Способ получения замещенного ацилового производного 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения замещенного ацилового производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы 1 COOR RI О 1 II СН-с-1 где X и Y имеют указанные значения; Rj - низший алкиловый или бензиловый сложный эфир, подвергают.взаимодействию с N-замещенной амино кислотой формулы (III) Ar-CHj - СНг - СН- Ш-СН-СООН COORj где Аг, R, R., имеют указанные значения , с вьщелением целевого продукта или с последукяцйм удалением блокирующей группы и выделеяием целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

СОЮЗ ССВЕТСНИХ

ОЗЮЛЙ

РЕСПУбЛИК

„,SUÄÄ 1148560

l

1 ю у

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATKHTY

C00R

R| 0

w — m — ar — cH — н- eH — e—

СОои

Я

- м

ГОСУДФРСТ ННЫЙ КОМИТЕТ COUP a

\ (21) 3340548/23-04 (22) 02.10.81 (31) 193767 (32) 03. 10.80 (33) США (46) 30 .03.85. Вюл. У 12 (72) Милтон Луис Хоуфл н Сильвестр Клучко (США) (71) Варнер-Ламберт Компани (США) (53) 547.781.785.07- (088 ° 8) (56) 1, Гроссе. Методы образования пептидной связи ч.1 Нью-Йо к 1979. где R - иизш и алкил;

R -. низший алкил, водород

Х и Y - низший алкоксил, водород;

Ar - фенил;

R — водород, низший алк. или бензил, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) +АМБР С 07 D "15/16 / A 61 К 31/47 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО

АЦИЛОВОГО ПРОИЗВОДНОГО 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения замещенного ацилового производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I где Х и Y имеют указанные значения;

R — низший алкиловый или бензиловый сложный эфир, подвергают взаимодействию с N-замещенной аминокислотой формулы (III) I

Я1 1

Аг-© - С вЂ” СН вЂ” МН- СН- СОЬН .I

C00R3 где Ar, R» К„ имеют укаэанные значения, с выделением целевого продух" та или с последующим удалением блокирующей группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

8560 3 изохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) СООТГ

Ri О и

Аг — СН вЂ” СН вЂ” СБ-1ЯН- СЯ вЂ” С вЂ” N

coom где R„ — низший алкил, R — низший алкил,водород, Х и 7 низший алкоксил во дород;

Ar — фенил;

R — водород, низший алкил или бензил или к его фармацевтически приемле- 2б мым солям, обладающим биологической активностью.

Известна реакция образования пептидной связи взаимодействием. карбоксильной группы с N-защищенной амино-группой в среде органического растворителя с использованием дегидратирующего агента (1).

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами.

Поставленная цель достигается, тем, что согласно способу получения замещенного ацилового производного

1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин-335

-карбоновой кислоты указаннои общеи формулы (I), основанному на реакции образования пептидной связи, соединения формулы (l1) l0

114

Изобретение относится к способу получения нового замещенного ацилового производного 1,2,3,4-тетрагидро у

rpe Х и Y имеют приведенные значения, В - низший алкиловый или бензиловый сложный эфир, подвергают взаимодействию с N-замещенной. аминокислотой формулы

И

I (II1) ™3 3 . m-m-CMH

СГНОЯ, где Ar, R,, R, имеют. указанные значения, и выделением целевого продукта или с последующим удалением блоY кирующей группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Пример 1. 2-(2((1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-амино )-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро"6,7-диметокси-3.-изохинолинкарбоновая кислота, гидрохлорид, гидрат (s,s, s).

0,0079 моль гидрохлорида 2-(2- ((t-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-амино3-1--оксопропил) — 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, фенилметилового эфира ($ S„S)> растворенного в 100 мл тетрагидрофурана, подвергают каталитическому дебензилированию водородом под низким давлением в присутствии 0,5 г 20Х-ro палладия на угле. Затем катализатор фильтруют и продукт осаждают в виде от- носительн6 негигроскопического твердого вещества путем добавления

10-кратного количества диэтилового эфира (3,7 г 58Х-й выход) с т.пл. 120-140 С, тонкосл6йная хроматографическая обработка {смесь

20Х метанола с хлороформом на .двуокиси кремния): одно пятно,R g — 0,5"

0,7, (альфа) Я = +31,6 (0,05Х этанола) .

Найдено,X: С 58,59, H 6,38, N 5,06.

