Способ получения производных имидазола или их солей

 

Способ получения производных имидазола общей формулы к-7г(СНг)п IM--iT д1С. , N .1 Н : ,, .,,.- ;:. ,;,.,-:: где R , Г.2 и Rj могут быть одийаковыми или различными и .представляют собой водород, хлор, метил, R, - метил/ X - группа СО-или СН-ОН, h - целое .число 1-4, или их солей, отличающийтем , что имидазолальдегид обс я щей формулы О II iT с-н (Т IT . , где имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с арилмагнийгалогенидом общей формулы СО (CHj)M9Hal с где R, Ri и Rg имеют указанные значения и являются галогеном, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. М j:i 4:;

СОЮЗ СОВЕТСКИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

a9) аО

9(51) С 07 0 233 56 А 61 К 31 415

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ . к4, — метил;

Х - группа СО-или > CH-OH, h —, целое число 1-4, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, чтО имидазолальдегид общей формулы (21) 3243254/23-04, (.22) 12.02. 81 (31) .8004748 (32) 13.02.80 (33) Великобритания (46) 15.02.84-: Бюл. 9 6 (72) Арто Йоханнес Карьялайнен ..и Кауко Ойва Антеро Куркела (Финляндия.) (71:) Фармос Ихтюмя Ой (Финляндия) (53). 547 . 781. 785; 07 (088. 8) (56) 1 .Вацуро К,В,, Мищенко Г.Л.. .Именные реакции в органической химии. -М., 1976, "Химия", с. 153. (54). СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ имидлзолА или их солей. (57) Способ получения производных имидазола общей формулы м — -с-н

M 3, Н

S где Й4 имеет указанное значение, подвергают вз.аимодействию с арилмагнийгалогенидом общей формулы

Rjf

R> (a) <380<

ß

% — х-(сн1) g ÙÂ2

М 9 З

Н где R » Rg и КЗ имеют указанные значения и являются галогеном, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. где Р1 82 и ВЗ могут быть одинаковыми или различными и .представляют ч собой водород, хлор, метил, .р„" „ (5 ; ХОФФ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "; - !3

Н .AATEHT Ó

1074404 где й<, R< и Заимеют указанные значе.ния и.являются галогеном, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 55

Пример 1. 4- (3-(2,6 —

-Диметилфенил) — 1-оксипропил)-имидазол.

4.8 г сухих магниевых стружек заливают 100 мл сухого тетрагидрофу- 6р рана (ТГФ). Смесь нагревают до кипения и раствор 42.6 r 2-(2,б-дим &илфенил)-1-бромэтана в 100 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям с такой скоростью, чтоИзобретение относится к производным имидазола общей формулы

R, N X— - (СНг4 В Л

N R1

Н где й,), R< и В могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, хлор, метил, к4 — метил,, Х вЂ” группа-СО или СН-ОН, м — целое число 1-4, или их солям, обладающим противоги-. пертоническими свойствами, а также такими фармакологическими свойст. вами, .как блокирование, противотромбозная и противомикробная активность.

Известен метод синтеза органических соединений на основе присоеди нения реактивов Гриньяра к поляризованным кратным связям в среде органического растворителя (1J .

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достйгается тем, что согласно способу получения соединений формулы (1) основанному на реакции Гриньяра, нмидазолальдегид общей формулы

II

Н где R4 имеет указанное значение, с арилмагнийгалогенидом подвергают взаимодействию общей формулы к

)) -ф)- (сHq)>MgHul 1и

R3 бы поддерживать легкое ки.пение смеси. После окончания добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 30 мин.

Реакционную смесь охлаждают до

50 С и медленно небольшими порциями .

О; добавляют 7,0 r 4-имидазолальдегида. После окончания добавления ре1 .акционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в 200 мл холодной воды, содержащей 20 мл концентрированной. хлористоводородной кислоты. Часть

15 тетрагидрофурана отгоняют, получая более малый обьем смеси, и тетрагидрофуран заменяют водой. Эту смесь дважды промывают порциями по 50 мл хлороформа. Водный слой подщелачивают раствором гидроокиси натрия (рН около 8).Образующийся осадок . промывают водой, добавляют к 100 мл

4 н. раствора йаОН и смесь тщательно перемешивают в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, несколько раз промывают водой и высушивают.,Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси воды и этилового спирта получая 10,1 г продукта, 3р плавящегося при 1 57- 1 5 8 С

Спектр Н-ЯМР: 2, 3(м. 2Н); 2,6 (c. б Н), 3. 0 (м. 2Н), 5,15 (т. 1Н), 5. 45 (с. 2Н), 7. 25 (с. ЗН); 7,35 (c)11H), 8,0 (с.1H) .

