Способ получения производных @ -аминоалкилиндола или их солей

 

Способ получения производных Н аминоалкилиндола общей формулы ES . R - незамещенный алкил с где 1-4 атомами углерода или замещенньй фенильяым остатком, или ацетильный остаток R, -алкоксикарбрннльная группа с 1-4 атомами углерода или циан; А-С,-С5 -алкиленовая группаj -одинаковые или различные и означают водо-. род или алкил с 1-4 атомами углерода, или алкиленовые группы, которые вместе с атомом азота образуют циклическую группу с 5-6 членами в цепи Rg и ,одинаковые или различные и означают водорород ,галоген алкил или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода или один из Rj и R( означает нитрогруппу, а другой - водород, или их солей, от л и чающийся тем, что соль щелочного металла «ндола общей формулы Rp. OPj g имеют указангде R, ные значения, в среде инертного растворителя последовательно обрабатьшают дигалогеналканом формулы - Х - А . - Х2 где А имеет указанные значения i Х и X,j могут быть йинаковыми или различными и означают галоген, с амином формулы т jf 3 H-N( CD Од R4 О Э где Rg и R имеют указанные значения , или с одним,галогеналкиламином формулы /Х-Л-1 в где А имеет указанные значения} RJ и R имеют указанные значения кроме водорода} X - галоген, при температуре от до температуры кипения растворителя с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

1 ЕСПУЬЛИН уя) С 07 D 209/32 ч fg 4 ЧР-" . ., 1

Вкяиибт

R1 где

А-С .-С

3 гОс ддрственный номитет ссср по делАм изОБретениЙ и отнытий (21) 2936511/23-04 (22) 25.06.80 (31) P 2931323.3 (32) 02.08.79 (33) ФРГ (46) 15. 10.84. Бюл. N 38 (72) Хеннинг Хайнеманн, Хайнрих-Вильхельм Олендорф и Клаус-Ульрих Вольф (ФРГ) (71) Кали-Хеми Фарма ГмбХ (ФРГ) (53) 547. 752.07 (088.8) (56) 1. Вейганд-Хиль гетаг. Методы эксперимента: в органической химии.

N., "Химия" 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ н-АиинОАлкилиндолА или их солкй. (57) Способ получения производных

Ж-аминоалкнлиндола общей формулы

Яд OBg

3 2

А

З 7 з — незамещенный алкил с

1-4 атомами углерода или замещенный фенильным остатком, или ацетильный остаток; — алкоксикарбонильная группа с 1-4 атомами углерода или циан, — алкиленовая группа, - одинаковые или различные и означают водо-. род или алкил с 1-4 атомами углерода, или алкиленовые группы, которые вместе с атомом азота образуют циклическую группу с 5-6 членами в цепи;

„,SU„„»96О6

R u R —, одинаковые или различь ныен означают водоро- род,галоген алкил или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода или один из Кз и R Ь Означает нитрогруппу, а другой — водород, или их солей, отличающийся тем, что соль щелочного металла индола общей формулы Я ОЗ

Где R „ Н 5 И Rь имеют указан ные значения, в среде инертного растворителя последовательно обраба тывают дигалогеналканом формулы а

Х -А.-Х;

1 с где А имеет указанные значения, Х„ и Х могут быть: динаковыми или различйыми и означают галоген, с амином формулы 3

3 Н-И.

Еу где R u R имеют указанные значеЭ ння, или с одним.галогеналкиламином формулы 33

Х-.А-М „

З где А имеет указанные значения;

R и В имеют указанные значения кроме водорода;

Х вЂ” галоген, при температуре от О С до температуры кипения растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1119606 2 довательно обрабатывают днгалогеналканом формулы

О 6 ОВ

15

R<

20 где

А-С -С

R H R+

5 6 или их солей, заключающимся ного металла

0 1

II

Изобретение относится к получению новых производных N-аминоалкилиндола, обладающих действием на моторику желудка.

Известна реакция алкилирования аминов с помощью алкилгалогенидов(1).

Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных

Я-аминоалкилиндола общей формулы

Зч — — з — незамещенный алкил с

1-4 атомами углерода или замещенный фенильным остатком, или ацетильный остаток; — алкоксикарбонильная группа с 1-4 атомами углерода или циан; алкиленовая группа, одинаковые или различ30 ные и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода или алкиленовые группы, которые вместе с атомом азота образуют циклическую группу с 5-6 членами:.в цепи, одинаковые или различные и означают водород, галоген,алкил- или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода или один из R и Кь означает нитрогруппу, а другой — водород, в том, что соль щелочиндола общей формулы где К,1 R<» R 5 и Й, имеют указан ные значения, в среде инертного растворителя послегде A — имеет указанные значения, Х и Х вЂ” могут быть одинак о1 2 выми или различными н означают галоген, и с амином формулы где R и % — имеют указанные значе3 Ф ния, или с одним галогеналкиламином формулы где A — имеют указанные значения;

R R — имеют указанные знаэ + чения кроме водорода;

Х вЂ” галоген, о при температуре от О С до температуры кипения растворителя.