С тНз Я От НС1 Н О

Вычислено,X С 58,63; Н 6,74;

N 5,07.

Некристаллнческий диэфнргидрохлоридный исходный материал получают обработкой 5,54 г (О,ОА79 моль) малеатной соли (полученной по примеру 5) с избытком насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстракционной обработкой свободного основания смесью 50Х дизтнлового эфира с этилацетатом, обработвой этого

3 1148 раствора избытком хлористого водо- рода и концентрированием смеси при пониженном давлении.

Пример 2. 2-(2-1(1-(этоксикарбоннл)-3-фенилпропил)-амико -1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновая кислота, гидрохлорид, гидрат, (S„S„S) .

Процедура А. Дебензилирование.

2-(2-((1-(Этоксикарбонил)-3-фенил-1О пропил)-амино)-1-оксопропил)-1,2, 3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновую кислоту, фенилметиловый эфир, малеат (S S„S), полученный в соответствии .с примером 6, подвергают каталитическому дебензилированию ! по примеру 1, в результате чего с достижением 56Х-го выхода получают продукт с т.пл. 105-120 С, тонко-. слойная хроматографическая обработка (20X метанола. в смеси с хлоро-. формом на двуокиси кремния): одно пятно, R - 0,5-0,6, (альфа)

= +10 9 (1,033 этанола) .

Найдено,X: С 61,00; Н 6,37, 25

N 5,59.

С, Н

Вычислено,X: С 60,90; Н 6,75, N 5,58.

Процедура В. Отщепление 1,1-днметилэтилового эфира.

К 11,6 г (0,023 моль) 2-(2-.j(1-этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-амико -1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой Ç5 кислоты, 1, 1-диметилэтилового сложного эфира (Я,S,S), полученного по примеру 7, добавляют 100 г трифторуксусной кислоты. Далее смесь пере« мешивают при комнатной температуре 40 до образования раствора, а затем еще 1 ч. Больпкую часть трифгоруксусной кислоты удаляют в роторном испарителе, а оставшиеся следы удаляют последовательным добавлени- 45 ем и удалением в роторном испарителе 2-х порций по 50 мл тетрагидро" фурана. Остаточный маслоподобный. продукт растворяют-приблизительно в 400 мл сухого диэтилового эфира Ю и гидрохлорид осаждают добавлением раствора 1,0 г (избытка) сухого ди. этилового эфира. После фильтрованМФ и промывки сухим диэтиловым эфиром фильтровальный цирог растворяют приблизительно в 250 мл воды. Этот

° раствор фильтруют через пелит и вы-. сушивают вымораживанием с попучени560 4 ем 10,0 г (907.-й выход) продукта в виде неполного гидрата с температу рой плавления 113-120 С.

Найдено,X: С 61,51; Н 6,49, N 5 70.

С Н N20 . HCI ° 3/4 Н О

Вычислено,X: С 61,55; Н 6,70;

N 5,74.

Пример 3. 2-(2- f(1-карбок- си-3-Фенилпропил) -амино )-1-.оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-б,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновая кислота, гидрохлорид, гндрат (S S„.S).

Раствор 0,553 r (0,001 моль)

2-(2- f(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-амино) -1-оксопропил)—

-1,2 3 4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида, гидрата (S>.S„S), по-. лученного по примеру 1, в 4 мл (0,004 моль) 1 н. раствора гидрата окиси натрия и 4 мл метанола выдерживают в спокойном состоянии при комнатной температуре в течение

20 ч. Затем этот реакционный раст« вор добавляют к 5 мл 1 н. соляной кислоты при пониженном давлении.

Остаточное количество воды удаляют двумя последовательными добавлениями и удалениями при пониженном давлении 25-миллилитровых порно этанола. Органическую порцию остатка растворяют в 0,5 мл метанола.

Далее добавляют 30 мп хлороформа, и раствор высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают древесным углем, фильтруют и концентрируют с получением 0,45 г продукта. Этот аморфный продукт растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и затем добавляют

100 мл диэтилового эфира, в резуль" тате чего в осадок выпадает .0,4 г практически белого твердого вещества с т.пл. 145-170 С (80X-й выход), тонкослойная хроматографическая обработка (смесь 20Х метанола с хлороформом, на пвуокиси кремния) 1

Rg — 0,1 (альфа) 1 +37,8» (1,09X метанола).

