Соли n-диарилметиленгидразида малеиновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность

 

Соли N-диарилметиленгидразида малеиноной кислоты общей формулы X п s R H, п 2,х Са; при R R R R Н, п 2, X Mg; И, R СН, п 1, X .N14; R R NCCHg), n 1,.х Ш, 4 проявляю1цие противовоспалительную активность . }

СО(ОЗ СОВЕТСВа сОциАлистич ест.(их

РЕСПУБЛИК и э

l J 3 > I (21) 3674535/04 (22) 20.12.83 (46) 30.02,92. Бюл. V 8 (71) Пермский государственный фармацевтический институт и Пермский государственный медицинский институт (72) IO.С. Андрейчиков, В.О. Козьминых, А.С. Закс и И;И. Коршенинникова (53) 547.497.1(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

И 1045565, кл. C 07 C 57/145 1982

С=ЖИНСОСН=СНС00 х = Са; х = Mg; — 1, х =И((, -б

n=2, n=2

СН, п приК=Е =H, К = R = Н, R=-H,R (Изобретение относится к органической химии, а именно к солям N-диарилметиленгидразида малеиновой кислоты,. проявляющим противовоспалительную активность, что позволяет предполагать возможность их применения в ме" дицине.

Известен N-дифенилметиленгидра-. зид малеиновой кислоты фор лулы

C=NHC0CH= СНСООН

С-Я(НСОСН=С11СОО а -

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

rlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧНРИТИЛм

ПРИ П(НТ СССР еМ„, il 145659 А1 (51)5 с 07 с 251/86, А 61 к 31/16 Р Т" 2

2 (54) СОЛИ N-ДИАРИЛИЕТИЛЕНГИДРАЗИДА

ИАЛЕИНОВОД КИСЛОТЫ; ПРОЯВЛЯ(ОЩИЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУИ АКТИВНОСТЬ (57) Соли N-диарилметиленгидразида малеиновой кислоты общей формулы

R — Й вЂ” Ь (СНз) л, > — " х — ИН (; проявляющие противовоспалитель ную а ктивность.

1 полученный при взаимодействии гидразона бензофенона с эквимолярным:количеством малеинового ангидрида в эфире при комнатной температуре .

Однако этот аналог по структуре проявляет противосудорожную активность и незначительное противовоспалительное действие.

Предлагаемые соли N-днарилметилен" гидразида малеиновой кислоты общей формулы I

3 1145 при R = R = Н, и = 2, z = Са (Ха);

R=R =Í, п=2,х =Ng (I6);

Н, R = CH, n = 1, х = NH<(Io)>

Е RÐ И(СНЪ)2 и 1 х ИН4(ХГ) обладают высокой противовоспалительной активностью.

Кальциевую (Ха) и магниевую (Хб) соли N-дифенилметиленгидразида малеиновой кислоты получают при взаимодействии дифенилметиленгидразида малеиновой кислоты с эквимолярным количеством гидроокиси калия в этаноле при 70-75 С с -последующим добавлением эквимолярного количества водного раствора хлорида кальция или магния.

Аммонийные соли N-о(-и-толилбензилиденгидразида малеиновой кислоты (IB) и N áèñ(п-диметиламинофенил) метиленгидразида малеиновой кислоты (Хг) получают при взаимодействии

N-К-.п-толилбензилиденгидразида малеиновой кислоты или N-бис-(и-диметиламинофенил)метиленгидразида малеино» вой кислоты с избытком 25 -ного расто вора аммиака в этаноле при 75 С.

N-g-и-Толилбензилиденгидразид малеиновой кислоты и N-бис-(и-диметиламинофенил)метиленгидразид малеиновой кислоты получают при взаимодействии гидразонов соответствующих диарилкетонов с эквимолярным количест" вом малеинового ангидрида в эфире при комнатной температуре. Они представI ляют собой желтовато-оранжевые кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, диметилсульфоксиде и не растворимые в воде, бензоле, гексане.

Соединения Ia-в - бесцветные кристаллические вещества, соединение Irжелто-оранжевое. Соединения трудно растворимы в воде (1а,б) и в органических растворителях. или растворимы в воде., спирте, ацетоне (Хв,r) и не растворимы в бензоле, Пример 1. N-eC-.п Толилбензилиденгидразид малеиновой кислоты.

К раствору 1,96 r (0,02 г-моль) малеинового ангидрида в 100 мл эфира добавляют при перемешивании раствор

4,2 г (0,02 г-моль) гидразона и-толилфенилкетона в 100 мл эфира при комнатной температуре, выдерживают

1 ч,. эфир испаряют и остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают 5,5 r (89,14) кристаллического продукта, т.пл. 182-183 С (разл.).

659 4

Найдено,3: С 70,28; Н 5,30;

N 9, 11.

С 15 Hlb N203

Вычислено,3: С 70,12; EI 5,23;

N 9,09.

Пример 2. N-бис-(п-диметиламинофенил)метиленгидразид малеиновой кислоты.

К раствору 1,96 г (0,02 г-моль) малеинового ангидрида в 100 мл эфира добавляют при перемешивании раствор

5,64 r (0,02 г-моль) гидразона бис(и-диметиламинофенил) кетона в 600 мл эфира при комнатной температуре, выдерживают 1 ч, эфир испаряют и остаток перекристаллизовывают из спирта.

Получают 7,2 г (94,73) кристаллического продукта, т.пл. 206-207 С

20 (разл.). !

Найдено,3: С 66,17; Н 6,42;

N 14,68.