Масс-спектр: 230 (21Ъ), 212 (20);

197 (13), 133(11); 124(7Ъ), 119(18Ъ)

118(23); 117(18), 115(11), 111(98);

98(100); 97(69); 95(8); 93(7);

91(21); 82(27), 81(10o).

Пример 2. 4 — (3-(2,6 -Ди4О метилфенил) — 1-оксопропил) -имидазол.

Следует методике, описанной в примере 1, с тем исключением, что используют 9,6 г 4-имидазолальде4 гида. Осадок при рН около 8 добавляют.к 4 н. раствору гидроокиси натрия и смесь тщательно перемешивают в течение 1 ч и фильтруют.

Фильтрат нейтрализуют соляной кис.лотой и осадок отфильтровывают.

Лепешку на фильтре пром)вают. водой и высушивают. Выход неочищенного продукта 9,5 г, его температура плавления 132-148ОC. Продукт в растворе этилацетата превращают в гидрохлорид, температура плавления 172-1730С.

Спектр-H-ЯМР (НС1-соль): 2,35 (с 6Н); 3.1 (с. 4Н), 4,55 (с.2Н), 7,0 (c. ЗН);. 8,15 (с. 1Н); 8,55 (с. 1Н).

В примерах 3-26 повторяют методику примера 1 с тем исключением, что вместо 2-(",б-диметилфенил)-1-бромэтана используют соответствующий (замещенный фенил) 1-бром1074404

Пример 23. 4-.(2-Фенил-1-оксиэтил)-имидазол, т.пл. QCHoалкан, а в примерах 12, 13, 15, 17,, 18 и 19 вместо 4-имидазолальдегида применяют 5-метил-4-имидазолальдегид.

Пример 3. 4- (3-,(2,4 -Ди- метилфенил)-1-оксипропил) -имидазол. т.пл. 70-74 С (из смеси вода этанол),.

Спектр H-ЯМР: 2,0 (м.2H) ; 2,2 (с. 6Н); 26 (м. 2Н); 45 (т. 1Н);

5,2 (с. 2Н); 6,9 (м. 4Н), 7,6 10 (с. 1Н) .

Пример 4. 4-(1-Окси-3-фенилпропил)-имидазол, т.пл. 144

146 C (из воды), т.пл, гидрохлорида

153-155ОС (из изопропилового спирта) 15

Спектр " Н-ЯМР, 2,25 (м. 2Н), 2,7 (м. 2Н); 4.,75 (т. 18), 4,75 (т 1Н); 5.15 (с. 2Н); 7,0 (с. 1Н), 7,25 (с. 5Н), 7,65 (с. 18)..

Масс-спектр: 202(8Ъ)., 181(6), .. 7Q.

169(3); 156(3), 115(4)., 111(10);.

98(100), 97(76), 91(16) 82(7%).

Пример 5. 4- (3-(2,3-"Диметилфенил)-1-оксипропил) -имидазол, т.пл. 130-134 С. Я

Спектр Н-ЯИР (HC1): 2,1 {м. 2Н), 2,15 (с. ЗН); 2,,25 (с. ÇH), 2,7 (м. 2Н)., 4,85 (т. 1Н), 5,1 (с. 2Н), 6,95.(с. ЗН), 7,4 (с. 1Н),. 8,7

1) 30

Пример б, 4- (3-(3-Метилфенил)-1-оксипропил|--имндазол, т.пл.

104-106 С.

Спектр "Н-RNP: 2,15 (м. 2Н); 2,3 (с. ÇH; 2,6 (м. 2Н), .4,7. (т. 1Н), 5,1 (с. 2Н), 7,0 (м. 58), 7,6 (с.1H) .

Пример 7. 4- (3-(4-Метил. фенил ) -1-оксипропил) -имидазол, т. пл."

120-124ОС.

Спектр Н-ЯМР: 2,2 (м. 2Н); 2,3 (с. ÇH); 2,65 (м.. 2Н); 4,75 (т.1Н), 5,15 (с. 2Н); 7,05 (м. 5H),7,65 (с. 1Н)..

Пример 8. 4--(3-(2-МетилФенил)-1-оксипропил) -пмидазол т.пл.. о гидрохлорида 164-166 С (из смеси изо-45 пропанола и этилацетата) .