Найдено,X: С 57,17 r, Н 6,10, N 5,51

С2 Нзе 0 0," HCI - HiO

Вычислено,X:, С 67,10 Н 6.,34;

Н 5,.34.

Пример 4. 2 -21,(1-карбокси-3-фенилпропил) -амино -1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-иэохяЭ 11 нолинкарбоновая кислота, гидрохлорид, полугидрат (S„S„S).

2-(2- ((1-(этокснкарбонил)-3-фенилпропил)-амино «" 1-оасопропил)-1,2 3 4-тетрагидро-3-иэохинолинкарбоновую кислоту, гидрохлорид, гидрат (S„S„S) обрабатывают в соответствии с примером 3, в ре" зультате чего с добавлением

39X-ro выхода получают продукт с т.пл. 140-170 С, (альфа)2

= +14,5 (1,08Х метанола).

Найдено,X: С 60,68; H 6,04;

N 5,89, С 7,04.

С 5Н 0 05 НСФ 1! 2 Н 0

Вычислено,X: С 60,59; H 5,97;

N 6,15; С1 7,77.

Пример 5. 2-(2-((1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-амино 1-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновая кислота, фенилметиловый эфир, малеат ($„$ S).

Перемешиваемый раствор 5,0 г (0,0158 моль) этил-альфа-(1-карбоксиэтил)-амино)-бензолбутаноатгидрохлорида (S„S), полученного по примеру 8, в 200 мл метиленхлорида. . последовательно обрабатывают 1,60 r (0,0158 моль) триэтиламина, 2, 14 r (0,0158 моль) 1-оксибензотриазола, 5, 16 r (0,0158 моль) 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-З-изохинолинкарбоновой кислоты, свободным осно- . ванием фенилметилового сложного эфира ($-форма), полученного по примеру 9, а затем 3,26 г (0,0158 моль). дициклогексилкарбодииыща в 10 мл метилендихлорида. Постепенно выде.— ляют дициклогексилмочевину. Далее смесь отстаивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют 300 мл гексана и отфильтровывают мочевину. Фильтрат промывают

250 мл.насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют с удалением растворителя. Вязкий остаток растирают в 50 мл диэтилового эфира и .фильтруют с целью удаления нерастворимых компонентов. Фильтрат концентрируют с получением 9,2 г (99Х-й выход) сырого основания.

Получение малеатной соли. Раствор 9,0 г (0,015 моль) вышеуказанного сырого основания в 50 мл этил48560 б ацетата обрабатывают теплым (при

40 С) раствором 1,86 г (0,016 моль) маленковой кислоты в 50 мл этилацетата. В результате выделяют белые кристаллы в количестве 7,2 г (65Х-й выход) с т.пл. 139-141 С, тонкослойная хроматографиМеская обработка основания (полученного обработкой соли бикарбонатом натрия с последующей экстракционной обработкой этилацетатом) свидетельствует о

40

55 наличии одного пятна, Ку — 0,7 (этилацетат, на двуокиси кремния).

В результате перекристаллизации из этиленацетата получают чистый продукт с той же температурой плавления, (альфа) +3,4 (1,05Х этанола) .

Найдено,X: С 64,48; Н 6,30

N 3,99.

С5 Н 0 N20 7 Е Н О

Вычислено,Х: С 64,74; Н 6,29;

N 3,98.

Пример 6. 2-(2- ((1-этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-амин)-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновая кислота, фенилметиловый .эфир, малеат (S, S„S).

Проводят реакцию сочетания этил-альфа-(1-карбоксиметил)-амино)-бензолбутаноатгидрохлорида ($„S), полученного по примеру 8, с 1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислотой, свободным основанием фенилметилоаого сложного эфира ($-форма)., полученного по примеру 10, в соответствии с примером 5, в результате чего с достижением 61Х-ного выхода получают продукт с т.пл. 151-153 С (после перекристаллизации иэ этилацетата) (альфа) g 11 7 (1 ОХ метанола).

Найдено,X: С ;,5,58; Н 6,09, N 4,25

С5 Н К 05- С Н+О

Вычислено,Х: С 67,07, Н 6,25, N 4,35.

Пример 7. 2-(2- (1-этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-амино)-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновая кислота, 1 1-диметилэтиловый сложный эфир (s„„s„„s) .