При действии дигалогеналкана (III) образуется производное N-(галогеналкил)-индола, которое перед последующим превращением с аммиаком или с алкиламинамн может вьцеляться из реакционной среды и в данном случае.перекристаллизовываться. Реакция с амином формулы (IV) может проводиться в инертном растворителе, как диметилформамид, сульфолан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, диметилсульфоксид, или смеси таковых при нормальном или повышенном давлении. Температуры лежат между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, преимущественно между 40 и

6О С. В качестве средства, связью вающего кислоту, могут служить карбонаты щелочных или щелочноземельных элементов, как карбонат натрия, карбоиат калия, карбонат кальция, кроме того, третичные амины, как триэтиламин или пиридин, но также применяемые в избытке амины формулы (IV).Последние используемые в избытке, могут служить также в качестве растворителя.

119606 4 ния ударных волн желудка, наступающие до и после дачи веществ.

Обработка данных показывает, что вскоре после применения веществ согласно изобретению наступает заметное увеличение амплитуды. Этот эффект в соединении с различно выражающимся снижением частоты ведет к улучшенному прохождению желуд10 ка.

По описанным методам были исследованы следующие вещества.

А.1-(/ — диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индола гидро15 хлорид.

В. Гидрохлорид 1-(p-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-б-метил-индола.

С. Гидрохлорид 1-(p-диметилами20 ноэтил)-2-метоксикарбонил-3-этокси-5-хлор-индола.

D. Гидрохлорид 1-(p-диметиламино. этил)-2-метоксикарбонил-3-изопропилокси-5-метил-индола.

25 Е. 1-(р — диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил- -бензилокси-5-хлор-индол-толуаф-4-сульфонат.

F, 1-(р-диметиламиноэтил)-2-этоксикарбонил-3-этокси-6-хлор30 индолтолуол-4-сульфонат.

С. Гидрохлорид 1-(1г-изопропиламинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индоща.

Н. 1-(сР3-диметиламинобутил)-235 -метоксикарбонил-3-MeTOKcH HHpoJI толуол-4-сульфонат .

I, Иалеинат 1-(у-И-пиперидинопропил)-метоксикарбонил-3-метоксииндола.

До сих пор не известны соединения индола, обладающие влиянием на подвижность и сокращение желудочно-кишечного тракта. Поэтому для сравнения в приведенной таблице указаны данные для метоклопрамида (И-диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид) известный под названием "Паспертин" и используемый для устранения чувства переполнения и тошноты.

Во втором случае к раствору щелочной соли производного,индола формулы (II) добавляется галогеналкиламин формулы (V) и превращение проводится при температурах между комнатной температурой и точкой кипения растворителя.преимущественно между 60 и 90 С, и при нормальном или повышенном давлении .

Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

Они показывают выраженное действие при расстройстве моторики в желудочно-кишечном канале.

В эксперименте с животными под их влиянием усиливаются перистальтические волны желудка, причем снижается частота движений в пользу более сильных, глубоко перетянутых волн, в результате улучшается опорожнение желудка.

Фармакологические методы исследования.

1. Острая токсичность. .Острая 7-дневная токсичность определяется после одноразового внутрибрюшинного применения на белых накормленных NMRI-мышах. Расчет

ЛД О-значений следует через с помощью пробитанового анализа

L.CavaIIi-Sjarra.

2. Проверка перистальтики желудка.

Для определения перистальтики желудка наркотизированным с помощью кетамино-гидрохлорид/ксилазина крысам -весом около 200 г в вену яремную вводится сосудисный катетер, а в трахею — трахеальный катетер. В желудок вводится желудочный зонд, который через трехходовой кран связывается с Statham датчиком давления(Р 23 В). Желудок в

PyIorus и в Cardta закрывается с о помощью лигатуры. Желудок наполняется с 3 мл 0,97.-ного водного раствора NaCI, Производимые желудком ударные волны непрерывно регистрируются с помощью Matanabe MuIticorder (MC 641). Для определения действия тестовых веществ их, растворенными в физиологическом растворе натрийхлорида или суспендированными в Тучкове МН50, применяют внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг.

Сравниваются амплитуды v. колебаИз данных таблицы вытекает, что уже небольшие дозы предлагаемых веществ и их солей присоединения кислоты вызывают значительное усиление перистальтических волн желудка, причем высокая эффективность и небольшая токсичность веществ указывает на .хорошую совместимость

1119606 таковых. Дальнейшим преимуществом является наблюдаемое быстрое наступление действия.