Спектр "Н-ЯМР: 1,9 (м. 28) 2,1 (с. ÇH), 2.55 (м. 2H) 4,6 (с.ЗН), .

4 8 (т. 1H); 7 0 (с. 4Н); 72 (с. 1Н), 8,5 (с.. 1Н) .

Пример 9. 4-(5-(2,6 -,.Диметилфенил)-1-оксипентил -имидазол, т.пл. 129-134 С., Спектр . Н-ЯМР (добавлена трифторуксусная кислота),: . 1,2-1,9 55 (м. 6Н), 2 5 (с. 6Н).," 4 3 (т. 1Н) „

5,5 (с. 2Н); 6,8 (с..ЗН), 7,35 (с. 1H), .8,65 (с. 18).

Пример 10. 4- (2-.(2- Хлорфе-, нил) -1-оксиэтил) -имидазол, т.пл..@) гидрохлррида 164- 167 С.

Спектр И-ЯМР (добавлена трифторуксусная кислота): 3,85 {д. 2Н)

5,1 (т. 1Н); 5,5 (2Н); 7,0 (с .1Н);

° 7,25 (м. 4Н); 7,65 (с . 1Н). 65

Пример 11. 4-р- 2,б -Дихлорфенил) -1-оксиэтил) -имидазол, т. пл. 138-141а С, т. пл ..гидрохлорида

201-203 С (,из воды) .

Спектр Н-ЯМР (НС1-соль ): 3,4 (д. 28); 48 (с. ЗН); 52 (т 1Н), 7,2(р ° 1Н); 7,3 (с. ЗН); 8 75(c.iH) .

Пример 12. 4- (2-(2-Хлорфенил)-1-оксиэтил) -5-метилимидазол.

Спектр « Н-ЯМР (НС1-соль).: 1,,65 (с. 38); 3 05 (д. 2Н), 4 6 (с. ЗН), 5 0 (т. 1Н); 7,0 (м. 4Н); 8,4 (с. 1H)-.

Пример 13. 4-(2-(2,6-Дихлорфенил ) -1-оксиэтил) -5-метилииидазол, т. пл. гидрохлорида 193-195@C

{из воды) .

Спектр Н-ЯМР: 1,5 (с. ЗН);

3,3 (д. 2H); 4,3 (с. 2H), 5,1(т.18),,7,0 (с. ЗН), 8,4 (с. 1H) .

Пример 14. 4-. (2-(3-Метилфенил) -1-оксиэтил) -имидазол, т. пл . гидрохлорида 142-145 С.

Спектр " Н-ЯМР (НС1-,соль): 2,2 (с.. ЗН); 3 05 (д. 2H); 4,65 (с. ЗН),.

5,05 (т. 1Н);. 6,9-7,2 (и. 5Н), 8,55 (с. 1Н) .

Пример 15. 4- j3-12,6 -Диметилфенил) -1-оксипропил) -5-метилимидазол,.т.пл. гидрохлорида 166

168оС..

Спектр Н-ЯМР (НС1-соль ): 2, 1 (с. 6Н), 2 25 (c. ÇH).; 4 8 (с. ÇH), 6,8 (с..ЗН); 8,6 (с. 18) .

П. р и м е р 16. 4-(2-(2,6-Диме-. тилфенил)-i-оксиэтил) -цмидазол, т. пл. гидрохлорида 179-181 C.

Спектр Н-ЯМР: 2,2 (c, 6Н), 3,2 (д. 2Н); 4,7. (с ÇH); 5,05 (т. 1Н);

7, i (с. ЗН), 7,2 (с. 1Н); 8,6 (с.1Н) .

II р и м е р 17. 4-(3-Фенил-1-оксипропил)-5-метилимидазол, т.пл. основания 134-136 С.

Пример 18 4- (2-(2,3-Диметнлфенил)-1-оксиэтил);-5-метилимидазол,.т.пл. ocHoBBHHR 167-171 С, т.пл. гидрохлорида 173-1759С.

Пример 19. 4-(2-Фенил- 1-оксиэтил)-5-метилимидазол, т.пл. основания 111-120ОС, т.пл. гидрохлорида 154-1

Пример 20. 4-. 3-(2,4,6Триметилфенил)-1-оксипропил) -имидазол, т.пл. гидрохлорида. 153-155 С (из.изопропилового спирта);

Пример 21. 4- (2-(4-Метилфенил)-1-оксиэтил -имидазол. т .пл. основания 152-154 С {иэ изопропилового спирта).