Смесь 8,38 г (0,03 моль) этил-альфа-(1-карбоксиэтил)-амино)-бензолбутаноата (свободной аминокислоты) (SS) полученной по примеру 8, 8,09 r (0,03 моль) 1,2,3,4-тетра1148560 гидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида 1,1-диметилэтилового сложного эфира (S-форма), полученного по примеру !1, 4,05 г (0,03 моль) 1-окси-бензотриазола с 5

250 мл тетрагидрофурана охлаждают в бане со льдом до 3-5 С. При перемешивании добавляют 3,04 г (0,03 моль) триэтиламина, а затем в течение 20 мин по каплям раствор

6,92 г (0,0335 моль) дициклогексилкарбодиимида в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при 3-5, С 1 ч. Далее без ледяной бани реакционную смесь пе- 15 ремешивали еще 3 ч. Выделившуюся смесь триэтиламингидрохлорида с дициклогексилмочевиной удаляют фильтрованием и промыванием тетра гидрофураном. Фильтрат выпаривают 20 в роторном испарителе с целью уда-. ления всех летучих компонентов. Образовавшуюся смолоподобную массу растворяют приблизительно в 300 мл этилацетата. После фильтрования 25 через цеолит этилацетатный раствор подвергают экстракционной обработке двумя 100-мнллилитровьми порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия, одной 75-миллилитровой пор- зр цией 2 н. раствора лимонной кислоты, одной 100-миллилитровой порцией насыщенного раствора бикарбоната натрия и одной 100-мнллилитровой порцией насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния и фкльтрования этилацетат удаляют в роторном испарителе с получением 16.,9 г светло«коричневого смолоподобного материала, 4о который растворяют в 350 мл кипящего гексана и декантировали через цеолит. Гексановый раствор охлаждают на льду, вносят в него затравку для кристаллизации и перемешивают до достижения интенсивной кристаллизации. Затем продукт фильтруют, про-. мывают холодным гексаном и высушивают с получением 11,6 ã. (78%-й вы" ход) вещества с т.пл. 68,5-716С, 5р (альфа) в -12,2 (2% метанола) ., Т.пл. чистого продукта 71-72 С, (альфа) >в = -12, 6 (2% метанола) .

T.ïë. малеатной соли 127,5-128,5 С (альфа) = +46,4 (2% метанола).

Пример 8. Этил-альфа-(-t-карбоксиэтил)-амико)-бензолбутаноатгидрохлорид (S,S).

Раствор 2,0 г третбутилаланииа (S-форма) и 3,78 r этил-2-бром-4-фениябутаноата в 25 мл днметилформамида обрабатывают 1,8 мл триэтиламина и раствор выдерживают при

70 С 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток смешивают с водой с последующей экстракционной обработкой диэтило- вым эфиром. Органический слой промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Концентрирование с удалением растворителя при нониженном давлении позволяет получить маслоподобный третбутнловый сложный эфир промежуточного продукта, который, как это установлено газо-жидкостной хроматографической обработкой, достаточно чистый для последующего использования.

Раствор 143,7 r этого третбутилового сложного эфира в 630 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в диэтиловом эфире с последующим повторным выпариванием. Далее эту операцию повторяют. Затем эфирный раствор обрабатывают добавлением по каплям раствора газообразного хлористого водорода в диэтиловом эфире. до прекращения выпадения осадка. Твердый продукт, собранный фильтрованием, представляет собой смесь диастереоизомеров с т.пл. 152-165 Ñ, (альфа)1 = +3,6 (l% метанола).

С целью выделения предпочтительного S,S-изомера суспензию 10,0 r указанной смеси в 200 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре 5 мин с последующим фильтрованием. Твердый продукт промывают дополнительным количеством. метиленхлорида и наконец диэтиловьм эфиром. Т.пл. одного из иэомеров

202-208 С (с разложением), (альфа) = -29,3 (1% метанола),, причем этот иэомер представлял собой диастереоизомер, обладающий R S-конфигурацией (символом S отмечена часть молекулы, полученная ие L-аланина). Предпочтительный S S-диасте1. реоиэомер выделяют из фильтрата после концентрирования и растиранйя остатка в диэтиловом эфире. Т.нл. этого вещества 137-139 С, (альфа)>

= +31,3 (1% метанола).

11485

6О

Свободную аминокислоту ($„ $-формы) получают обработкой водного раствора гидрохлорида насыщенным раствором ацетата натрия. Полученный продукт фильтруют, интенсивно 5 промывают холодной водой и перекристаллизовывают из этилацетата.

