Способ получения производных аминопропанола или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«i> 649314 (6() Дополнительный к патенту (22) Заявлено 141175 (21) 2189622/23-04 (5!) N. Кл.

С 07 D 209/32

/Щ 61 К 31/40 (23) Приоритет — (32) 131174;110275

P 24 54 406.7; 2602,75 и 2706.75 (3() Р 25 05 681.9; (Зз)

Р 25 08 251. 3;

ФРГ

P 25 28 771 ° 2

Опубликовано 2502,79. Бюллетень М 7

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.755. .07(088.8) Дата опубликования описания 2502.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Кампе (ФРГ), Курт Штах (Австрия), Макс Тиль, Вольфганг Барч, Карл Дитманн, Эгон Реш и Вольфганг Шауманн (ФРГ) Иностранная фирма Берингер Маннхайм Гмб Х .(ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

AMHHOIIPOIIAHOJIA HJIH ИХ СОЛЕЙ

I ная, карбоксильная группа или остаток — CONR R причем В и В+ — одинаковые или различные и представляют б собой водород или метил и

Вр — низшая алкильная, оксиалкильная, алкоксиалкильная, пивалоилоксиалкильная группа или, если R - алкил меркаптоалкильный остаток илн R пивалоилоксиалкильная группа, то и водород, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы

«Нг= Ж- Ыг

ОСнгСИСй2мнй

Н где R " низший алкильный, циклоалкильный или алкилмеркаптоалкильный остаток

В - водород,. низшая алкильная, оксиалкильная, пивалоилоксиалкильная, алкоксиалкильная, алкоксикарбониль- ЗО

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола нли их солей, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения оксиамннопроизводных взаимодействием эпоксисоединений с аминами (1) .

Цель изобретения - разработка способа получения новых производных аминопропанола или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной в органической химии реакции °

Это достигается способом получения производных аминопропанола общей формулы где R и В а — указаны выше, подв ергают взаимодействию с амином общей формулы

RNH .III а где R - указан выше, с последующим в случае необходимости омылением радикала R< до свободной карбоксильной группы и целевой продукт выделяют в виде основания или соли .

649314

Алкильные остатки в R, Rr, В2 могут содержать от CI до С<, обычно от С1 до С11, и могут быть как линейными, так и разветвленными. В заместителе  — алкильные остатки преимущественно разветвленные. Циклоалкильный остаток R может содержать от СЗ до С, обычно <3 или С4.

Предлагаемый способ целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе, например, толуоле, ди- 10 оксане, диметиловом эфире этиленгликоля, этаноле, бутаноле или диметилформамиде, возможно в присутствии связующего средства. Реакция может происходить при комнатной температуре или при нагревании.

Омыление в случае необходимости радикала Rq до свободной карбоксильной группы проводят обычным образом, преимущественно в разбавленном растворе гидрата окиси щелочного металла.

Превращение соединений общей формулы I в их соли осуществляют преимущественно в органическом растворителе с эквиналентным количеством неорга 1и»Г ческой или органической кислоты, например, соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной, уксусной, лимонной, малеиновой или бензойной кислоты.

По предлагаемому способу можно получить следующие соединения: 30

4- (2-окси-3- (1-пропилмеркапто-2-метилизопропиламино) — пропокси) -индол, 4 — (2-окси-3- (1-метилмеркаптоизопропиламино)-пропокси)-индол, 4 — (2-окси-3-(2-метилмеркапто-2-ме- 35 тилпропиламино)-пропокси)-индол, 4-(2-окси-3-(1-метилмеркаптоизопро-. пиламино)-пропокси)-2-метилиндол, 4-(2-окси-3-(1-метилмеркаптоизопропиламино) -пропокси) -2-оксиметилиндол, 40

4 — (2-окси -3-(1-метилмеркаптоизопропиламино)-пропокси)-2-,этоксикарбони»1индол, 4- (2-окси -3- (1-метилмерк апт он з опропиламино) -пропокси) -2-карбамоилиндол

