Способ получения этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой- 5-кислоты

 

1. Способ получения этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5-кислоты на основе оловянного комплекса п-карбэтоксифенилгидразина и метилэтилкетона, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, оловянный комплекс п-карбэтоксифенилгидразина подвергают взаимодействию с метилэтилкетоном при нагревании в среде органического растворителя или в спиртовых растворах хлористого водорода, или концентрированной соляной кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при кипячении в этиловом спирте.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют нагреванием на кипящей водяной бане в толуоле.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при кипячении в смеси этилового спирта с концентрированной соляной кислотой. Предлагается улучшенный способ получения этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5 кислоты полупродукта для синтеза физиологически активных веществ в ряду индола, в том числе полупродукта синтеза нового оригинального препарата индокарба, являющегося антагонистом серотонина, широкого спектра действия, обладающего, кроме того, противовоспалительной, противоалкогольной и другими видами активности. Известен многостадийный способ получения этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5 кислоты с использованием сильного лакриматора метил-α-бромэтилкетона. Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ, получения этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5-кислоты, заключающийся в том, что нитратом натрия действуют на этиловый эфир n-аминобензойной кислоты (анестезин) в присутствии НСl и получают диазосоединение, которое обрабатывают хлористым оловом без выделения с образованием оловянного комплекса n-карбэтоксифенилгидразина с последующим его выделением. Следующей стадией является обработка оловянного комплекса щелочью с образованием n-карбэтоксифенилгидразина, после выделения и очистки которого проводят воздействие его с метилэтилкетоном на полученный продукт конденсации, затем действуют смесью уксусной и серной кислот. Происходит индолизация продукта по Фишеру с образованием целевого продукта. Выход этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5 кислоты, считая на анестезин, 21% Недостатками этого способа являются следующие. Низкий выход целевого продукта из-за того, что каждый промежуточный продукт реакции выделяется специальными способами. Увеличение загрузки реагентов на стадии циклизации приводит к сильному осмолению реакционной массы и снижению выхода целевого продукта вдвое. Вместе с тем при больших производственных загрузках применение смеси концентрированной серной и уксусной кислот приводит к повышению опасности взрыва. Использование смеси соляной кислоты со спиртом для циклизации n-карбэтоксифенилгидразина метилэтилкетона дает значительное понижение выхода целевого продукта. Кроме того, процесс многостадиен. Целью изобретения является упрощение технологического процесса и повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается описываемым способом получения этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5 кислоты, заключающийся в том, что оловянный комплекс n-карбэтоксифенилгидразина вводят во взаимодействие с метилэтилкетоном при нагревании в среде органического растворителя или в спиртовых растворах хлористого водорода, или концентрированной соляной кислоты. Установлено, что данный процесс легко протекает при нагревании на кипящей водяной бане смеси и исходных реагентов в инертных растворителях (толуоле) и кипячении в полярных растворителях (спиртах), в спиртовых растворах хлористого водорода или в смеси спирта с концентрированной соляной кислотой. Количественный выход циклического продукта получен при кипячении оловянного комплекса n-карбэтоксифенилгидразина с эквивалентным количеством метилэтилкетона в спиртовом растворе хлористого водорода. Отличием предлагаемого способа является то, что оловянный комплекс n-карбэтоксифенилгидразина подвергают взаимодействию с метилэтилкетоном при кипячении в спиртовом растворе хлористого водорода, что позволяет сократить число стадий, исключить стадию разложения оловянного комплекса, выделения n-карбэтоксифенилгидразина, являющегося сильным аллергеном, и стадию конденсацию его с метилэтилкетоном, гидразон, которого представляет собой малоустойчивый продукт. Целевой продукт получают высокой степени чистоты и с большим выходом. П р и м е р ы. Метод А. Смесь 70 г оловянного комплекса n-карбэтоксифенилгидразина, 11,45 г метилэтилкетона и 55 мл 20%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном этиловом спирте кипятят при энергичном перемешивании 2,5 ч с обратным холодильником. Реакционную массу выливают в 1 л холодной воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 34,5 г (100%) этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5 кислоты, бледно-желтые кристаллы с т.пл. 117,5^оС (из спирта). Метод Б. Кипятят при энергичном перемешивании смесь 35 г оловянного комплекса n-карбэтоксифенилгидразина, 5,73 г метилэтилкетона, 10 мл соляной кислоты и 40 мл этилового спирта в течение 4,5 ч. По окончании реакции горячую реакционную массу выливают в 500 мл холодной воды. Выделение этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5 кислоты проводят аналогично описанному в методе А выход 15,1 г (87%). Соединение идентично полученному по методу А. Метод В. Этиловый эфир 2,3-диметилиндолкарбоновой-5 кислоты получен с выходом 69% при нагревании эквимолекулярных количеств оловянного комплекса n-карбэтоксифенилгидразина и метилэтилкетона в спирте в течение 4,5 ч. Метод Г. Смесь 14 г оловянного комплекса n-карбэтоксифенилгидразина, 2,3 г метилэтилкетона и 40 мл толуола нагревают при энергичном перемешивании на кипящей водяной бане 5 ч. Толуол упаривают досуха, а остаток обрабатывают 200 мл холодной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5 кислоты 4,4 г (63%). Соединение идентично полученному по методам А, Б и В. 56. E. Tanetsky, T. Zieste, Rec. trav. Chim. 1946, 65,912. Л. А. Аксанова, И.Н. Пидевич, Л.М. Шаркова, Н.Ф. Кучерова, Хим. фарм. ж. 1968, N 7, c. 3 (прототип).

Формула изобретения

1. Способ получения этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой-5-кислоты на основе оловянного комплекса п-карбэтоксифенилгидразина и метилэтилкетона, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, оловянный комплекс п-карбэтоксифенилгидразина подвергают взаимодействию с метилэтилкетоном при нагревании в среде органического растворителя или в спиртовых растворах хлористого водорода, или концентрированной соляной кислоты. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при кипячении в этиловом спирте. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют нагреванием на кипящей водяной бане в толуоле. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при кипячении в смеси этилового спирта с концентрированной соляной кислотой.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2000

Извещение опубликовано: 27.12.2000        

---