Способ получения трео-2-окси-3-(4-метоксифенил)-3-(2- нитрофенилтио)пропионового сложного эфира и его вариант

Авторы патента:

ХИРОЗУМИ ИНОУЕ

ТОМИКИ ХАСИЯМА

C07C323/52 - ациклического насыщенного углеродного скелета

C07C319/14 - сульфидов

A61K31/216 - кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат

A61K31/10 - сульфиды; сульфоксиды; сульфоны

1. Способ получения трео 2-окси3-

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ6ЛИН

ПЕ И11

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTY

8 Х, S щ,о- 7 вЂ” с Х) и вЂ” С04Ж

ОН

С вЂ” ÎOÉ

ОН (21) 339615 1/23-04 (22} 25.02.82 (31) 28779/81; 78317/81 (32) 27.02.81; 22.05.81 (33) Япония (46) 07.04.85. Бюл. Ф 13 (72) Хирозуми Иноуе и Томики Хасияма (Япония) (71) Танабе Сейяку Ко, Лтд (Япония) (53) 547.269.07.(088.8). (56) 1. .Заявка Японии У 49-3622t, кл. С 07 С 149/40, 1974 (прототип). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕО-2-<ЖСИ-3 (4-ИЕТОКСИФЕНИЛ)-3-(2-НИТРОФЕНИЛТИО)

ПРОПИОНОВОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57} t. Способ получения трео-2-окси3-(4-метоксифеннл)-3-(2-нитрофенилтио)пропионового сложного эфира общей формулы: где g вЂ” алкил .с 1 вЂ” 4 атомами углерода, взаимодействием транс-3-(4-иетоксифеннл)глицидилового сложного эфира общей формулы: (ф где R имеет указанное значение, с 2-нитротиофенолом в органическом растворителе, о т л и ч а в щ и й,с я

4(51 С 07 С 149/40/ А 61 К 31 10 тем, что, с целью интенсификации процесса, последний проводят в присутствии каталитического количества кислоты Льюиса при температуре (-3) вЂ” 50 С ипи каталитического колио честна соединения общей формулы: где р вЂ” 0,1 или 2; с вЂ” 2 или 4;

Х вЂ” галоген или алкаиоилоксигруп"

O па, а при комнатной температуре.

2. Способ получения трео-2-окси-3(4-метоксифенил)-3-(2-нитрофенилтио) пропионового сложного эфира общей

Н где к вЂ” алкил с 1 вЂ” 4 атомами углеро-, да, на основе транс-3-(4-метоксифенил) глицидилового сложного эфира общей формулы: где к имеет указанное значение, в органическом растворителе, о т л и ч а в шийся тем, что,.

1149873 с целью интенсификации процесса, вза имодействию с соединением общей формулы (П) подвергают соединение общей формулы группа, 38-567. Я .

/ (ф э„х s где р-0,1 или 2; (вЂ” 2 или 4;

Х вЂ” галоген или алканоилоксиФ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения трео-2-окси-3-(4-метоксифенил)-3(2-нитрофенилтио)пропионового сложного эфира общей формулы: $

" г (Е)

Н снр-(-c c вЂ” cooRio

I где R " алкил с 1 вЂ” 4 атомами углерода, и его варианту, который находит применение в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных соединений.

Известен способ получения соединений формулы (1), заключающийся в том, что транс-3-(4-метоксифенил) глицидиловый сложный эфир общей формулы

I где к вЂ” алкил с 1-4 атомами углерода подвергают взаимодействию с 2-нитротиофенолом в органическом раствори- 30 теле, например ацетонитриле, в атмосфере азота при 30-60 С в течение о 68-120 ч. Выход целевых продуктов

Недостаток способа вЂ” длительность процесса . в эквимолярном количестве при комнатной температуре.

Приоритет по приз накам:

Способ по и. 1 вЂ” в присутствии кислоты Льюиса;

Способ по и. 1 вЂ” в присутствии каталитического количества соединения формулы (Ш ), и способ по п. 2, Целью изобретения является интенсификация процесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соедивЂ” нений общей формулы (1), заключающемуся в том, что соединение общей формулы (П) подвергают взаимодействию с 2-нитротиофенолом в органическом растворителе, например простом эфире, толуоле, диоксане, диметоксиэтане или ацетоне, в присутствии каталитического количества кислоты о

Льюиса при температуре (-3) вЂ” 50 С или каталитического количества соединения общей формулы: где р вЂ” О, 1 или 2.; (-2 или 4;

Х вЂ” галоген или алканоилоксигруппа, при комнатной температуре.