Пример 22. 4- 3.-(4-Этилфенил)-1-оксипропил)-имидазол, т.пл гидрохлорида 124-129 С (из этилацетата).

1074404 вания 155-157 С (из изопропилового спирта).

Пример 24. 4- (4-(2,6-Дихлорфенил)-1-оксибутил) -имидазол, т, пл. основания 53-55 С.

Пример. 25. 4- 12-(2-Метилфенил) -1-оксиэтил) -имидазол, т. пл. основания 149-151 С (из изопропилового спирта), т.пл. гидрохлорида

176-178 С (из этилового спирта).

Пример 26. 4- f2-(2,б-Диметилфенил)-1-оксиэтил) -5-метил-. имидазол, т.пл. гидрохлорида 177

179о С

Пример 27. 4- (2-(2,6-Диметилфенил) -этил) -имидазол.

2-(2,б-Диметилфеыил)-этилглиоксальдиэтилацеталь.

9 г магниевых стружек закрывают

400 мл сухого тетрагидрофурана и смесь нагревают .до кипения. К этой 20 смеси затеи добавляют 2- 2; б-Диметилфенил) -1-бромэтана с такой скоростью, чтобы поддерживать легкое кипение смеси. Когда магниевые стружки прореагируют, содержа . 25 щий реактив Гриньяра раствор охлаждают до комнатной температуры.

Затем реакционную смесь по каплям добавляют в течение 3 ч к охлажденному (при 0-5 С) раствору диэток- 30 сиуксусной .кислоты и пиперидиниламида (80,8 г} в 200 мл сухого тетрагидрофурана. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч приблизительно при

5 С. Затем смесь выливают в -:олодО ный раствор серной кислоты (2%) объемом 1000 ь л. Этот раствор экстрагируют толуолом и объединенные толуоль ные экстракты промывают водой и выпаривают досуха, получая остаток весом около 95 г. Это остаток перегоняют при пониженном давлении.

Первоначальную фракцию, перегоняют щуюся ниже 120 С, 0,6 мм рт. ст., 0 выбрасывают, а остальное (около 45

66 r) представляет собой неочищенный 2-(2,6- диметилфенил)-этилглиоксальдиэтилацеталь, которЬ и применяется на следующей стадии без очист. KH ° 50

1,1-Диэтокси-2-окси-4-(2,б-диме тилфенил}-бутан). бб r неочищенного 2-(2,б-диметилфенил)-этилглиоксальдиэтилацеталя растворяют в 250 мл этилового спирта и небольшими порциями добавляют 5,0 г борГидрида натрия при температуре ниже ЗООС. После завершения прибавления смесь перемешивают в течение ночи при комнатной 60 температуре. Отгоняют около 100 мл этилового спирта и добавляют 300 мл воды. Раствор экстрагируют хлороформом, Объединенные хлороформовые экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают досуха. Выход составляет около 60 r легкого красновато-коричневого масла которое непосредственно используют на следующей стадии.

4- j2-(2,6-Диметилфенил)-этил)-имидазол.

6,0 r масла, полученного на предыдущей стадии, и 150 мл формамида объединяют и перемешивают при 150ОС, пропуская через раствор газообразный аммиак в течение б ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 400 мл воды. При охлаж-. дении добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока рН не станет равным 3-4.

Раствор промывают толуолом, охлаждают и устанавливают рН равным

10-12 с помощью 20Ъ-ного раствора гидроокиси натрия, Смесь экстрагируют хлорофор|;ом и объединенные хлороформовые экстракты экстрагируют 103-ным раствором уксусной кислоты. Объединенные экстракты уксусной кислоты подщелачивают (:pH 10

12) при охлаждении 20Ъ-ныи раствором гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют в хлороформе и объединенные хлороформовые экстракты промывают водой и высушивают сульфатом натрия. Раствор -выпаривают насухо, получая 4- (2- 2,б -диметилфенил-этил) -имидазол-основание, приблизи гельно 24 r.

Гидрохлорид получают, растворяя основание в этилацетате и добавляя раствор НС3 в изопропиловом спирте до рН приблизительно 4, Смесь охлаждают и фильтруют, а лепешку на фильтре промывают небольшим количеством этилацетата. После перекристаллизации из небольшого количества изопропилового спирта температура плавления составляет 201

204ОC. Выделенное из гидрохлорида основание имеет температуру плавления 117-118 С.

