Способ получения производных аминопропанола или их солей

 

Способ получения производных аминопропанола общей формулы ООН2СНОНСН2ШСН2(СНг) COOR где R - низший алкил; R J, и RA - водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкоксил , цианогруппа,. -

союз реетских

СОЦИАЛИСТРИЕСКИХ

РЕС(.}У БЛИК (19) (И) 17 А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗО6РЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ 2

О

ОСНЯСН СН2

Rg лы

М2 КСН2 (СН2) С ООЕ1 (21} 3289352/23-04

{221 01.06 ° 81

{ 311 8004088 -4

{32} 02. 06. 80

{ЗЗ } Швеция

{461 23,03.84, Бюп. № 11

{72} Энар Ингемар Карлсон, Билл Беньямин Рудольф Густафсон и Бо Торстен Лундгрен (Швеция ) (71} АБ Хессле { Швеция} (53} 547.233,07 {088.8) (56) 1. Авакян О. Н. Вещества, действующие на симпато-адреналовую систему. Ереван. АН Амянской ССР, 1980, с, 134.

2. Патент СССР № 860692, кл ° С 07 С 93/06, 1979.

3. Патент СССР ¹ 915798, кл. С 07 С 93/06, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АИИНОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных аминопропанола общей формулы

00H2CHOMH2HHCH2(СИ2) СОЮЗ

3(Я) С 07 С 93 06 А 61 К 31 13 где R — низший алкил;

В и К водород низшии алкил1 низ ший алкенил, низший алкоксил, цианогруппа,.вЂ(О) п(СН )„„ СОИНК4.-группа, где R водород или низший алкил, п означает 0 или 1;

m означает 0-3, или группа †(СН ) ИНСОМНВ(,где

Я Ill

Rg u m имеют указанные значения, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формуБ-2 и КЗ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

1 где R и и имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, 1

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола, обладающих блокирующей

P-рецептор активностью, в частности к способу получения производных ами5 нопропапола общей формулы

1082317 2 взаимодействию с соединением формулы где R - низший алкил", R2 и Р— водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкоксил, цианогруппа, †(О} д (СН ) C0NHR+-группа, где

R4 — водород или низший алкил; и означает 0 или 1;

m означает 0-3, или группа (СН ) NHCONHR4, где + и m имеют указанные значения, или их солей.

Известны производные аминопропанола, обладающие Р -адреноблокирующей активностью, такие как анаприлин, 5 . практолол f 11.

Наиболее близкими по структуре к целевым продуктам являются производные аминопропанола формулы

1 Я.з

30 ь, ОСН СЕОНСН ЗН- CH-(eg ) — 0 Г .ж, Е5

R% ,35 где R, — алкоксиалкил С », оксиал- кил С 4, алкил С, R2 галоид водород

R — водород, алкил С,, Я и R — водород, алкоксил С„ алкил С1 4 . а оксиа кил

С <, цианогруппа, гидроксил, и — целое число 0-3, Способ получения этих соединений

45 заключается в том, что соединения формулы где R „-R и и имеют указанные значе- 55 ния,, а Е означает реакционноспособную„ этирифицированную в сложный эфиР гидроксильную группу, подвергают где R и R5 имеют указанные значения, о

Целевые продукты выделяют в виде свободных соединений или солей и они могут быть использованы в качестве веществ, действующих на симпато-адреналовую систему 1 2 3.

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм, обладающих улучшенными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных аминопропанола формулы (T) который основан на известной реакции (3 J и заключается в том, что соединение формулы где R и R имеют указанные значения, подвергают вэ аимодействию с соединением общей формулы арса,(em,),соотг, (I>+) где К.1 и и имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс проводят в известных условиях, предпочтительно в среде растворителя при температуре кипения реакционной смеси.

П р и и е р 1. Получение сложного эфира N-13-(2-цианофенокси)-2-оксипропил -3-аминопропионовой кислоты.