4- (2-окси-3- (1-метилмеркаптоизопропиламино) -пропокси) -2-диметиламинокарбонилиндол, 4-(2-окси-3-(1-метилмеркаптоизопропиламино)-пропокси)-2-карбоксииндол, 4-(2-окси-3-(1-метилмеркаптоизопропиламино)-пропокси)-2-метоксиметилиндол, 4- (2-окси-3-втор. бутиламинопропокси) -2-пивалоилоксиметилиндол, 4- (2-окси-3-циклобутиламинопропокси)-2-пивалоилоксиметилиндол, 4-(2-окси-3-трет.бутиламинопропокси)-2-пивалоилоксиметилиндол, 4-(2-окси-3-втор.бутиламинопропокси)-б-оксиметилиндол, 60

4- (2-Окси-3- (1-метилмеркаптоизопропиламино) -пропокси) -б-.оксиметилиндол, 4- (2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино) -пропокси) -б-оксиметили н дол, 65

4-(2-окси-3-(1-этилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-6-оксиметилиндол, 4 — (2-окси-3-(1-изопропилмеркапто -2-метилизопропиламино)-пропокси)-б-оксиметилиндол, 4-(2-окси-3-втор.бутиламинопропокси)-б-метилиндол, 4-(2-окси-3-(1-метилмеркаптоизопропиламино)-пропокси)-G-метилиндол, 4-(2-окси-3-(1-зтилмеркапто-2-мет 1! л и 3 О и р О пи л ами и О ) — rip О ПО к си ) -6 — мет ил— ин дол, 4 — (2-окси-3- (1-изопропилмеркапто-2-метилизопропиламино) -пропокси) -6-метилиндол, 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-б-пивалоилоксиметилиндол, 4 — (2-окси-3-I»». oI», бут11лс1м)111огн»опо)с. !! ) — 6 —;;:! B Г.,с)):.с .. .»1)1!1|l с

4 — (2 — окси- 3- (I-!:!e I |!íìep!rа)п ои зоlIp!»1 III JI с1миlIО ) -. I!po(10! . ) -6- пи на)! ОИЛ Оно и метили идол, 4 — (2-окси-3- (1-метилмеркапт. —.2-метйли зо пропил амина) -пропок ...и ) - 6- пиналоилОксиметини11до»1 р

4 — (2-Окси — 3-- (1 —:тилю..=)»1:с»11то-? - метилизоиропиламино) — прo!1 »кси! -6 — 1. инп-л оил о к си мет11>1и Идол, 4- (2-окси — З-rr ç ollpo!!èë»ми)1О111 o)! o!< си ) -6-мет(»кс11метили идол .

Пример 1. 4.-(2- окси-3-(1-и-тилмеркапто-2-мети;из::;пропил 3!1ино)— пропокси ) -и идол ., Смесь 5, 7 г -4- (2, 3- Ilror.el!ripe! Io!(Ol! )-индола и 7, 1 г 1-метилмеркапто-2-метилпропи)1амин1.-2 перемешивак>т = 8 час при комнатной температуре, Смесь ра

Т нор))ЮТ Н 50 МЛ Эфирса И C el!.!rrвссЮт O лигроином. Выпавшие кристаллы Отфильтровывают и получают 8,5 г (92 -: от теории ) чистого 4 — (2- окси-3- () -метилмеркапто-2-метили зопропиламино) -пропокси) -индола, т.пл. 119-120 С.

3, 1 г 4 — (2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропила)пшо) -лро11окси) -11ндола растворяют и 50 мл этилацетата и смешивают с эквивалентным количеством бензойной кислоты, растворенной

) в миш)мальном количестве э п1лацзтата.

Медленно выпадающий осадок отсасывают и сушат. Получают 4,0 r (93Ъ от теории) 4- (2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метили з опропил ами и о ) -пропокси )—

-индол бен зоата, т . пл. 155 С.

