С 61,05; Н 7,83; ((хлор-N-метил-N-фениламино)метилен1- Вычислено, %. С

4-оксо-6 7 8 9-тетрагидро-4Н-пиридо- 3р

1 t У

Найдено %: С 60,97;у Н 7,84; (.1 2-a)-пиримидина суспендируют.в Найдено, %: С 60, 20 мл простого эфира. В реакцибнную N 16,82.

Пример 9. Поступают как смесь по каплям вводят 0,55 г тризтиламина. Выпавший,гидрохлорид три- в примере, но в качестве исход о продукта используют оптически активэтиламина отфильтровывают. Образую- З5 щиесЯ пРи охлаждении фильтРаты кРис- б 8 а 4 талла о фильтровыва . Полу Îò .(1 2 () «11„, 2О» о

0 89 r (42%) 3-этоксикарбонил-б-меI тил-9- ((хлор-М-метил-М-фениламино )ме- .- с — 1 метано 1 олу сика бонил-9- ГИ, N-дюлетил-N -зтилтилен) -4-оксо-б, 7, 8, 9-тетрагидро- 4p . сикарбо t д иамино (метилен ))-6-метил-4-оксоТ.пл. 56-62 С.

Вычисле„о %:. C 61 9, Н 5,71,. 2-а -пиримидин. Выход 82%, М 10,83 ° т.пл. 238-240оС после перекристаллию . а

С Н N 0 С1. зации из этанола и (е(,)1) =+362

%. С 62 02, Н 5 80 4 с = 1 хлороформ.

N 10,75 °

7 83

Пример 6. Поступают как в Вычислено, %: С 61,05; Н примере,1, но в качестве исходного N 16,75. продукта применяют оптически актив- С1 Н26N40 ный t-j -3-этоксикарбонил-б-метил-4- 5О Найдено, %г С 61,27; Н 7,80; оксо-б, 7, 8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо- N 16, 77 .

-а

1 2-а)-пири лидин j(ai) =-111, Пример 10. Поступают как с=1 метанол) и получают )"=) -3-этокси- в примере 1, но в качестве исход х ного карбонил-9-)N N диметил-М -глетилдиами- продукта используют оптически активФ бонил-6-метилно(метилен)1 -6-1летил-4-оксо-б,7,8,9- 55 ный Я -3-этоксикарбонил-6-метил

° тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пирими- 4-оксо-6,7,8,9-тетрагндро-4Н-пиридодин. Выход 72%, т.пл. 240-242 С пос- (1,2 а -пиримидип (((,)ф =-111 ле перекристаллизацни из этанола и с 1 мет нол) У а 1 и пол чают гидрохлорид (+1-3-этоксикарбонил-б-метилВычислено, %: С 59,98; Н 7,55; 60 9- N-фенил-N,М -диметил-формамидин|4-оксо- 6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридоНайдено, %: С 60,12; Н 7,61д (1 2-a)-пиримидина. Выход 77%, т. пл. 222-223 С после перекристалПример 7 ° Поступают как лизации из этанола и () = . в примере 1, но в качестве исходно- д с 1 хлороформ.

1072807

Составитель А. Орлов

Редактор Хермелитейн Техред Y Гергель Корректор И. Иуска е

Заказ. 161/55 Тиран 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытрй

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ЛНП "Патент", r. У>кгород, ул. Проектная, 4

Вычислено, %: С 60,21; Н 6,49;

N 13,37.

С2 Н27 И40 С1.

Найдено, %: С 60 15; Н 6 43; и 13,42.

Пример 11. Поступают как в примере 1, но в качестве исходного продукта используют оптически активный (+)-3-этоксикарбонил-6-метил-4-oûño-б / 8 9-тетрагидро-4НI I Ф

2о пиридо- (1, 2-а) -пириг лидин 5 (о(,) a = 110 с=1 метанол) и полУчают гидрохлориц t-) -3-этоксикарбонил-6метил-9- (Н-фенил-N N"-диметил1 формамидин) -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- 1,2-а -пиримидина.

Выход 71%, т.пл. 221-223оС после перекристаллизации из этанола и (oL) =.-191, c = 1 хлороформ. ао о

Вычислено, %: С 60, 21; Н 6,49;

N 13, 37.

С 21. i 2g П4 0 С1.

Найдено, %: С 60, 54; Н 6, 45;

N 13,42.

П р и и е р 12. Поступают как в примере 1, но в качестве исходного продукта используют оптически активный (-)-3-этоксикарбонил-бметил-4-оксо-б, /,8„9-тетрагидро-4Нпиридо- (1,2-a) -ïèðèìèäèí (î ) =

2О

-111О, с = 1 г:етанолj и получают гидрохлорид (+) -3-этонсикарбонил-6метил-9- (N, N-ди етиламинокарбонил —

)-оксо-б, 7, 8, 9-тетрагидро-4 Н-пиридо(1,2-а) -пиримидина. Выход 72%, т.пл. 166-168 С (.с разлонением) после перекристаллизации из этанола и (C) =- +56, с = 1 хлороформ.

Вычислено, %. С 52,40; Н 6,45;

N 12, 22.

С „, НZ Н S0„ ;;.

Найдено, %: С 52,28; N 6,51;

N 12,30.

Пример 13. Поступают как в примере 1, но в качестве исходного продукта используют оптически активный f+j -3-этоксикарбонил-6метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо- (1,2-а)-пиримпдин t (cC) =

+110О, с = 1 метанол и получают

10 гидрохлорид Я -3-этоксикарбонил-6метил-9- tN,N-дииетиламинокарбонил(—

4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)-пиримидпна. Выход 70%, т. пл. 166 — 168 > С (с разложением) после перекристаллиза- i

15 ции из этанола и (ф,) — 55,5, с = 1 хлороформ.

Вычислено, %: С 52,40; Н 6,45;

N 12,22

С 5 N 2 2 i 3 " 4 1- °

Найдено, : С 52, 44; Н 6, 28;

N 12, 21.

П р и и е р 14. Поступают как в примере 1, но в качестве амина используют гидрохлорид дииетилаглина, реакцию проводят в диэтиловом эфире и получают маслянистый продукт, который переводят в перхлорат 3этоксикарбонил-6-метил-9-(:,N,N,N тетраметилформаглидигг) -4-оксо-1, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а)— пиримидина. Выход 55% т.пл. 225 о

Ф

22а С после перекристаллизации

35 из этанола.

Вычислено, %: С 46,95; H 6,26;

И 12,88.

С (T 12г "q ТС

Найдено,: С 47, 08; Н 6, 31;

40 Л 12, 71.