Кроме того, согласно способу по второму варианту соединение общей формулы (П) подвергают взаимодействию с каталитическим количеством соединения формулы (Ш) в ооганичесвЂ” ком растворителе, например простом эфире, толуоле, диоксане, диметоксиэтане или ацетоне, при комнатной температуре.

Выход целевых продуктов IIo предлагаемому способу составляет 38-74%, длительность процессов 5 мин вЂ” 22,5 ч.

3 1149

Пример 1. Растворяют 2 r

2-нитротиофенола в безводном простом эфире и атмосфере аргона добавляют

0,1 мл эфирата трехфтористого бора.

Полученный раствор охлаждают до 10 С и при этой температуре за 15 мин по каплям добавляют 3,2 r метилтранс-3-(4-метоксифенил)-глицидата.

Затем полученную смесь перемешивают при 16-20 С в течение 20 мин. После 10 о реакции смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. К кристаллическому остатку добавляют 20 мл смеси этанол-изопропиловый эфир (1: 1) и полученную смесь 15 тщательно смешивают. Затем эту смесь охлаждают в течение 20 мин. Полученные кристаллы собирают- фильтрованием, промывают 1О мл смеси этанолизопропиловый эфир (1:t) и эфиром, 20 а затем сушат. Получают 2,39 г мевЂ” тил-трео-2 вЂ” окси-3 вЂ (4-метоксифенил)3-(2-нитрофенилтио)пропионата. Выход

51 3Х. Температура плавления 154156. С. 25

Пример 2. Растворяют 2 г

2-нитрофенола и 3,2 г метил-транс3-(4-метоксифенил)-глицидата в 10 мл безводного простого эфира и в атмосфере азота за промежуток времени. 5б около 10 мин по каплям добавляют раствор 0,1 мл эфирата трехфтористого бора в 10 мл безводного простого эфира. Полученную смесь перемешивают при такой же температуре как в при35 мере 1 около 10 мин. После реакции полученную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 2,435 r метил-трео-2-окси вЂ” 3-(4-метоксифенил)вЂ”

3-(2-нитрофенилтио)пропионата.

Выход 52,2Х.

Физико-химические характеристики полученного продукта идентичны характеристикам продукта, полученного в примере 1.

Пример ы 3 вЂ” 21. Проводят взаимодействие 2-нитротиофенола с метил-транс-3-(4-метоксифенил) глицидатом в присутствии одной кэ кислот Льюиса, указанных в таблице . 50

Реакцию проводят согласно тому же способу, что и в примерах 1 или 2;

Полученные при этом выходы метилтрео-2-окси вЂ” 3-(4 вЂ” метоксифенил)-3(2-нитрофенилтио)пропионата приведе- 55 ны в таблице.

Пример 22. Растворяют 14 г

2-нитротиофенола в 70 мл толуола

873 и к ним добавляют 0,05 r дигидрата ацетата цинка. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем к полученной смеси добавляют 19,7 r метил-транс 3-(4-метоксифенил)-глицидата и укавЂ” занную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6-7 ч.

После реакции кристаллы собирают фильтрованием. Полученные при этом кристаллы обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 24,3 г метилтрео-2-окси-3-(4-метоксифенил)-3(2-нитрофенилтио)пропионата. Выход

74,1Х.

Физико-химические характеристики этого продукта идентичны характерис» тикам, полученным для образца примера t.

Пример 23. 1. Растворяют

33,05 г (0,213 моль) 2 вЂ нитротиофенола в 30 мл безводного бенэола и полученный раствор охлаждают до 10 С.

К этому раствору за 30 мин по каплям добавляют раствор 25,0 г (0,0968 моль) хлористого олова (4) в 50 мл безводного бензола и полученную смесь перемешивают при 10 С в течение одного часа. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и промывают безводным бензолом.

Фильтрат и промывки объединяют, выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, t00 мл смеси безводного бензола и Н вЂ гексана (3: 1) добавляют к остатку и кристаллический осадок собирают фильтрованием. Затем из безводного бензола кристаллизуют 15,6 г желтых кристаллов (температура плавления о

t38-143 С с разложением). Получают

8,8 г кристаллического аддукта хлористого олова (4) и 2-нитротиофенола.

