Реслу6лик ())) 895286 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено30.11.79 (21) 2847562/23-04 (23) Приоритет вЂ” {32) 06.03.7 9 (31) С.Н. 183 59 (33) США

Опубликовано30.12.81.Бюллетень №48 с

Дата опубликования описания 30.12.81 (51) М. Кл.

С 07 С 149/20

А 23 К 1/22

А 61 К 31/10

Государственнъ.й комнтет ссса оо делам нзооретеннй

II открытнй (53) УДК547.279..07 (088.8 ) Иностранцы

Давид Х. Бвкер (СЦ) А ), Рудо)тьф Фаненшти, t&cerec, - Кпттвктиии-,вЂ”-Бернд Леманн, Юрген Мартене и Херберт анИвр-(ФРГ) :

I ."1

) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Дегусса АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 0-2-ОКСИ-4МЕТИЛМЕРКАПТОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу попучения новых производных )-2-окси-4- метипмеркаптомаспяной киспоты формупы сн -s-с -сн,-си-сооА

oR где А - калий, натрий, магний, кальций или метипгруппа;

Я вЂ” водород ипи вцетнпгруппв, которые могут найти применение в качестве добавок к кормам, пишевым продуктам, а также в синтезе пекарственных вешеств.

Известен способ попучения бпиэкого

rto структуре к описываемым соединения из класса мерквптокиспот, а именно капьциевой сопи Q, Q -2-окси-4-мети)тмеркаптомвспяной кнспоты, эакпючаюшнйся в том, что 2-окси-4-метипмеркаптомаспяную кислоту, полученную гидропиэом соответствуюшего нитрипа, подвергают обработке окисью ипи гидроокисью капьЫ цепь изобретения вЂ” разработка способа получения новых производных ()-22

-окси-4-метицмерквптомвспяной киспотя, которые бы обладали бопее высокой зф фективностью по сравнению с рацематами данных соединений.

Поставленная цепь достигается тем, что 1) -метионин подвергают обработке азотистой киспотой и попученную ))-2-окси-4-метипмеркаптомаспяную киспоту переводят в соответствуюшую сопь ипи сложный метиповый эфир путем обработки метанолом и/ипи ацетипируют по гидроксипьной группе.

Способ осушествпяется спедуюшим обт 5 разом.

В связи с тем, что d к.-оксикиспоты находятся в тесной зависимости с соот ветствуюшими ск.-аминокислотами, формальное различие сводится пишь к замер) не оксигруппы на аминогруппу, а также в связи с тем, что в биохимии известны переходы из ряда aL-оксикиспот в ряд о(.-аминокислот и в обратном направпении, до сих пор преобпадапо мнение о бо

И пее эффективном фиэиопогически питатепь895286

НоМ действии соответствуюшей 4 -формы

О --оксиаминокиспот.

Соответствуюшие предлагаемому способу производные Q-2-окси-4-мети пмеркаптомасляной киспоты в отношении физиологического питатепьного действия являются более эффективными, нежели соответствуюшие рацематы, т.е. смеси, состояшие на 50% из )-формы и на 50% из, -формы. Вспедствие этого и у таких t0 производных 2-окси-4-ме ипмеркаптомаспяной кислоты соответствуюшие .()-формы должны быть несравненно бопее эффективны в сравнении с подобными из

1 -формами. 1S

При изготовлении предпагаемым способом производных надлежит сначапа получить чистую в отношении энантиомеров Q-2-окси-4-мети пмеркаптомаспяную кислоту. Сдепать зто можно спедуюшим 20 образом.

+ -Метионин, взятый в 0,25-5-кратном, предпочтительно в 0,6-1-кратном против молярного количестве, растворяют или суспендируют в растворе серной 35 кислоты концентрации 5 -50 вес.%, предпочтитепьно 10-20 вес.%.