Спектр 1Н-ЯМР (НСВ-соль) «з 1,9 (с. 6Н), 2,6 (с. 4Н), 4,95 (c. 2H);

6,6 (с. ЗН); 6,95 (с. 1H), 8,5 (с. 1Н) .

Спектр С-ЯМР (.НС -соль): 19,86 (кв); 24,20 (т); 29,12(т); 116,19 (д) 127,32 (д); 129,02 (д);

133, 48 (д), .133; 89 (с), 137,52(c), 137,70 (с) .

В примерах 28-31 повторяют мето. дику примера 35 с тем исключением, что вместо 2-(2,6 -диметилфенил)—

-1-бромэтана используют соответст вующий (замещенный фенил)-1-бромалкан.

Пример 28, 4-(2-(2-Метилфенил)-этил3-имидазол, температура плавления гидрохлорида 179-183 С (из изопропилового спирта).

1074404

Противотромбозную активность исследовали в организме мышей сле- . дующим образом.

Испытуемые соединения вводили перорально, и после этого внутривенно задавалась арихидоновая кислота.

Исследовалась ингибирующая активность испытуемых соединений против индуцированного арахидоновой кислотой легочного тромбоэмболизма.

При дополнительном испытании противотромбозную активность исследовали вне организма. Измеряли ингибирующую активность соединений против АДФи коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. В этом испытании исполь- . зовали тромбоциты коровы. К 1,2 мл плазгы, содержащей 50 тыс. тромбоцитов.в 1 мм, добавляли 50 мкл раствора соединения, которое необ- ходимо испытать. После 10-минутного инкубирования добавляли АДФ или колаген.Агрегацию тромбоцитов определяли турбидиметрически при )I =605. нм.

Острую токсичность определяли, используя самок мышей расы NNRI

;в возрасте 7 месяцев весом 30-40 г.

Спектр >Н-ЯМР: 2,2 (с. ЗН),.

2,8. (c. 4Н); 4,75 (с. 2H); 6,95 (с. 1H) 7,0 (с..4Н); 8,45 (c-.1Н).

Масс-спектр: .186 (753), 185 (17);

171 (22.), 157 (б); 142 (6), 115(4),;

105 (47); 104(8), 103(5); 95(10);

91(4), 82(12);91 (100%). .Пример 29, . 4 - 2-(3- Метилфенил): вЂ,этил) -имидазол, т.пл.:.78—

81 С.

Спектр Н-ЯМР (НС1-соль): 2,0 (c. ЗН);:2,65 (с. 4Н), 4,65 (с.2Н), 6,8 (м..5Н); 8,45 (с. 1Н) °

Пример 30. 4-(2-(2,3Диметилфенил).-этил) -имидазол, т.пл, 146-148 С 193.-1970C в- виде гидрохлорида

Спектр Н-ЯМР (HCl.-соль): 2,0 . (с. ÇH); 2,05 (с. ЗН); 2,75 (c.4Н), ..

4,7 (с. 2Н);. 6,75 (с. ЗН), 6,91 (с. 1Н); 8,5 (с. 1Н). 20

П р и гл е р 31. 4- (4-(2,6-Диметилфенил) -бутил) -имидазол, т.пл. гидрохлорида 154-162ОС (из смеси этилацетата и изопропилового спир- 25 та) . .Спектр Н-ЯМР (НС0-соль): 1,2

1 (м. 4Н) 1,9 (с. 6Н)," 2,2 (м. 4Н), 4,65 (с. 2Н), 6,55 (с. 4Н); 8,4

Спектр С-ЯМР (HC0-соль): 20.,33 (кв); 24,67 (ф), 28,29 (т), 29,00 (т), 29,77 (т); 115; 37. (д); 126,21 . (д), 128,73 (д), 133,59 (д);134,30 (с) 136,52 (с) 139, 80 (c).

В примерах 32 и 39 повторяют методику примера 1 с тем исключением, ./ .. что вместо 2-(2,6-диметилфенил) -1бромэтана применяют соответствующий:

- (замещенный фенил) -1-брамалкан и вместо 4-имидазолальдегида приме- 40 няют 5-метил-4-имидазолальдегид.

П р и м.е р 32. 4-(2-(2,5-Диметилфенил)-1-оксиэтил) -5-метилимидазол, т.пл. гидрохлорида 169-170 С.

Пример 33. 4-(2-(3,4- диме- . 45 тилфенил) -1-оксиэтил) -5-метилимидаэол,т.пл. гидрохлорида 161-163 C.