Элементный анализ.

Найдено, 7.: С 27, 13; Н 1, 71;

N 5,32 ; S l2,06.

С!2 Н М20 8 $пС1з

Вычислено, 7: С 26,98; Н 1,70;

N 5,24; S 12,00.

Масс-спектр (п/е): ио (),8B(SnCt>),М O

5-Иис4 Мй

ЯИР(Я, СДСРз). :4,05 (С, 18); 7,268,35 (м, 8H); ИК-спектр (см

СНС8 ): 2600, 1585, 1570, 1510, 1149873

1460, 1340, 1305, 1260 1140, 1115, 1010, 855.

Физико-химические данные позволяют предложить следующую структурную формулу аддукта: 5

Sn63 3

2. 1,5 r 0,0028 моль аддукта хлористого олова (4) и 2-нитротиофенола, полученного в пункте (1), растворяют в 10 мл безводного бензола и к нему при комнатной температуре добавляют

0,584 r 0,0028 моль метил-транс-3(4"метоксифенил)-глицидата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре s течение 10 мин., После реакции полученную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный при этом остаток адсорбируют в колонке с 60 г силикагеля, после чего колонку элюируют смесью бензола и этилацетата (15: 1) . Злюаты объединяют и .выпаривают для удаления растворителя. Затем полученные при этом кристаллы (0,69 r) промывают

ЗО бензолом. В результате получают

0,48 r метил-трео-2-окси-3-(4-метокснфенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропионата. Выход 47,1Х. Температура плавления 154-156 С.

П р и и е р 24. Растворяют 2 r (0,013 моль) 2-нитротиофенола в 20 мл безводного толуола. К полученному раствору при комнатной температуре добавляют 0,06 r аддукта хлористого олова (4), 2-нитро40 тиофенола, полученного в примере 23 (1), и 3,2 r (0,0155 моль) метилтранс-3-(4-метоксифенил)глицидата при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч..После реакции собирают кристаллический осадок фйльтрованием, промывают его безводным бензолом, а затем сушат. Таким образом, получают 3,18 r метил-трео- б

2-окси-3-(4-метоксифенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропионата. Выход 67 9 .

Температура плавления 154-156 С.

Пример 25. 1. 2-Нитротиофенол и хлористое олово (2) обрабатывают аналогично примеру 23 (1) и получают при этом аддукт хлористого олова (2) и 2-нитротиофенола.

2. Осуществляют взаимодействие

2-.нитротиофенола с метил-транс-3,(4-.метоксифенил)глдцидатом B присутствии аддукта хлористого олова (2) и 2-нитротиофенола, полученного в пункте (1). Указанную реакцию проводят аналогично примеру 24.. Таким образом, получают метил-трео2-оксн-3-(4-метоксифенил)-3-(2-иитрофенилтио) пропионат. Выход 63 X.

Пример 26. l. 2-Битротиофенол и октилат олова (2) обрабатывают аналогично примеру 23 (1), в результате чего получают аддукт октилата олова (2) и 2-нитротиофенола.

2. Осуществляют взаимодействие

2-иитротиофенола с метил-транс-3(4-метоксифенил)глицидатом в присутствии аддукта октилата олова (2) и 2-нитротиофенола, полученного в пункте (1). Указанную реакцию проводят аналогично примеру 24. Таким образом, получают метил-трео-2-окси3-(4-метоксифенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропионат. Выход 68Х.

Пример 27. Растворяют 2,0 г

2-нитротиофенола в безводном эфире и раствор охлаждают до температуры от -3 до 0 С, 0,1 мп трифторэфирата бора прибавляют в указанный раствор и в смесь прибавляют 3,2 г метилтранс-3-(4-метоксифенил)глицидата.

Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. После проведения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Получают

2,35 г метилового эфира трео-2-оксн3-(4-метоксифенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропионовой кислоты. Выход

50,4Х.

Физико-химические свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 1.

Таким образом, предлагаемый способ и его вариант позволяют интенсифицировать процесс в несколько раз.!

149873

Выход,7

Кислота Льюиса

Пример

7,5 ч 65,7

ВпС1

Тол уол