При температуре в предепах от -5 до о о

50 С, предпочтительно в пределах 0-5 С, в продопжение 1-18 ч, предпочтительно

1 3 ч, затем смешивают с водным раствором нитрита натрия, взятого в количестве 0,5-5 мопь, предпочтительно 11,4 моль на 1 моль применяемого )-метио3S нина. Затем реакционную смесь оставляют стоять для завершения поспедуюшей реакции в течение 5-24 ч, предпочтитепьно 12 ч 1 о о при 20-50 С, жепатепьно при 20-25 С.

Далее раствор насышают хпористым нат40 рием и экстрагируют инертным. органическим растворителем, несмешиваюшимся с водой. После выпаривания растворитепя из экстракта получают сырую" IID степени чистоты 33-2-окси-4-метипмеркап45 томаспяную киспоту в виде маспообразного продукта, Этот продукт можно преврашать непосредственно в соответствуюшее производное.

Сырую" по степени чистоты Q-2-окси-4-метипмеркаптомаспяную киспоту

50 предпочтитепьно подвергать очистке перед попучением соответствуюшего производного. Эту операцию целесообразно проводить путем реакции обмена с амином с целью получения сопи аммония, которая обычно легче поддается очистке, Особенно благоприятной оказывается реакция обмена с циклогексиламином, так как соль дициклогексипаммония может быть очень легко очишена путем перекристаплизации, например, из смеси этилового эфира уксусной кислоты с петропейным эфиром. Из очишенной соли аммония чистую ) -2-окси-4-мети лмеркаптомаспяную кислоту снова высвобождают за счет добавления сильной кислоты, например

40%-ного раствора серной кислоты, и в заключение ьодный раствор экстрагируют ,инертным органическим растворителем, несмешиваюшимся с водой, например диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя из экстракта получают чистую D -2-окси-4-мети лмеркаптомаспяную киспоту, которая кристаплизуется поспе длительного стояния на хоподе.

Дпя получения натриевой, калиевой, магниевой ипи капьциевой соли кислоту растворяют в очень MBlIoM количестве воды и смешивают примерно с эквивапентным копичеством соответствуюшей гидроокиси, окиси, гидрокарбоната ипи карбоната. Полученный раствор сопи поспе обработки активированным углем упаривают досуха при уменьшенном давпении, причем попучают чистую Д-форму соответствуюшей сопи.

0-2-Окси-4-метипмеркапто масляную кислоту ипи сопь этой кислоты за счет реакции обмена с метанопом в присутствии катализатора реакции образования сложного эфира, такого как хпористоводородная кислота, серная кислота ипи толу олсу льфокислота, можно превратить по известному способу в метиловый эфир

D 2-окси-4-мети лмеркаптомасляной кислоты. Если дпя данной реакции испопьзуют соль З -2 окси-4-метилмеркаптомасляной кислоты, то требуется применение избыточного против стехиометрического количества (минеральной) кислоты.

Реакция образования сложного эфира проходит особенно хорошо, если .) -2-окси-4-метипмеркаптомасляную кислоту ипи соль вносить при более низкой температуре в смесь хлористого тионипа с метанолом. Из этой смеси спожный эфир выделяют обычным путем, погпашая его водой и экстрагируя органическим раствори те лем.

Метиновый эфир D -2-окси-4-метипмеркаптомаспяной киспоты можно аципировать до 2-ацетоксипроизводного путем обработки ацетипхлорида ипи уксусного ангидрида, предпочтительно в присутст» вии третичного амина, такого как пиридин ипи 4-диметипаминопиридин. Реакцию допустимо проводить в присутствии ипи отсутствии разбавнтепя. Выдепение метилового эфира 13-"--ацетокси-4-метипмеркаптомаспяной кислоты проводят обычным способом, путем смешения с водой и экст- S рагирования органическим растворите пем.

Соответствующие предлагаемому способу производные ) -2-окси-4-мети пмеркаптомасляной кислоты, в особенности их кальциевая соль, годятся для применения в качестве добавки в метионину в составе простых и комплексных кормов, продуктов питания, дпя сбалансированной синтетической диеты и для изготовления специапьных фармацевтических препара-. тов с питательно-анабопитическим дечсч

1 вием.