IT р и м e p 2. 4- (2-окси-3- (1-ггетил мер к а пт о-2 -метили з о пропил ам11н о )—

-пропокси) -2-ок< иметилиндол, Смесь из 8,2 г 4- (2, 3-эпоксипропокси)-2-оксиметилиндола и 5,35 г

1-метилмеркапто-2-метилпропиламин а-2 выстаивают 24 час при комнатной температуре, затем добавляют до растворения смесь эфира и этилацетата.

Органическую фазу зкстрагируют разбавленной уксусной кислотой и удаляют. УксуснОкислуlО нодну10 фазу llод— щелачивают и экстрагируют смесью эфир/этилацет ат . Раствор промь1вают

64931 4 водой, ".;;шат и упаривают. Остаток растворяют в 25 мл этилацетата и раствор смешивают с 4, 1 r бензойной кислоты н 25 мл этилацетата.

После частичного упаривания маточного раствора и добавления небольшого количества эфира получают 5,2 г 5 сырого продукта, который перекристаллизонынают из 100 мл этилацетата.

Получают 3,5 г (22Ъ от теории) 4- (2-окси-3-(1-метилмеркапто 2-метилизопропиламино)-пропокси)-2-оксиметил- (ð индола в виде бензоата, т. пл. 124—

1260С.

Пример 3. 4-(2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)—

-пропокси) -2-пивалои оксиметилиндол .

l5

5, 3 г 4- (2, 3-эпоксипропокси) -2 — пи— налоилокси метили идола и 2, 5 г 1-метилмеркапто-2-метилпропиламина-2 нагревают в 5 мл изопропилового спирта

36 час при 50ОС и упаринают н вакууме.

Остаток растноряют н эфире и разбавленной уксусной кислоте. Уксуснокислую фазу подщелачивают и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат, немного концентрируют и смешивают с бензойной кислотой. Раствор упаривают в вакууме и остаток перекристаллизонынают из небольшого количества изопропилового спирта. Получают 1,5 г (16% от теории) 4-(2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-про- 30 покси)-2-пивалоилоксиметилиндола в виде бензоата, т.пл. 1.19-121ОC.

Пример 4. 4-(2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)— пропокси)-2-этоксикарбонилиндол.

5,2 г 4-(2,3-зпоксипропокси)-2—

-этоксикарбонилиндола и 2,6 г 1-метилмеркапто-2-метилпропиламина-2 перемешивают при слабом нагревании до образования гомогенной смеси. Выстаивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют смесь; эфир, этилацетат, разбавленная уксусная кислота. Кислую фазу подщелачинают с помощью карбоната калия и экстрагируют смесью этилацетат/эфир. Экстракт сушат, упаривают, а остаток смешивают с толуолом и упаривают. Остаток растворяют в 50 мп смеси этилацетат/эфир и смешивают с 1, 7 г бензойной кислоты. Выпавший осадок отсасывают и сушат,80

Получают 4, 1 r (40Ъ от теории) 4- (2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино) -пропокси) -2-этоксикарбонилиндола в виде бензоата, ко орый смокает при 85 ОС. 55

Пример 5. 4- (2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)—

-пропокси) -2-карбамоилиндол.

9,5 r 4 (2,3-эпоксипропокси)-2-карбамоилиндола и 4,4 r 1-метилмеркапто2-метилпропиламина-2 при слабом нагревании перемешивают до образования гомогенной смеси, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем растирают с эфиром. Твердый остаток отсасывают и растворяют н

100 мл изопропилового спирта. К нему добавляют раствор 3,5 r малеиновой к слоты в 50 мп изопропилового спирт. . Медленно выпадающий осадок отсасывают и суи ат. Получают 3,8 r (23% от теории) 4- (2-окси-3- (1-метилмеркапт о-2-метили зопропил амин о) -пропокси )-2-карбамоилиндола в виде малеата с т . пл . 119-121 С.

Пример 6. 4- (2-окси-3- (1-метилмеркапт о-2-метили з опропил амин о)—

-пропокси ) -2-диметиламинокарбонилиндол.