Т.пл. продукта 149-151 С (альфа)

= +29,7 С (1% 0,1 н. соляной кислоты). !О

Пример 9. 1,2,3 4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изахинолинкарбоновая кислота, фенилметиловый сложный, гидрохлорид (S-форма).

Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-6,7- 15

-диметокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида (S-формы) с 600 мл бензилового спирта насыщают газообразным хлористым водородом. Температуру смеси повы- 2О дают до 45 С. Затем эту смесь перемешивают при комнатной температуре .3 дня.,Далее фильтруют относительно небольшое количество твердого вещества и фильтрат обрабатывают 25 приблизительно 2 л диэтилового эфира, в результате чего с достиженйем

83%-ro выхода получают 37,5 r сырого продукта. Последний очищают обработкой избыточным количеством насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагированием основания этилацетатом и осаждением гидрохлоридной соли газообразным хлористым водородом. В результате перекристаллизации из смеси метанола с диэтило-. вым эфиром получают чистый продукт с т. пл. 255-260 С, (альфа) р = -81, 3

Ь 23 (1,0% метанола), тонкослойная хроматографическая обработка (20% ме-. 4 танола в.смеси с хлороформом на двуокиси кремния) — одно, пятно;

К О,8., Найдено,%! С 62,54; Н 5,99, Н 4,00. 45

С„, Н,„ИО„. НС

Вычислено,%: С 62,72; Н 6, 10,.

N 3,85.

Пример 1.0. 1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновая кисS0 лота, фенипметиловый сложный эфир, гидрохлорид (S-форма) 750.мл бензилового спирта обрабатывают 150 г технической полифосфорной кислоты с последующим нагревом смеси до

90 С и перемешиванием при этой температуре до образования гомогенной смеси. Далее добавляют в смесь 165,2 г твердой 1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолннкарбоновой кислоты (S-формы). Затем смесь перемешивают 4 ч при 95-105 С с последующей выдержкой в спокойном состоянии при комнатной температуре 18 ч. Далее добавляют 18,5 r газообразного хлористого водорода в 2,5 л безводного диэтилового эфира и продукт постепенно отделяют с охлаждением в ! течение ночи. В результате фильтрования получают сырой гидрохлорид бензил-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоксилата. Последний очищают двукратной перекрасталлизацией иэ этанола с получением продукта с т.пл . 190, 5-191 С, (альфа) >

"83,3 (1% смеси метанола с 1 н. соляной кислотой в соотношении 1: 1).

Пример 11. 1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновая кислота, 1, 1-диметиловый сложный эфир, гидрохлорид (S-форма).

Это соединение получают пропусканием 447 г изобутилена через охлажденный до ООС раствор 63,5 г 1,2,3, 4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты $-формы) в 650 мл сухого диоксана и 65 мл концентрированной серной кислоты (в токе азота). Затем реакционный сосуд закрывают и его содержимое встряхивают в течение

17 ч при комнатной температуре. Далее реакционный сосуд открывают и смесь выпивают в 25 л холодного

2 н. раствора гидрата окиси натрия.

Образовавшийся продукт экстраги« руют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, вьк.ушивают и сконцентровывают до остаточного объема приблизительно 500 мл. Последний обрабатывают избытком 6 н. изопропанолового раствора соляной кислоты с целью осаждения продукта, который отделяют фильтрованиеМ.

Образец, очищенный перекристаллиэацией из смеси этанола с диэтиловым эфиром, имеет т.mi. 190-192 С (с разложением).; (альфа) = -88,7 (2% метанола).

Пример 12. 1000 таблеток, каждая из которых содержит по 100 мг

2-(2-((1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-3-фенилпропил)-амино)-1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида, гидрата

fl ($ 8„8), формуют с использованием следующих компонентов, г;

2-(2- ((1-(Этоксикарбонил) -3-фенилпропил)—

-амино -1-оксо-пропил)-1,2, 3,4-тетрагидро-6,7 -диметокси-3-изохинолинкарбоновая кислота, гьщрохлорид, гидрат, (Я.;$„8) 100

-Кукурузный крахмал 50

Желатин 7,5

Ависел (микрокристаллическая целлюлоза) 25

Стеарат магния 2,5

2-(2-j(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил).-амино -1-оксопропнл)-1,2,3,4-тетрагидро"6,7-диметокси)-3-иэохинолинкарбоновую кислоту, гидрохлорид, гидрат (S, S„S) и кукурузный крахмал смешивают с водным раствором желатина. Затем эту смесь сушат и измельчают до тонкодисперсного порошка. Далее с гранулированием подмешивают продукт "Ависел", после чего стеарат магния. После этого массу прессуют в таблет-машине формуя, таким образом, 1000 табле ток, каждая иэ которых содержит по 100 мг активнодействующих компонентов.