Противогипертонические свойства производных имидазола определяли по следующей методике." 5p

Сначала анестезировали уретаном крыс Спрэгью-Доуолей нормального веса. После этого бедренную артерию соединяли с помощью полиэтиленовой трубки с преобразователем кровяного давления. Испытуемое вещество затем вводили в бедренную вену. и с помощью саьюписца регистрировали,.кровяное давление и частоту пУльса - .. : 60

В дальнейших испытаниях противогипертонических свойств применяли са. нестезированных самопроизвольно гипертонических крыс Виетара (СГК). .Испытуемую производную вводили пе- 65 роральнО в желудок с помощью трубки.:, Кровяное давление измеряли.от хвоста, используя косвенный:бескровный метод., : В другом эксперименте применяли трехмесячных самопроизвольно гипертонических самок крыс для испытания противогипертонических свойств:в течение 4 недель. Испытуемую производную вводили ежедневно каждой кры-. се с питьевой водой и измеряли стан- . дартным электрическим методом кровя- ное давление от хвоста.

В дополнительных испытаниях противогипертонический эффект изучали на собаках. В этих испытаниях отдельные дозы вводили внутривенно и измеряли внутривенно и внутри- артериально кровяное давление.

Активность при 8 -блокировании измеряли вне организма следующим образом.

Выделяли предсердие морской свинки и измеряли ингибирующую активность соединения против хронотропного действия изолированного предсердия, индуцированного иэопреналином..

Противомикробную активность определяли вне организма в соответствии с количественным испытанием на противомикробную и противогрибковую активность, используя. метод диффузии .arapa, в отношении следующих стандартных организмов: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherich1a col1.; Proteus

mirabilis, Pseudomonas aeruginosus, Candi @a а 1bi cans а Аьрег91 11ця

nige г.

1074404

35

Кроме того, установлено, что в 5р проведенных испытаниях снижение кровяного давления было плавным и пролонгированным. В испытаниях на собаках найдено, что внутривенная дозировка 30 мкг/кг приводит к дли-, 55 тельному 20%-ному снижению кровяного давления.

4- (2-(2-Метилфенил) — этил) †имидазол, имеющий величину LD> 50 мг/кг внутривенно(для мышей), выз >вает 60 жение кровяного давления на 25%, ойдо было измерено через 1 ч после введения дозы 10 мг/кг п.о. Длительность этого эффекта была пролонгированной, по меньшей мере б ч (пос- 65

Испытуемое соединение вводили внутривенно..

Так, было найдено при исследовании кровяного давления на описанных анестезированнчх крысах нормального веса 4- f2- (2 б -диметилфенил) -этил) -имидазол, имеющий величину L Dgp

60 мг/кг внутривенно, вызывает регистрируемое понижение кровяного давления при дозе 30 мкг/кг внутривенно.

При дозе 1000 мкг/кг ".внутривенно понижение кровяного давления было совершенно отчетливым и при дозе

300 мкг/кг внутривенно понижение кровяного давления составляло в сред-!5 йем 20%, причем снижение частоты пульса в среднем составило 15Ъ. Длительность этого эффекта была по меньшей мере, 60 мин (после этого времени испытания прекращали) . gp

Так как величина LDgp rrpa внутРи. венном введении для мышей составляет

60 мг/кг, можно сделать вывод, что терапевтический ряд дозировок весьма широк. 25

Когда противогипертонический эффект соединения определяли на бодроствующих СГК вЂ крыс, было найдено, что снижение кровяного давления составляет около 15% при дозировке 30

3 кг/кг перорально (,п.о) и 20% для дозы 5 мг/кг п.о. спустя 1 ч после введения. При испытании противогипертонических свойств в течение

4-недельного периода на самопроизвольно гипертонических крысах было найдено, что при ежесуточной дозе 250 мкг/кг п.о. достигается значительное понижение кровяного давления. При токсилогических экспериментах, проводимых в то же самое 4() время, было найдено, что ежесуточная доза соединения 10 мг/кг не приводит к каким-либо токсическим симптомам.

Из этих экспериментов можно сде-. 45 лать вывод, что терапевтический предел дозировок этого соединения весьма широк. ле этого времени испытание прекращали) .

Для 1- 2- (,2, б-дихлорфенил -этил) -имидазола с величиной LD p 50 мг/кг внутривенно для мышей, понижение кровяного давления составило ЗОВ оно было измерено через 30 мин после введения дозы О, 4 мг/кг внутривенно.