9,2 г - (2, 3-эпоксипропокси) -2— диметиламинокарбонилиндола и 5 мл 1-ме тил мер к апто-2-метил пропил ахи н а-2при слабом нагревании перемешивают до образования гомогенной смеси, выдерживают дна дня при комнатной температуре и трижды растирают с эфиром.

Эфирную вытяжку удаляют и остаток растворяют н этилацетате и обрабатывают актиниронанным углем. После добавлеиия 2, 1 r бензойной кислоты, растворенной в минимальном количестве этилацетата, выпадает осадок. Его отсасывают и дважды перекристаллизовынают из небольшого количества изопропилового спирта с добавлением метанола. 11олучают 2, 7 r (18% от теории)

4 — (2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метили з о про пил амин o) -пропокси ) -2- диметиламинокарбонилиндола в виде бензоата с т. пл. 114 — 1 1.60С.

Пример 7. 4 — (2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метили зопропиламино)—

-пропокси)-2-карбоксииндол.

2,7 г 4-(2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-?—

-этоксикарбонилиндола и 0,4 г гидроокиси калия растворяют в смеси, состоящей из 25 мп этилового спирта и

5 мл воды. Раст вор выдержи вают

24 час при комнатной температуре и

3 ас при 50 С, подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 3,5. Выделившееся масло кристаллизуют при растирании с этилацетатом и бутанолом. Получают 1,6 r (65% от теории) гидрата

4 — (2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино) -пропокси) -2-карбоксииндола с т.пл. 163 С.

Пример 8. 4-(-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)— пропокси)-2-метоксиметилиндол.

1,4 г 4-(2,3-эпоксипропокси) — 2-метоксиметилиндола и 0,72 r 1-метилмеркапто-2-метилпропиламина-2 при слабом нагревании перемешивают до образования гомогенной смеси, выдерживают два дня при комнатной температуре, растворяют в эфире и эфирную фазу экстрагируют 1 н. винной кислотой.

Органическую фазу удаляют, водную фазу нодщелачивают раствором бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром.

После сушки и упаринания эфирного раствора остаток растворяют и мини64931

7 мальном количестве смеси эфир/этилацетат 1 . 1 и раствор смешивают с

0,6 г бензойной кислоты в 5 мл эфира. Декантируют его от первоначально выпавшего маслянистого осадка.

Масло кристаллизуют растиранием с этилацетатом (0,5 r) . Из декантата после затравки выкристаллизовывают еще 0,8 г сырого продукта. После перекристаллизации объединенных сырых продуктов из 10 мл изопропилового спирта получают 1,0 r (35% от lO теории ) 4- (2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино) -пропокси)— . -2-метоксиметилиндола в виде бензоата с т.пл.104-107 С.

Пример 9. 4-(2-окси-З-трет. бутилами н опр спок си ) -2-пиналоилоксиме-. тилиндол, 3,1 r 4 — (2,3-эпоксипропокси)-2-пивалоилоксиметилиндола растворяют н ? 5 мл трет.бутиламина. Смесь вы- 20 держивают в течение днух дней при комнатной температуре, упаринают в вакууме и прибавляют разбавленную уксусную кислоту и эфир. Эфирную фазу удаляют, уксуснокислый раствор подщелачивают и многократно экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат и упаринают. Кристаллический остаток (1,9 r) растворяют н эфире и раствор смешивают с 0,63 r бензойной кислоты. 30

Получают 2,0 г (40% от теории) хроматографически чистого 4-(2-окси-3-трет.бутиламинопропокси)-2-пивалоилоксиметилиндола н виде бензоата с т .пл .149-1500С.

Исходный 4- (2, 3-эпоксипропокси) -2-пивалоилоксиметилиндол получают следующим образом.

