Гидрохлорид 6,7- диметокси- 4,4 -спиротетрагидропиран-n- (3- фенил-2-пропенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, обладающий центральным м-холинолитическим действием

Авторы патента:

C07D491/10 - спиро-конденсированные системы

C07D215/02 - не содержащие боковой цепи, связанной с атомом азота кольца, или содержащие только атомы водорода или углерода, непосредственно связанные с атомом азота кольца

A61K31/47 - хинолины; изохинолины

(19)SU(11)1127271(13)A1(51) МПК ⁶ _{C07D491/10, C07D215/02, A61K31/47}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) ГИДРОХЛОРИД 6,7- ДИМЕТОКСИ- 4,4 -СПИРОТЕТРАГИДРОПИРАН-N- (3- ФЕНИЛ-2-ПРОПЕНИЛ) -1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ЦЕНТРАЛЬНЫМ М-ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к новым производным изохинолина, а именно к гидрохлориду 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы I
₌ обладающему центральным М-холинолитическим действием. Известен гидрохлорид 6,7-диметокси-N-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-4,4 -спиротетрагидропиран-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолина. Однако это соединение не обладает центральным М-холинолитическим действием. Цель изобретения поиск новых малотоксичных противосудорожных соединений в ряду изохинолина, обладающих избирательным центральным М-холинолитическим действием. Поставленная цель достигается предлагаемым гидрохлоридом 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропе- нил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы I, который получают взаимодействием хлорангидрида коричной кислоты с 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином в присутствии пиридина и избирательным гидрированием образовавшегося 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-циннамоил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолина гидридом алюминия с последующей обработкой полученного 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N- (3-фенил-2-пропенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина хлористым водородом. Структура полученных соединений доказана ИК- и ПМР-спектроскопией. Чистота проверена тонкослойной хроматографией, проявитель пары йода. Гидрохлорид-6,7-диметокси-4,4'-спир-отетрагидропиран-N-(3 -фенил-2-пропенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина представляет собой белое кристаллическое вещество без запаха, растворимое в воде и в этиловом спирте, нерастворимое в эфире и бензоле. П р и м е р 1. 6,7-Диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-циннамоил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (II). Смесь 26,3 г (0,1 моль) 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолина (III) 16,6 г (0,1 моль) хлорангидрида коричной кислоты (IV) и 7,9 г (0,1 моль) пиридина в 250 мл бензола кипятят в течение 6 ч. После охлаждения бензольный слой промывают 100 мл 5-7%-ного водного раствора гидроксида натрия, затем растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют из эфира. Выход 35,4 г (90,2%), т. пл. 167-168^оС (ацетон эфир). Найдено, C 73,16; H 6,99; N 3,88
C₂₄H₂₇NO₄
Вычислено, С 73,25; H 6,91; N 3,55
ТСХ на оксиде алюминия второй степени активности, элюент бензол-ацетон, 4:1 Rf 0,65
ИК-спектр, , см^-1: 1590, 1605 (С=С аромат.), 1635 (С=С), 1675 (С=0 амидн.). П р и м е р 2. Гидрохлорид 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропенил)-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолина (I). К 100 мл эфирного раствора 2,25 г (0,075 моль) гидрида алюминия (3) при от 0 до -2^оС прибавляют по каплям 19,5 г (0,05 моль) 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-циннамоил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолина (II), растворенного в 150 мл тетрагидрофурана. По окончании реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 10-12 ч, затем избыток гидрида алюминия и его комплекс с амидом II разлагают 15 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия, отфильтровывают и к фильтрату прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выход 16,2 г (75,0%), т. пл. 202-203^оС (ацетон эфир). Найдено, С 69,10; H 7,03; N 3,30 Cl^- 8,30. C₂₄H₃₀NO₃Cl
Вычислено, C 69,30; H 7,26; N 3,36; Cl^- 8,52. ТСХ на силуфоле UV-254, элюент бензол-этилацетат-этиловый спирт, 1:1:1, Rf 0,3. ИК-спектр, (вазелиновое масло), см^-1: 1630 (С=С); 1605 и 1595 (С=С аромат.). ПМР-спектр, м.д. 7,4 (5Н, С₆Н₅); 7,0 (2Н, (СН₃О)₂С₆Н₂); 67 (1Н, Ar--); 4,4 (1Н,-СН₂); 3,8 (6Н, 2СН₃О); 3,3 (4Н,СН₂ОСН₂-); 1,2-3,0 (6Н, СН₂N и 4H, -CH₂-CH₂O). Центральное М-холинолитическое действие гидрохлорида 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фенил-2-пропенил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соединение I) изучено в опытах на белых мышах по действию на судороги, вызванные ареколином и никотином. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно за 20 мин до введения судорожных ядов (никотина и ареколина). В результате проведенных исследований было обнаружено, что соединение I предупреждает развитие ареколинового тремора, 50%-ная эффективная доза ЭД₅₀ 12 мг/кг. Соединение I не предупреждает развитие никотиновых судорог даже в субтоксических дозах. Острая суточная токсичность определялась на мышах при внутрибрюшинном введении. Наблюдения велись в течение 24 ч. Средние смертельные дозы ЛД₅₀, так же как и средние эффективные дозы, обрабатывались статистически по методу Литчфильда и Уилкоксона. Используя величины ЛД₅₀ и ЭД_50, вычислены защитные индексы Ps, указывающие на диапазон между эффективными и токсическими дозами, характеризующие широту терапевтического действия (см. таблицу). Как видно из таблицы, соединение I является активным, малотоксичным и предупреждает развитие фазы тонической экстензии максимального электрошока. Его средняя эффективная доза ЭД₅₀ 147,5 (122,9-177) мг/кг. Таким образом, гидрохлорид 6,7-диметокси-4,4'-спиротетрагидропиран-N-(3-фе-нил -2-пропенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина проявляет избирательное центральное М-холинолитическое действие с большой широтой терапевтического действия.