В результате изготовления производных по предлагаемому способу возможно обогащение комппексного корма сушест- 20 венно меньшим копичеством кальциевой сопи 2-окси-4-мети пмеркаптомасляной кислоты, так как 33-форма в отношении физиологических питательных свойств более эффективна, чем известный рацемат.

Дополнительным преимушеством применения чистбй 0-формы служит то, что организм животного охраняется от менее эффективной Ь -формы, что равноценно разгрузке системы обмена веществ. .30

Обогащение производными по предпагаемому способу представпяет интерес при производстве продуктов питания, в особенности таких, которые основаны в преобладающей степени на соевом проте- З5 ине. Объясняется это тем, что соевый протеин, который во многих странах мира явпяется основным продуктом питания, содержит лишь небопьшое копичество природного метионина. Отсюда спедует, что пропитание, основанное главным образом на протеинах сои, может пегко привести к недостаточному обеспечению метиониI ном и вспедствие этого к явпениям гопс>дайия.

Предлагаемые производные представпяют весьма бопьшую ценность также дпя приготовления сбапенсированных синтетических диет, например, дпя обеспечения продуктами литания космонавтов. Ес50 тественно, в этом спучае в первую очевЂ” редь имеют в виду превосходство в части физиологии питания, сверх того, бопьшое значение имеют также запах, вкус и растворимость, поскопьку космонавты части испопьзуют пищевые продукты в виде водного раствора или пасты. Предлагаемые производные являются вешества895286 d ми приятными по вкусу и запаху. По растворимости в воде они удовлетворя ют существующим требованиям.

Особое значение имеет кальциевая соль 13 -2-окси-4-мети пмеркаптомаспя ной кислоты при изготовлении лекарствеи» ных препаратов, в первую очередь специальных препаратов для печения бопьных почечной недостаточностью. Смыслом и целью почечных диет подобного рода служит нагрузка организма возможно меньшим копичеством азота ипи аммиакосодержаших веществ, поскопьку выделение аммиака (в виде мочевины) ипи пре« крашается ипи сипьно затруднено (искусственная почка) ° С другой стороны различные . -g(,â€” àìèíîêèñëîòû, важные для человека, должны поставпяться емус продуктами питания. Новейшие иссле дования показывают, что возможно заменить по меньшей мере одну важную ами нокиспоту соответствующей о(.-оксии/или aL-кетокислотами. Эти кисиоты связывают в организме аммиак, образующийся в результате других процессов обмена веществ и представпяюший яд дпя почечных больных и обезвреживаюшийся до известной степени при одновременном образовании необходимых дпя сушествования с(аминокислот.

Qo сих пор в составе почечных диет такого рода взамен важного }, -метионина испопьзуют почти во всех случаях рецемическую капьциевую сонь D 4

»2-окси-4-метилмеркаптомасляной кислоты. Поскольку при почечных забопеваниях должен обеспечиваться максимапьно щадящий режим во избежание допопнительной нагрузки на почки, тем более необходимо заменять рацемат бопее эффективной в отношении физиопогии питания чистой энантиомерной )-формой.

Процентные вепи чины во всех примерах,выражены весовыми процентами при отсутствии особого указания.

Пример 1. 569 9 г (4 моль)

D-метионина растворяют в 3430 г

10%-ной серной кислоты и смешивают при 0-5 С в течение 2 ч с охлажденным на льду раствором 345 г (5 мопь) нитрита натрия в 500 мл воды. Оставляют на ночь, чтобы смесь подогревЂ” лась до 20-25 С, насыщают хпористым натрием и экстрагируют затем 4х600мп эфира. Из объединенной эфирной фазы

55 после высушивания сульфатом натрия отгоняют растворитепь. Остается маслообразный остаток 96,3 г (14,4% от тео ретического) сырой по степени чисто7 8952 ты D -2-окси-4-мети пмеркаптомас пя ной кислоты

Остаток погпошают эфиром и смешивают с дициклогексипамином до тех пор, пока не будет выкристалпизовываться никакого дополнительного количества соВыкристаппизовавшуюся co1Ib аммо ния многократно перекристаппизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты с петропейным эфиром. В итоге попучают 1О

100,2 r (52,4 от теоретического) дицикпогексипаммониевой сопи категории чистоты ч.д.в.