11,5 r 4 †(2, 3-эпоксипропокси) -2-оксиметилиндола растворяют B 100 мл пиридина и прибавляют,по каплям при

40 охлаждении до 0-5 С 6,5 r (6,7 мл)

0 пивалоилхлорида. Через час смесь выливают на лед и экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают разбавленной серной кислотой, раствором бикар- 45 боната и водой ° После сушки и обработки актинированным углем раствор упаривают. Остаток (13 r 82% от теории) кристаллизуют при растирании со смесью эфир/лигроин; т .пл .129-131 С. 50

Пример 10. 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-2-пивалоилоксиметилиндол.

Аналогично способу, описанному в ,примере 9, получают из 2,6 г 4-(2,3-эпоксипропокси1-2-пивалоилоксиметил,индола и 10 мл изопропиламина 1,1 r (27% от теории) 4- (2-окси-3-изопропиламин.опропокси ) -2-пивалоилоксиметилиндола в виде бензоата с т.пл. 1331. 350С

Пример 11 ° 4-(2-окси-3-циклопропиламинопропокси)-2-пивалоилоксиметилиндол.

Аналогично способу, описанному в примере 9, получают из 2,0 r 4-(2,3- 65

-э пок си пропокси ) -2- пи вал оилоксиметилинлола и 4 мл циклонропиламин 2, 7 г (85% от -теории) 4-(2-окси-циклопропил амин о про покси ) -2-пи в алоил окси мет ил— индола в ниде бензоата с т.пл. 146147 С.

Пример 12. 4-(2-окси-3-трет . бутиламинопропокси ) -6-оксиметилиндол ° .

5 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-б-оксиметилиндола растворяют в 25 мл трет., бутиламина. Смесь выдерживают 2 дня при комнатной температуре, кипятят один час и упаринают в вакууме. К остатку добавляют разбавленную уксусную кислоту и эфир. Эфирную фазу удаляют, уксуснокислый раствор подщелачинают и экстрагируют эфиром. После сушки и упаринания эфирной фазы полученное основание перекристаллизонывают из небольшого количества смеси этилацетат/эфир. 3,0 r этого основания растворяют в смеси 100 мя этилацетата и 20 мл изопропилового пирта и добавляют 1,2 r бензойной кислоты.

Получают 3,4 г (41% от теории) 4-(2-окси-3-трет.бутиламинопропокси)-6-оксиметилиндола в виде бензоата с т пл 190-191оС

Исходный 4-(2,3-эпоксипропокси)—

-б-оксиметилиндол получают следующим образом.

4-ацетокси-б-метоксикарбонилиндол омыляют метилатом натрия в отсутствии кислорода в 4-окси-б-метоксикарбонилиндол.

22,2 г 4-окси-6-метоксикарбонилин- дола, 16,5 r высушенного карбоната калия и 15,9 мл бензилхлорида нагревают в 200 мл абсолютного диметилформамида (ДМФ) при перемешивании при 8090еС в течение 3 час. Приблизительно

100-150 мл ДМФ упаривают в накууме и остаток смешивают с водой и эфиром.

Эфирную фазу отделяют и водную фазу многократно экстрагируют эфиром.Объединенные эфирные экстракты сушат, осветляют актиниронанным углем и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта с добавлением активированного угля. Получают 18,0 r (53,5% от теории) почти бесцветных кристаллов с т.пл.160-1620С.

Раствор 24,8 г 4-бензилокси-6-метоксикарбонилиндола в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) медленно прикапывают при перемешинании и охлаждении до 15-20 С к суспензии 5, 3 г литийалюминийгидрида в 150 мл абсолютного ТГФ. Через 4 час избыток восстановителя разлагают добавлением

25 мл насыщенного. водного раствора поваренной соли. Выпавший осадок отсасывают и промывают эфиром. Фильтрат сушат, обрабатывают активированным углем и упаривают ° Оставшееся коричневатое масло кристаллизуют при растирании со смесью эфир/лигроин.

9 6493

Получают 18, 6 r (83Ъ от теории) слегка окрашенных кристаллов с т.пл.118120вс.