Для 4-(.3- 2, б-диметилфенил) -про- пил -имидазола с величиной LD>p25 мг/кг вйутривенно (для мышей) получены следующие результаты.

При дозировке 100 мкг/кг внутри-. венно понижение кровяного давления составило 13% через ЗО мин после введения, при дозировке 10 мг/кг, п.о. — 18%, через 1 ч после введения. Длительность эффекта была пролонгированной, в последнем случае она составила,. более б ч.

4- (2-(2,б-Диметилфенил) -бутил)—

-имидазол с величиной LD>z 135 Mr/кг внутривенно (для мышей) обеспечивает понижение .кровяйого давления около 10% при дозировке 10 кг/кг п.о. (чере= 1 ч после введения).

Для 4- (?- (2-хл орфенил) -оксиэтил)-имидазола с величиной L D 110 мг/кг внутривенно (для мышей ) понижение давления составило ЗОВ, что было измерено через 30 мин после введения дозы 0,7 мг/кг внутривенно.

Для 4- 2- 2,6-диметилфенил -оксиэтил имфдазола с величиной LD o 130 мг/кг внутривенно (для мышей) понижение давления крови составило 25%, что было измерено через 30 мин после введения дозы 0,1 мг/кг внутривенно.

Для 4- Р-(2,б- дихлорфенил)-оксиэтил -имидазола с величиной LD p

110 мг/кг внутривенно (для мышей) понижение давления крови составило

ЗОЪ, что было измерено через 1 ч после введения дозы 0,3 мг/кг внутривенно. Для дозы 1 мг/кг внутривенно понижение давления крови составило 5ОЪ.

Для 4- (2-(,2,б-диметилфенил -1-оксоэтил) -имидазола с величиной

LD> 150 мг/кг внутривенно (для мышей понижение давления крови составило 15%, что было измерено через

1 ч после введения дозы 20 мг/кг перорально.

4- (2-(2,3-Диметилфенил)-этил)—

-имидазол, который имеет величину

LDqp 45 мг/кг внутривенно (для мышей), вызывает понижение давления крови на 20%, что было измерено через 30 мин после введения дозы

1 мг/кг внутривенно. Через 30 мин после введения 3 мг/кг внутривенно частота пульса понижалась на 20%.

4- (2-(2,6- Диэтилфенил)-этил) с ве личиной L0yp 60 мг/кг внутривенно .(для мышей) вызывает понижение дав1074404

30

Для 4- (3- (2,6 -диметилфенил) -1-пропенил(-имидазола с величиной

LD >a 75 мг/кг внутривенно (для мышей) доза 1-3 мг/кг внутривенно приводи r к 20%-ному понижению дав- 35 ления крови, что измерено через

20 мин после введения.

Для. 4- (3- (2,3 - диметйлфенил) -1-.

-пропенил) -имидазола с величиной

L D yp 75 Mr/êã внутривенно (для 40 мышей ) доза 0,3-1 мг/кг внутривенно приводит к 20Ъ-ному понижению давления крови, что измерено через

20 мин после введения.

Для 4- (2-(2,6-"дихлорфенил)-этенил) -имидазола с величиной L0

85 мг/кг внутривенно (для мышей) понижение давления крови составило

25% при дозе 1 мг/кг внутривенно.

Для той же самой дозы частота пульса снизилась на ЗОВ. Эти измерения проводили через 20 мин после введения.

При противомикробном испытании

4- j2-(2,б- дихлорфеннл) -этенил)-имидазол был активным при дозе 1000 мг/мл против всех стандартных видов бак- 55 терий и грибков.

4- f2-(2-Хлорфенил)-этенил) -5-ими( дазол с величиной LD р 85 мг/кг внутривенно (для мышей) был актив-, ным при дозе 1000 мкг/мл против всех видов бактерий, но не против грибков.

4- (2-(2,6-Дихлорфенил)-этенил) -5-метилимидазол был активным при дозе 1000 мкг/мл против всех видов

Гри испытании противотромбоз .ой активности каждое из соединений

4-(2-(2,б-диметилфенил) -этил)-550 -метилимидазол, 4- j2-(2,6 -дихлорфенил) -1-оксиэтил) -5-метилимидазол и j4- (2-(2,б-диэтилфенил)-этил) -имиВ приведенных примерах, в которых представлены сдвиги в спектрах H или " С-ЯМР, эти спектры записывали

60 на приборе "Брукер WB 80 DS" исполь.зуя в качестве стандарта тетраметилсилан или натриевую соль 3-(трйме тилсилил) -пропансульфокислоты, из

1 этих спектров сводили в таблицу прсдставленные химические сдвиги (G.млн. ления крови, начиная с доз 0,03.0,1 мг/кг внутривенно. Отмечено

20%-ное падение давления крови че,рез 30 мин после введения дозы 1

3 мг/кг внутривенно.