15,36 r гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты и 6,2 r гидроокиси калия перемешивают в 150 мл абсолютного этанола до нейтральной реакции, наблюдаемой по истечении одного часа. При нагревании с обратным холодильником добавляют 8,7 r 2-(2,3-эпоксипропокси) бензонитрила в 125 мл абсолютного этанола. Затем смесь нагревают с обратным холодильником, фильтруют и упаривают, Остаток растворяют в простом эфире, два раза промывают водой и экстрагиру эт 25 мл 2 н.хлористовоз 1082

- дородной кислоты, Водную фазу экстрагируют хлористым метйленом. Фазу хлористого метилена сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Получают 5,75 г сложного этилового эфира N-(3-(2-цианофенокси)-2-оксипропил"„-3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 120 С о (в виде гидрохлорида), Пример 2. Получение сложного этилового эфира N-1 3-(2-N -метилкарбамоилметоксифенокси)-2-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

14 r гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, 3,68 r гидроокси натрия и 12 г 2-(2,3эпоксипропокси)-фенокси-N ìåòèëàöåòамида в изопропаноле в качестве растворителя. Сырое масло растворяют в хлористом метилене, три раза промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 200 мл этилацетата, после чего до- 2 бавляют ?00 мл воды. Добавлением

2 н.хлористоводородной кислоты рН среды доводят до 5 О. Водную фазу отделяют, доводят до рН 9,0 добавлением 2 н.гидроокиси натрия, экстраги30 руют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Маслянистый остаток кристаллизуют путем обработки смесью простого диизо— пропилового эфира с простым диэтиловым эфиром (4:1). Получаемые кристал-35 лы промывают простым дизтиловым эфиром. Получают 1,3 r сложного этилового эфирà N †(3 †(2 †-метилкарбамоилиетоксифенокси)-2-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты с точкой плавле40 ния 80 С (в виде основания), 0

Пример 3. Получение сложного этилового эЬира N-(3-(3-цианофенокси)-2 -оксипропил )-3-аминопропи оновой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

15,36 r гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, 8,7 г 3-(2,3-эпоксипропокси)бен- 50 зонитрила и 4,0 r гидроокиси натрия, Сырое масло растворяют в 200 мл этилацетата, два раза промывают водой и экстрагируют 2 н.хлористоводородной кислотой, Затем рН среды доводят до Ы

9,5 и раствор экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют,и упа317 4 ривают. Получают 2 г сложного этило- вого эфира N- 3-(3-цианофенокси)-2-оксипропил1-3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 95 С (в виде основания).

Пример 4. Получение сложного этилового эфира N- (3- f4-(2-N-изопропилуреидо)этилфенокси1-2-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

14,0 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, 11,2 r N+2-f4-(2,3-эпоксипропокI си) фенил) этил)-N -изопропилмочевины и 3,2 r гидроокиси натрия ° Сырые кристаллы промывают водой и растворяют в смеси 500 мл воды с 25 мл 2 н,хлористоводороднэй кислоты (нерастворимые кристаллы фильтруют), Сложный этиловый эфир 11-j3- f4-(2-N -изопропилурег идо) -этилфенокси1-2-оксипропил3-3-аминопропионовой кислоты кристаллизуют путем обработки водной фазы

25 мл 2 н.гидроокиси натрия. Основание переводят в гидрохлорид путем растворения в ацетоне и добавления эксивалентного количества хлористоводородной кислоты. Получают 2,8 r сложного этилового эфира N C3 (4-(2-N -изопропилуреидо)этилфенокси) -2-оксилропил -3-а нопропионовой кислоты в виде гидрохлорида с точкой плавления 185 С. о

Пример 5. Получение сложного этилового эфира N-(3-(3-метилфенокси)-2-оксипропил -3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

15,36 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты,8,2 r 1,2-эпокси-3-толилоксипропана и 4,0 г гидроокиси натрия, Сырой продукт обрабатывают 200 мл воды и рН доводят до 3,0 добавлением

2 н.хлористоводородной кислоты. Раствор декантируют и промывают зтилацетатом. Водную фазу обрабатывают бикарбонатом натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают ° Продукт перекристаллизовывают из простого диизопропилового =-фира. Получают 3,0 г сложного этилового эфира N †)3-(3-метилфенокси)-2-оксипропил 1-3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 57"С (в виде основания).