С, Н 4И40з

Вычислено,З: С 66,30; Н 6,36;

25 N14 73

Пример 3. Кальциевая соль

N-дифенилметиленгидразида малеиновой кислоты (Ia).

К раствору 8,82 г (0,03 г-моль)

N-дифенилметиленгидразида малеиновой" кислоты в 300 мл 963-ного этанола при 75 С добавляют при перемешивании раствор 1,68 r (0,03 r-моль) гидроокиси калия в 20 мл воды. Через

5 мин приливают раствор 3,3 г (0,015 г-моль) гексагидрата .хлористого кальция в 20 мл воды. Смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем осадок отфильтровывают и пере40 кристаллизовывают из горячей воды.

Получают 8,5 г (90,4ь) кристаллического продукта, т.пл, 210-213 С (разл,).

Найдено,Ф: С 65,3 1; Н 4, 11;

45 N 9,05, C 4HqgN40gCa, Вычислено,Ф С 65,17; Н 4,18;, N 8,94..

Аналогично получают магниевую .

50 соль N-дифенилметиленгидразида малеиновой кислоты (Хб), исходя из 3,1 г (0,015 г-моль) гексагидрата хлористого магния; выход 8,2 г (89,13), т.пл. 178-180 С (разл.).

5Ь йдено 4: C 66,72 H 4 28;

N 9,24.

С 34 Н g N40 11F . Вычислено, : С 66,85; Н 4,29;

N 9,17.

1145659 ица!!.

Испытуемое соединение

Относительная токсичность (по сравнению с амидопирином), усл.ед °

Острая токсичность

ЛД „Ml ICI

1,4

458

Ia

2,4

792

1 1

3,0

375

1000

АналОг по структуре

330

Амидопирин

Таблица 2

Доза ОТ

ЛД

Испытуемое соединение

Относительное противоотечное действие по сравнению с контролем,%, через

Доза, мг/кг

Зч 5ч

О,! 2

0,3 35+ 251.

Амидопиирин 33

То же !00.

Аналог по структуре 38

:46

0,1 19

0,1 36-"

23

Ia

0. 39 25

5

Пример 4. Аммонийная соль

NM-и-толилбензилиденгидразида малеиновой кислоты (Is).

К раствору 3,08 r (0,01 r-моль)

М-д -и-толилбензилиденгидразида мале-, иновой кислоты в 200 мл 964-ного этанола при 75 С добавляют при перемешивании 10 мл (избыток) 253-ного раствора аммиака. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выдерживают 1 ч, затем спирт испаряют и остаток перекристаллизовывают из воды.

Получают 3,1 г (95,33) кристаллического продукта, т.пл. 144-146 С (разл.).

Найдено,Ф: С 66,59; Н 5,97;

N 12,84.

С щ Н МэОз

Вычислено,Ф: С 66,45; Н 5,89;

N. 12,91.

Аналогично получают аммонийную соль N-бис-(и-диметиламинофенил)метиленгидразида малеиновой кислоты

; (Ir), исходя из 3,8 г (0,01 r-моль) ,кислоты, выход 3,6 г (903), т.пл. 207. 208 С (разл.).

Найдено,Ф: С 63,57; Н 6,92;

1! 17,68.

Си HzyNgOъ

Вычислено,4: С 63,46; Н 6,85;

Й 17,6:?.

Строение заявляемых соединений доказано. данными элементного анализа, ИК- и ПИР-спектроскопии.

Острую токсичность соединений определяли при 24-часовом наблюдении по Керберу при внутрибрюшинном введении соединений в 2ь-ной крахмальной слизи белым мышам.

Противовоспалительную активность изучали на модели агарового воспаления с субплантарным введением 0,15 мл

Э

0 15 <-ного раствора агара в опытах на беспородных белых крысах. Все соединения инъецировали внутрибрюшинно в постоянном объеме 2Ô-ной крахмальной слизи в дозе 0,1 ЛД . Результаты эксперимента подвергали статистической обработке и различие считали достоверным при P (0,05. Полученные результаты представлены в табл.1.

l5 Табл

Как видно из табл.1, все новые соединения менее токсичны, чем амидо" пирин, аналог по структуре близок к амидопирину по токсичности.

Данные по противовоспалительной . активности приведены в табл.2. 1145659

Продолжение табл.2

1 1

Относительное про. тивоотечное действие по сравнению с контролем,4, через

Доза от Ьо

Доза, мгl кг

Испытуемое соединение

Зч 5ч

КорректорЛ. Пилипенко,Техред : М.Моргеитал

Редактор Т. карганова

Заказ .1311 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета о изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Гагарина, 101

38 0 1 39+ 37"

100 0,1 33 45

Статистически достоверное отличие от контроля.

Как следует из табл.2, при внутри- фект при внутрибрюшинном введении в брюшинном введении в дозе 0,1 ЛД о дозе 0,1 ЛЛ о. соединения Ia-r обладают выраженным Таким образом, соединения формулы противовоспалительным действием, пре- >0 I, будучи менее токсичными чем амидопивосходящим таковое у амидопирина, рин, превосходят его по противовоспатак как последний в дозе 0,1 ЛД лительной активности, а также. более был неэффективен и проявил достовер- активны, чем аналог по структуре ное противоотечное действие лишь в Следовательно, они могут найти значительно большей дозе (0,3 ЛД ) применение в медицине в качестве про-, Аналог по структуре проявляет слабо тивовоспалительных лекарственных выраженный противовоспалительный эф- средств.