Фармакологически наблюдаемые действия могут заключаться в том,что 5 предлагаемые вещества устраняют у людей расстройства желудочно-кишечной функции, например стенозы привратника, дуоденогастрический рефлекс, а также атонические состояния.

Далее, выгодный терапевтический эффект можно ожидать при различных функциональных недугах, которые ведут к болям в подложечной области, тошноте, чувству переполнения и дру- 15 гим неприятным ощущениям. К этому относятся симптомы при язве желудка и язве двенадцатиперстной кишки, при гастрите и нервном раздражении желудка. Также достигается же- 20 лаемая в рентгенодиагностике повышенная желудочная проходимость контрастного вещества.

Пример 1, 20,5 г 2-метоксикарбонил-3-метокси-индола растворяются в t00 мл диметилформамида и о при перемешивании и при 0 С порционно ..смешиваются с 3 г гидрида натрия

30 (807.-ного). После нагрева до комнатной температуры добавляют 20 г 1-бром-3 хлорпропена, нагревают еще

12 ч до 80 С и удаляют растворитель. Обрабатывают смесью этилацетат/вода. Полученный сырой продукт подвергается дистилляции в трубке с шаровым расширением. Получают

24,7 .r высадившегося в виде масла

1 †(у-хлорпропил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индола. Его раство40 ряют в 100 мл диметилформамида и

5 ч нагревают с 20 r1диэтиламина на,60 С. После удаления растворите- ля и смешения остатка с 10Х-ной соляной кислотой экстрагируется этил- 45 ацетатом. Затем с помощью раствора соды водная фаза делается щелочной, экстра."ируется этилацетатом, органическая фаза сушится над сульфатом натрия, фильтруется и упаривается до сухого остатка при пониженном давлении. В качестве остатка получают 25,8 г (81K от теоретического)

1-(у-диэтиламинопропил)-2-метоксикарбонил-3-,метокси-индола в виде .масла. Вещество высаживается в осадок в виде малеината в кристаллической форме с т.пл. 110-112 С.

При соответствующих реакционных условиях 1 (г-хлорпропил)-2-метокси- карбоннл-3-метокси-индол может превращаться с метиламином нли аммиаком и в данном случае путем нижеследующего превращения с кислотой могут получаться следующие соединения:

1-(3-метиламиноцропил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индол.

1-(3-хлорпропил)-2-метоксикарбонил-З-метоксииндол,получают аналогично примеру 1, и растворяют в диметилформамиде. В раствор при О С пропускают метиламин, и реакционную смесь перемешивают затем три часа при этой температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и обрабатывают известным образом, при этом получают 1-(3-метил-аминопропил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индол в виде масла. ИК:

1695, 3300 см "(CO/ИН).

Выход 737.

1-(3-аминонропил) -2-метоксикарбонил-3-метокси-индол.

Опыт проводят по указанной методике, однако вместо метиламина применяют аммиак. Полученное в вице масла целевое соединение переводят известным способом в его дигидрохлорид. Т.пл. дигидрохлорида 184-186 С.

Выход 71Х.

1-(3-пиперидинопропнл)-2-метокси-. карбонил-З-метокси-индол.

Аналогично примеру 1 раствор получают 24,7 г 1-(3-хлорпропил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индола B

100 мл диметилформамида. Этот раствор смешивают с 25 г пиперидина и нагревают в течение 90 мин до т.кип. флегмы. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1, и полученный

1-(3-пиперидинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индол переводят в его малеинат. Выход 67Х.Т.пл. малеината 104-106 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 на 20,5 г 2-метоксикарбонил-3-метокси-индола, растворенного в

100 мл диметилформамида с 3 r гидрида натрия (307-ного) и 22 г 1-бром-4-хлорбутана получают 25,1 г 1-(d"-хлорбутил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола в виде, масла. Его растворяют в 100 ил диметилформамида при 50 С, превращают с диметиламином о

11196

7 и получают в кристаллической форме в. виде толуолсульфоната. Получают, 29,4 r (627. от теоретического) толуол-4-сульфоната 1-(d"-диметиламинобутил)-2-метоксикарбонил-3-метокси- 5

-индола с т.пл. 133-135 С. о

П- р и м е р 3. 20,5 г 2 метоксикарбонил-3-метокси-индола растворяют: в 60 мл диметилформамида. При перемешивании и охлаждении льдом порционно прибавляют 3 r гидрида натрия (80X-ного). Через 15 мин добавляют" 12 г 1-диметиламино-хлорэтана, после чего нагревается в течение 2 ч при 60 С и затем упаривается при по- 15 ниженном давлении. Остаток подкисляется с 10Х-ной соляной кислотой и экстрагируется этилацетатом. Затем водная фаза с помощью содового раствора делается щелочной,экстрагирует" 20 ся этилацетатом.органическая фаза сушится над сульфатом натрия, фильтруется и упаривается при пониженном давлении, В качестве остатка получают 23,7 r 1-(р-диметиламино- 25 этил) — 2-метоксикарбонил-3-метоксииндола в форме масла (86Ж от теоретического).