10823!7

Пример 6, Получение сложного этилового эфира N-(3-(2-аллил

-4-карбамоилметилфенокси)-2-оксипропил.!-3-аминопропионовой кислоты.

Это соединени е получают в соответствии с примером 1 с применением .10,8 r гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, ll,6 r З-аллил-4-(2,3-эпоксипропокси)фенилацетамида и 2,84 г гидрооки- 1О си натрия. Сырой продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают 1,7 r сложного этилового эфира N- (3-(2-алх ил-4-карбаминометилфенокси)-2-оксипропил -3-аминопропионовой кис- 1 лоты с точкой плавления 98 С (в виде основания), Пример 7. Получение сложно,го этилового эфира N-(3-(2-циано-4-метоксифенокси)-2-оксипропил -3-ами-20 нопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

6,9 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты, 6,0 г 5-метокси-2-"(2,3-эпоксипропокси)-бензонитрила и 1,8 г гидроокиси на.трия. Сырое масло обрабатывают простым эфиром и сложный этиловый эфир

N- (3-(2-циано-4-метоксифенокси)-2- зо

-оксипроцил1-3-аминопропионовой кислоты кристаллизуют. Выход 0,9 г, точка плавления 76 С (основание). о

H p и и е р 8; Получение сложного зтилово-.:о эфира N- (3-(3 — метоксифенок-З5 си)-2-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты, Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

7,6 г гидрохлорида сложного этилово- 4о го эфира 3-аминопропионовой кислоты, 4,5 г 3-(3-метоксифенокси)1,2-эпоксипропана и 2„0 г гидроокиси натрия.

Сырой продукт промывают 150 мл воды и растворяют в 100 мл воды и 10 мл

2 н„хлористоводородной кислоты. По- . лучà-MbIA раствор экстрагируют этилацетатом,.обрабатывают бикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. После кристаллизации получают 1,2 r сложного этилового эфира N-(3-(3- 1етоксифенокси)-2-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты с о 55 точкой плавления 72 С (основание) .

П р и и е р 9, получение сложного этилового эфира Г1-(3-(2,3-диметилфенокси)-2-оксипропил 1-3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

7,6 r гидрохлорида сложного этилово—

ro эфира 3-аминопропионовой кислоты, 4,5 r 3-(2,3-диметилфенокси)-1,2-эпоксипропана и 2,0 г гидроокиси натрия. Получаемый продукт переводят в гидрохлорид путем добавления эквивалентного количества хлористоводородного газа. Получают 2,6 г сложного этилового эфира N-(3-(2,3-диметилфенокси)-2-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты в виде гидрохлорида с точкой плавления 121оС, Пример 10. Получение слож— ного пропилового эфира N-13-(2-циано— фенокси)-?-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты.

Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

6,8 г гидрохлорида сложного пропило" вого эфира 3-аминопропионовой кислоты, 5,5 г 2-(2,3-эпоксипропокси)-бензонитрила и 1,8 r гидроокиси натрия. Сырое масло обрабатывают простым эфиром и после кристаллизации получают 1,5 r сложного пропилового эфира K-(3-(2-цианофеноксп)-2-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 89 С (в виде гидрохлорида).

Пример ll. Получение слож1 ного пентилового эфира N-(3-(2-циано, фенокси)-Z-оксипропил1-3-аминопропионовой кислоты, Это соединение получают в соответствии с примером 1 с применением

6,9 г гидрохлорида сложного пентилового эфира 3-аминопропионовой кислоты

5.5 г ?-(2,3-эпоксипропокси)-бензонитрила и 1,8 г гидроокиси натрия.

Сырое масло обрабатывают простым эфиром и после кристаллизации получают 1,3 г сложного пентилового эфира N-(3-(2-цианофенокси)-2-оксипропил)-3-аминопропионовой кислоты с точкой плавления 91"С (в виде гидрохлорида).,Аналогично примерам 1 † получают следующие соединения: сложный этиловый эфир 4 (4 †(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-Р.енил1-масляной кислоты с т.пл. 85 С (в виде р-HO-бензоата), выход 357 сложный ыетилоныи офир 3-(- (2-: нси-3-изопропиламинопропокси)-3-меток7 !0823 сифенил)-пропионовой кислоты с т.пл.