Пример 13. 1000 таблеток, каждая из которых включает в себя по 200 мг 2-(2- 1(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-амино) "1-оксо.пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-иэохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида герата ($„$.,8 формуют с использованием следующих компонентов, г: .

2-(2- (1-(Этоксикарбонил) -3-фенилпропил) -амино -1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохииолин карбоновая кислота, гидрохлорид, гидрат, (8,$„8) 200

Лактоза 100

Продукт "Ависел" 150

Кукурузный крахмал 50

Стеарат магния 5

2-(2- (1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил)-аминоj-1-ozcorqiomcn)-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксй-3-иэохинолинкарбоновую кислоту, гидрохлорид, гидрат (S„S,S), лактозу и продукт "Ависел" смешивают, 48560 1 1 затем перемешивают с кукурузным крахмалом. Далее добавляют в смесь стеарат магния. Сухую смесь прессуют в таблет-машине, в результате чего формуют 1000 таблеток весом по

505 мг каждая, причем каждая из этих таблеток включает s себя по. 200 мг активнодействующего компонента.

После этого таблетки покрывают раст10 вором продукта "Метосел Е 15" (метилцеллюлоза), который включает красочный лак, содержащий желтый краситель В 6.

Пример 14. Двухэлементные желатиновые капсулы У 1, каждая из которых включает в себя по 250 мг

2-(2-((1-(этоксикарбонил)-3-фенил)-амино -1-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-6,7 диметокси-3-изохинолино20 карбоновой кислоты, гидрохлорида, гидрата ($ $ S) заполняют смесью следующих компонентов, мг:

2-(2-((1-Этоксикарбонил)-3-фенилпропил)25 -aMHHoj-!-эксопропил)— 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновая .кислота, гидрохлорид, ЗЮ гидрат (S S„S)

Стеарат магния 7

Лактоза УЯР 193

Пример 15. Раствор для инъекций содержит следующие компоненты:

2-(2- f(1-Этоксикарбонил)-3-фенилпропнл)-амино 1-1-оксопропил)-1,2,3,4) -тетрагидро-6,7-диметок р си-3-изохинолинкарбоновая кислота, гидрохлорид, гидрат ($,Я, S) 500 г

Метилпарабен 5 r

Пропилпарабен 1 г

Хлористый натрий . 25 г

Вода для инъекций в количестве до5л

Активнодействующий компонент, консерванты и хлористый натрий растворяют в 3 л воды для инъекций,после чего общий объем раствора доводят водой до 5 л. Затем раствор фильтруют через стерильньй фильтр и в асептических условиях фасуют по стерилизованным пробиркам, после чего закрывают их стерилизованными реэиновьии пробками.. Каждая пробирка содержит по 5 мл раствора с конценC00R

CHg О сн сн — сн — анен — с—

2 2

eooR, ащение плоскости поляризации

АПФ 1, Активность

ИК ин витро, Ф%+ молярная концентрация

8,3-10

5,6. 10 9

2,8 10

3,4 10 з

Н +10,9 (1 OX зтил " ОН)

ОСН +31,6 (1,0X этил OH) Этип

Этил

ОСН

Н +14,5 (1,0X метил+ОН) ОСН +37,8 (1,0Х метил "ОН) ОС»» .

Н -11,7 (1,0X метил " ОН) Фенил СН

Этил

2,0 10 Ф

13

11 трацией активнодействующего компонента по 100 мл на миллилитр раствора для инъекций.