18,5 г 4-бензилокси-6-оксиметилиндола гидрируют в 200 мл метанола в присутствии 3,0 г катализатора палладий/ на угле (10:90) при нормальном давлении и комнат,ной температуре, Катализатор отсасывают и фильтрат упаривают в вакууме. Твердый остаток тщательно растирают с эфиром и отсасывают. Получают 10,0 r (84 Ъ от тео-1О рии) 4-окси-б-оксиметилиндола с т.пл. 168-169 С.

3,3 r 4-окси-6-оксиметилиндола растворяют в 30 мл эпихлоргидрина и прибавляют по каплям при перемешива- 15 нии «ри комнатной температуре в течение одного часа 20 мя 2 н.раствора метилата натрия, Через 5 час исходный материал полностью прореагировал, Раствор упаривают в вакууме и остаток 20 смешивают с водой и со смесью эфира и этилацетата. Органическую фазу многократно промывают водой, сушат, обрабатывают актиниронанным углем и упаривают. Получают 5 r сырого 4— (2, 3-эпоксипропокси) -б-оксиметилиндола (коричн енатое масло ), содержащего н качестве побочного продукта некоторое количество 4- (2-окси-3-хлорпропокси) -б-оксиметилиндола, его применяют без дальнейшей очистки .

Пример 13. 4 — (2-окси-3-изопропиламинопропокси ) -б-оксиметилиндол.

Аналогично примеру 12, из 5, 1 г

4- (2, 3-эпоксипропокси) -б-оксиметилиндола и 25 мл изопропиламина получают 3,3 г (41% от теории) 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси) -б-оксиметилиндола в виде бензоата с т.пл. 171-172 С. 40

Пример 14. 4 — (2-окси-З-трет. бутиламинопропокси ) -б-метилиндол.

2, 3 r 4- (2, 3-эпоксипропокси) -б-метил-индола растворяют в 25 мл трет. бутиламина. Смесь выдерживают в тече- 45 ние трех дней при комнатной температуре и упаривают в накууме. Остаток подвергают кислотному разделению аналогично примеру 12. Полученный при этом остаток (2,2 r) растворяют н неболь- 50 шом количестве этилацетата. При добавлении 1,0 r бензойной кислоты медленноо выпадает кристаллический осадок .

После отсасывания и сушки пол чают

1,5 r (33% от теории) 4-(2-окси†-трет.бутиламинопропокси)-б-метилиндола в виде бензоата с т.пл. 198-2000С, Исходный 4- (2, 3-эпоксипропокси) -б-метилиидол получают следующим образом. Раствор 10 б r 4-бензилокси-61

-оксиметилиндола и 50 мл пиридина осторожно смешивают с 50 мл уксусного ангидрида. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают в вакууме при 40 С. Остаток растворяют в эфире. Эфирную фазу 65

10 промывают водой, 1 н.серной кислотой и снова водой. Высушенный раствор обрабатывают активированным углем и упаривают. Получают 9,9 r (80% от теории) 4-бензилокси-б-ацетоксиметилиндола, который используют далее без дополнительчой очистки, т.пл. 98-100 С.

9,8 r 4-бензилокси-б-ацетоксиметилиндола гидрируют в 200 мл метанола при добавлении 2 г катализатора палладий/ на угле (10 90) . Через 3 часа реакция заканчивается. Катализатор отсасывают, фильтрат упаривают н вакууме. Пол"чают чистый 4-окси-6-метилиндол, .ыход 100%.

6,4 r сырого 4-окси-б-метилиндола подверг ют взаимодействию с зпихлоргидрином и обрабатывают аналогично примеру 12 .

Полученную смесь 4- (2, 3-эпоксипропокси) -б-метилиндола и 4- (2-окси-3-хлорпропок и)-6-метилиндола хроматографируют «а силикагеле (элюент смесь метиленхлорид/метанол 99:1

95:5). Получают 2,8 r (41,5% от теории) чистого 4 †(2,3-эпоксипропокси)-6-метил«идола в виде почти бесцветного масла.

Пример 15. 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси ) б-метилиндол.