95 С (НС1), выход 32%; сложный пропиловый эфир 3 — (ф-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил3-пвопионовой кислоты с т.пл.

100 С (НС1), выход 32Х;

Биологическая активность целевых соединений °

Указанные в таблице соединения в двух опытах иопытывались на анесте- !ð зированных кошках (самцы и самки весом 2,5-3,5 кг), которым за !6 ч до начала опытов ннутримышечно давали реэерпин в количестве 5 мг/кг веса тела. Резерпин давался для устранения эндогенного симпатического контроля частоты сердцебиений и тонуса сосудистой гладкой мышцы. Кошки анестезировались пентобарбиталом (30 мг/кг веса тела, внутрибрюшино) и искусственно проветривались комнатным ноэдухом. В шее производилась двусторонняя ваготомия, Кровяное давление измерялось при помощи иглы введенной н каротидную артерию и частота сердцебиений измерялась на кардиотахометре, связанном с ЭКГ. В бедренную артерию одной задней ноги вводилась игла. Отбираемую кровь насосом подают в дистальную часть арте30 рии в постоянном количестве. Давление перфузии (ДП) измерялось, причем изменение свидетельствуют об изменении периферического сосудистого сопротивления в ноге.

Опыт А. Максимальная частота серд- 35 . цебиений и расширение сосудов определялись путем впрыскивания высокой дозы иэопреналина (2,0 мкмоль/кг).

Затем определялась доза впрыскиваемого иэопреналина, которая составляет"О

0 25 мкмоль/кг мин. Реакция сосудов на эту дозу изопреналина также составляла примерно 80Х максимальной величины. Затем доза изопреналина впрыскивалась в течение 20 мин, причем 45 между периодами впрыскивания делались

20-минутные паузы.

Исследуемое соединение внутривенно впрыскивалось через семь минут после впрыскивания иэопреналина. Доза исследуемого соединения повышалась до достижения полной блокады реакции на изопреналин.

Для каждой дозы исследуемого соединения снижение частоты сердцебие- 55 ний, вызываемой подачей изопреналина, определялось как процентная блокада по формуле:

8 снижение частоты сердцебиений, вызываемой иэопреналином (биения/мин) !

00 х контроль частоты сердцебие ний, вызываемой изопреналином (биения/иин)

По значениям процентной блокады (для каждой дозы) и log дозы исследуемого соединения составлялись кривые, по которым определялась доза ЕД;50, т.е. доза, которая обеспечивает 50Х максимальной блокады реакция на изопреналин во время впрыскивания исследуемого соединения

100 х реакция на изопреналин

По значениям процентной блокады н

log дозы исследуемого соединения составлялись кривые, по которым определялась доза ЭД;50. Затем можно было сравнивать дозу ЭД:50 для блокады частоты сердцебиений с дозой ЭД:50 для блокады расширения сосудов и теи самым определять селективность для исследуемого соединения, Симпатомиметическая активность выявлялась как повышение максимальной частоты сердцебиений но время впрыскивания исследуемого соединения.

Опыт Б, Максимальная частота сердцебиений и расширение сосудов определялись путем впрыскивания высоко дозы изопреналина (2,0 мкмоль/кг).

Затем определялась доза впрыскиваемого изопреналина, которая нызывала примерно 80% максимальной частоты сердцебиений. Обычно эта доза составляла 0,4 мкмоль/кг". Реакция сосудов на эту дозу изопреналина также составляла примерно 80% максимальной величины.

Затеи исследуемое соединение впрыскиналось в увеличивающихся дозах, При этом каждая доза давалась в течение 12 мин, а между дозами делались 18-минутные паузы. После каждой дачи исследуемого соединения впрыскивалась доза изопреналина. Дозу исследуемого соединения увеличивают логарифмически до достижения полной блокады реакции на изопреналин.

Кроме того, определялся период полураспада плазмы. При этом определялось время от максимальной тормозящей активности каждой дозы исследуемо