Под действием фермента ренина на ангиотензиноген псевдоглобулин в плазме крови образуется декапептндный ангнотензин I. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) происходит конверсия ангиотензина I в октапептидный ангиотензин II. Последний является активным прессорным веществом, который служит агентом, вызывающим у млекопитающих, например у крыс и собак, различные виды гипертонии. Соединения предлагаемого изобретения влияют на протекание процессов последовательности ренин-ангиотензин

1-ангиотензин IT. вследствие подавления активности фермента, который вызывает конверсию ангиотензина I, и снижения количества или полного подавления образования такого прессорного вещества, как ангиотензин II в .результате чего такие соединения могут быть использованы для ослабления или лечения гипертонии. Для снижения кровяного давления рекомендуется вводить предлагаемую композицию в организм в виде однократной дозы или от двух до четырех дробных дозировок в расчете на ежедневную от 0,1 до

48560 100 мг/кг, предпочтительнее от 1 до

50 мг/кг/день. Предлагаемые лекарственные средства вводят в организм перорально или путем подкожных, 5 внутримышечных, внутривенных и внутрибрюшинных инъекций.

Испытание "ин витро" АПФ. Ингибирующее действие на АПФ определяют путем проведения эксперимента с сывороточным АПФ морской свинки в присутствии и отсутствии испытываемого соединения. Перед добавлением меченого субстрата ЗН-гиппурилглицилглиуина АПФ сыворотки морской свинки испытуемое соединение подвергают предварительной инкубации в течение 10 мин. После 60-минутной инкубации при 37 С реакцию прекращают добавлением О, 1 н. соляной кислоты. АПФ расщепляют гиппурил-гли1 циловую связь с образованием депилтидглицил-глицина и ЗН-гиппуровой кислоты. Далее. ЗН-гиппуровую кислоту экстрагяруют этилацетатом и АПФ данной .пробы рассчитывают как количество вь1делившейся ЗН-гиппуровой кислоты.

В таблице даны ациловые производные 1,2,3,4-тетрагидроизохииолин-330 -xap6oHowae KHraovsi (S„S„ S-конфигурации) и их ингибирующая активность при действии на АПФ, определенная "ин витра", ) 148560!

Продолжение таблицы

Н, Н 16,4 (2,07 метил ОН) 3,2 к 10

ОСН ОСН 13,4 . (1,0Х этил ОН) 3,0 к 10

Трет. бутил

Этил

Фенил™

Этил

ВНННПН Эаказ 1613/46 ГиРаж 384 Подписное

Филиал ППП "Патент",.г.ужгород, ул.Проектная, 4

Гидрохлоридная соль

Соль малеиновой кисдоты. ,%%

" Ингибирующая концентрация, ИК О

Предлагаемые соединения .могут быть испольэоваиы для снижения кровяного давления. Композиции приготавливают в форме таблеток, капсул или эликсиров для приема через рот, стерильных растворов или суспензий для парентерального введения .в организм, Приблизительно от

10 до 500 мг соединения или смеси . соединений формулы (Т) или (ХТ) или их физиологически приемлемых солей совмещают с физиологически приемлемой основой, носителем, на-. полнителем, связующим компонентом, консервантом, стабилизатором, вкусовой и ароматизирующей добавкой с получением препарата в виде однократной дозировки. Количество активнодействующего вещества соответствует укаэанной приемпемой дозировке.

В качестве добавок, которые вводят в таблетки, капсулы и т.п., используют: связующий материал (трагакант, асас,а, кукурузный крахмал или желатин), основу для приготовления лекарств (вторичный кислый фосфат кальция), деэинтегрирующий агент (кукурузный и картофельный крахмал, альгиновая кислота), смазывающий агент (стеарат магния) подслащивающее вещество (сахароза, лактоэа сахарин), ароматизирующий или вкусовой агент (перечная мята, Вращение плоскости АПФ l Активность поляризации ИК ин витро, молярная концентрация винтергреновое масло или из вишневых косточек).

Если однократной доэировочной формой является капсула, в допол-. нение к материалам указанного типа она может содержать в себе жидкий носитель, в частности жирное масло.

В.качестве покрытий или для какой-. либо другой модификации физической формы дозировочной единицы могут быть использованы различные Другие материалы. Так, например, таблетки могут быть снабжены покрытием .иэ шелка, сахара или того и другого одновременно. Сироп или эликсир

-может содержать активнодействующее соединение, сахар в качестве под1 слащивающего компонента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусовую (ароматизирующую) добавку, в частности вишневую или апельсиновую.

Стерильные композиции, предназначенные для инъекций, могут быть приготовлены путем растворения или суспендирования активнодействующего вещества, в частности в воде в растительном масле, (в сезамовом, кокосовом, арахисовом, масле хпопковых семян), или в синтетическом. жирном носителе, в частности в этйлолеате. По мере необходимости в еостав препаратов можно вводить.,бу феры консерванты - антиоксиданты.