Для образования соли масло раст- 30 воряется в,100 мл метанола и в раствор пропускается газообразный хлористый водород. Высадившаяся соль отсасывается, промывается метанолом и эфиром и сушится. Получают названное соединение в виде моногидрохлоо рида с т.пл. 202-203 С (с разложением) .

Пример 4. Соответственно примерам 1-3 могут, исходя из ще- 40 лочных солей соответствующих производных индола, получать следующие соединения: малеинат 1-(p-диэтиламиноэтил)-2-этоксикарбонил-3-этокси-индола, т.пл 110-112 С.

1-(p-диметиламиноэтил)-2-изопропилоксикарбонил-. З-метоксииндол, ИК: 1685 см "(карбонил); гидрохлорид 1-(р -диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-З-изопро-. пилокси-5-метил-индола,т.пл. 206208ОС; гидрохлорид t (Ю-диметиламиноэтил)-(2-метоксикарбонил-3-метокси-б-метил)индола, т.пл. 198-200 С, гидрохлорид 1-(p-диметиламиноэтил)-2-мевоксикарбонил-3-этокси-5-хлор-индола, т.пл. 175-177 С толуол-4- сульфонат 1-(р- диметил- аминоэтил)-2-метоксикарбонил-3-бензилокси-5-хлор-индола, т.цл. 175177"С толуол-4-сульфонат 1-(р-диметиламиноэтил)-2-этоксикарбонил-3-этокси-б-хлор-индола, т.пл. 152- 154 С; гидрохлорид 1-(р-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-5-бром-индола, т.пл. 190-19.1 С„

1-(р-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-З-метокси-5-нитро-индол, ИК: 1690 см "(С=О), масло; гидрохлорид 1-(p-дииетиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3 5-диметоко сииндола, T.në. 182-184 С, гидрохлорид 1-(p-диметиламино1 этил)-2-метоксикарбонил-3 5 6-триметокси-индола, т.пл. 203-204 С; гидрохлорид 1-(р-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-5-бром-б-метил-индола, т.пл. 200202 С;

1-(p-диметиламиноэтил)-2-циано- З-метокси-индол, ИК: 2230 см (нитрил), масло;

I гидрохлорид 1-(у-диметиламинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола, т.пл. 154-155ОС; гидрохлорид 1-(р-диметиламино- пропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола, т.пл. 186-188 С;

1-(y-диизопропиламинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндол, ИК: 1700 см "(карбонил), масло;

1-(т-пирролидинопропил)-2-метоксикарбонил"З-метоксииндол, ИК:

1700 см "(карбонил), масло, малеинат 1-(-пиперидинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола, т.пл. 104-106 С, гидрохлорид 1-(--изопропиламинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола, т.пл. 148-149 С. Пример 5. 23,3 r 2-метоксикарбонил-3-ацетокси-индола, растворенные в диметилформамиде, соответственно примеру 2 превращаются с

3 r гидрида натрия и затем с 1-диме" тиламино-хлорэтана в 1-(р-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-ацетоксииндол с т.пл. 165-167 С.

Продукт растворяется в 150 мл метанола, смешивается с раствором

i0 г карбоната натрия в 100 мл воды и перемешивается в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем рН устанавливается на 8 с помощью раз1119606 бавленной соляной кислоты, растворитель отгоняется и остаток обрабатывается смесью этилацетят/вода. 1-(ф-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-гидрокси-индол кристаллиФактор увеличения амплитуды

Вещество

6,2

3,3

171. В

22,7

7,0

1,4

9,0

141

137

6,9

19,0

-2,0

0,6

283

10,9

5,0

226

29,0

8,3

11,0

3,5

164

8,6

15,0

141

1., 18

18,0

138

Составилель И. Бочарова

TexPW М.Кузьма Корректор Г. Огар

Редактор А. Долинич

Заказ 7479/46

Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Метоклопрамид (N-(диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамиц) зуется в виде малеината из смеси этилацетат/эЬир, т.пл. 156-158 С.

Выход составляет 26,8 г (7 17 от теоретического).

Снижение ЛЛ внутрибрюшинно, частоты,Ж мг/кг