Аналогично примеру 12 из 4,0 г

4- (2, 3-эпоксипропокси) -б-метилиндола и 25 мл изопропиламина получают 3,0 r (4 1Ъ от теории ) 4 — (2-окси-3-изопропиламинопропокс ) -б-метилиндол а в виде бензоата с т. пл. 182-184ОC.

Пример 16. 4-(2-окси-3-трет. бутиламинопропокси) -6-пивалоилоксиметилиндол.

12, 7 г 4-(2, 3-эпоксипропокси) -6-пиналоилоксиметилиндола в 50 мл трет.бутиламина выдерживают 2 дня при комнатной температуре. Избыточный трет . бутил амик от гон яют в накууме. Остаток растворяют в 1 н.уксусной кислоте и раствор экстрагируют эфиром.

Водную фазу подщелачивают разбавленным растнором карбоната калия и экстрагируют смесью эфир/зтилацетат.

Органическую фазу сушат, обрабатывают активированным углем и упаринают. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и смешивают с 2, 6 r бен з ойн ой кислоты, растворенной н 30 мл э ира. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовынают из смеси метанол/этанол (1: 1) .

Получают 5, 3 г (35Ъ от теории) 4- (2окси-3-трет. бутиламинопропокси ) -б-пиналоилоксиметилиндола н виде бензоата с т.пл. 194-195ОC.

Исходный 4- (2, 3-эпоксипропокси)-б-пиналоилоксиметилиндол получают следующим образом. 8,7 г 4-(2,3-эпоксипропокси) б-оксиметилиндола растворяют в 50 мл ".áñ.пиридина. К нему прибавлRloT по каплям при перемешива.нии и охлаждении до 5-10 С 5 мп хлорангидрида пиналиновой кислоты. Спустя 1,5-2 час после окончания прибав649314

l2 ления смесь выливают в ледяную воду.

Водную фазу 3-4 раза экстр гируют эфиром, Эфирную вытяжку промывают

1 н.серной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, обрабатывают акти виров ан ным у глем и упаривают. Получают 12,5 r (100% 6 от теории) 4-(2,3-эпоксипропокси)-6"пивалоилоксиметилиндола, далее

BI о используют без дальнейшей очистки.

0Ж, = к- И, 0

П, l0 где Rq u Rg — указаны выае, подвергают взаимодействию с амином общей,формулы

Формула из обретен и я!

0 ЮИ16ЖНЗМИЙ

I где  — низший алкильный, циклоалкильный или алкилмеркаптоалкильный остаток 1

R4- водород, низшая алкильная, окси алкил ьна я, пи вал оилокси алкильн ая, алкоксиалкильная, алкоксикарбонильная, карбоксильная группа или остатокC0NRgRg, причем Вя и В4 являются оди-

3 иаковыми или различными и представляют собой водород или метил и

R2- низшая алкильная, оксиалкильная, алкоксиалкильная, пивалоилоксиалкильная группа или, если R - алкил- меркаптоалкильный остаток или R пи-.

Составитель В.Ковтун

Техред И. Ьсталош Корректор Е.Папп

Редактор P.ÀHòîíoâà

Заказ 602/58 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðoä, ул.Проектная, 4

Способ получения производных аминопропанола общей формулы валоилоксиалкильная группа, то и водород, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы

ВИНй где R - указан вьзае, с последующим в случае необходимости омылением радикала В до свободной карбоксильной группы и целевой продукт выделяют в виде основания или соли °

Источники информации, приня ые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения, т ° 1, N.. И.Л., 1953, с.20.

Приоритет по признакам:

16.11.74 при R — - алкилмеркаптоалкил; R — водород; Rp- водород.

11.02.75 при R — алкил, .циклоалкил; В1 — пивалоилоксиметил; Вр -водород.

26.02.75 при R — алкил, алкилмеркаптоалкил; R - водород; Вр — все значения заместителей, кроме водорода.

27.06.75 при R — апкилмеркаптоалкил; Rg - все значения заместителей, кроме водорода; R р - водород.