Так, найдено, что транс-изомер

4- (2-(2,б-диметилфенил)-этенил)-имидазола, имеющего. величину LD>z

50 кг/кг внутривенно (для мышей), при исследовании кровяного. давления на анестезйрованных крысах. нормального веса, вызывает отчетливое понижение давления крови при дозировке 10 мкг/кг внутривенно. При дозе 300 мкг/кг внутривенно понижение давления крови составило

20% и понижение частоты пульса

24%. Этот эффект наблюдался через

20 мин после введения.

Для 4- (2-(2",б -дихлорфенил)— э тенил -.5-метилимидазола с величиной

100 мг/кг внутривенно (для, мышей) заметное понижений давления крови отмечено при дозе 300 мкг/кг внутривенно, .а понижение частоты пульса отмечено для дозы 1 мг/кг внутривенно. Доза 3 мг/кг внутривенно приводит к 30%-ному понижению давления крови, что измерено через 20 мин после введения. бактерий и Candida aibi, но не против Аspergi i lus niger.

4-Ь-(2,б -Диметилфенил) -1-пентенил)-имидазол с величиной LD>D

40 мг/кг внутривенно (для мышей был активным при дозе 100 мкг/мл против Е. Coli u Staph а, urens.

При дозе 1000 мкг/мл он был активным против всех других видов бактерий и грибков.:

При испытании р -блокирующей активности 4-(2- 2.,6-дихлорфенил)—

1 в

-1-оксиэтил)--5-метилимидазола при концентрации .1 мкг/мл происходит

68%-ное ингибирование хронотропного эффекта, индуцированного изопреналином и 59Ъ-ное ингибирование инотропного эффекта, индуцированного изопреналином. Это соединение было р -селективным. Величина LD составила

75 мг/кг . для мыцей

При испытании р «блокирующей ак" . тивности 4- (2-(2-хлорфенил)-этенил|-.

-5-метилимидазола при концентрации

1 мкг/мл происходит 67%-ное ингибирование хронотропного эффекта, индуцированного изопреналином.

4-j5-{2,6-Диметилфенил)-1-пентенил) -имидазол вызывает 57Ъ-ное ингибирование хронотропного .эффекта, индуцированного изопреналином, при концентрации 1 мкг/мл.

При испытании противотромбозной активности (в организме) 4-(2-(2- .

-хлорфенил) -этенил) -5-метилимидазол защитил 4 из 5 мышей от индуцированного арахидоновой кислотой легочного тромбоэмболизма при дозировке

10 мг/кг р.о.

В соответствии с испытанием (вне организма)1 антитромбозной активности

4-(3-(2,3-диметилфенил) -1-пропенил -имидазол.ингибирует полностью агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллегеном, и отчетливо ингибирует агрегацию, индуцированную АДФ. Для мышей величина равна 75 мг/кг дазол ингибирует полностью индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов и отчетливо ингибирует агрегацию,индуцированную АДФ.

1074404

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Алексеенко Техред Т.Маточка Корректор М.ШаРоши

Эакаэ 399/56 Тираж 410 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент",. r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 д.) Буквы с. д., т. и м. испоАьзовали для обозначания синглета, дублета,. триплета или мультиплета соответственно. В этой же связи, кроме того, указано количество атомов водорода. В некоторых примерах приведены константы сочетания !(НЕ) для протонов., типичных для транс-цис-иэомеров.

Для соединений, которые указаны в качестве оснований, анализ проводили в дейтерированном метаноле, дейтерированном ацетоне или дейтерировайном хлороформе,. в то время как те же величины для соединений, указанных как гидрохлориды, анализировали в окиси дейтерия. !

Масс-спектры, определяли на прибо- ре "Перкин-Эльмер RMV . используя прямую систему ввода. Применяемая

5 температура соответствов,а наи низшей температуре, необходимой для испарения соединения в виде основания. В этих примерах наиболее сильные и.наиболее существенные о фрагмент-ионы, с точки зрения структуры, приведены в виде величин т/е. В скобках даны интенсивности фрагментиона относительно основного пика.