Соль гидропизуют 111 г 40%-ной серной кислоты. После добавления супь- 15 фата натрия квшицеобразную массу сопей отфильтровывают и четырехкратно повторно промывают эфиром. Объединенные фипьтраты разделяют на органическую и водную фазы. Последнюю допопнитепьно ро трижды экстрагируют эфиром. Далее объединенные эфирные растворы высушивают над сульфатом магния, фипьтруют и выпаривают, причем получают 42 r

95%-ной >-2-окси-4-метипмеркаптомас- 15 пяной кислоты. Она имеет спедуюшие показатепи: температура плавления от (-1 ) ao (5 С) и удельно врашение

Р.3 +12,9 (С=l; вода).

Кислоту растворяют в 100 мл воды и смешивают с суспензией 9,9 r гидрата окиси кальция в 100 мп воды. Поспе обработки активированным углем водный раствор выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом.

Остается 45,4 г (88% от теоретического) кальциевой сопи > -2-окси-4-метипмеркаптомаспяной кислоты, имеюшей удельное врашение о +24,3 (Cl; вода).

Пример 2. 42 г 95 -ной Э-240

-окси-4-мети пмеркаптомаспяной кислоты, полученной по примеру 1, растворяют в

100 мп воды и смешивают с суспензией 5,4 г окиси магния в 100 мп воды.

После обработки активированным углем

45 водный раствор выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остается 43,2 r (88% от теоретического) магниевой сопи 3-2-окси-4-метипмеркаптомаспяной кислоты.

50 . Пример 3. 15,8 r 95%-ной

9-2-окси-4-метипмеркаптомаспяной киспоты, попученной по примеру 1, растворяют в 40 мп воды и смешивают с 20 мп

5 н. раствора гидрата окиси натрия. Пос55 ле обработки активированным углем водный раствор выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом.

86 8

Остается 15,0 г (87% от теоретического) натриевой сопи Q-2-окси-4-метипмеркалтомаспяной кислоты.

Пример 4. 15,8 г 95%-ной к ) -2-окси-4-метипмеркаптомаспяной кислоты, полученной по примеру 1, растворяют в 40 мл воды и смешивают с 20 мп

5 н. раствора гидрата окиси калия. Пос пе обработки активированным угпем водный раствор упаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом.

Остается 16,9 г (90% от теоретического) капиевой сопи р-2-окси-4-метилмеркаптомвспяной кислоты.

Пример 5. 8,3 г (0,07 моль) о хлористого тионипа при -5 С добавпяют к 2-0 мл абсолютного метанопа и перемешивают в течение 15 мин.

10,15 г (0,03 мопь) кальциевой сопи Я -2-окси-4-мети пмеркантомаспяной киспоты, полученной по примеру 1, растворяют при температуре кипения в 25 мп абсолютного метанола. Раствор при -5 С добавляют по каплям к вышеописанной реакционной смеси. Затем эфир смешивают с водой и раздепяют на органическую и водную фазы. Послепнюю еще 3 раза экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы высушивают нвд кислым угпЕкиспым натрием и сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают.

Остается 8,7 г (88,3 от теоретического) метипового эфира Э -2-окси-4-мети лмеркаптомаспяной киспоты.

1! р и м е р 6,. 8,7 г (0,053 мопь) метипового эфира ) )-2-окси-4-метипмеркаптомасляной киспоты, попученного по примеру 5, растворяют в 30 мп абсо» пютного эфира и 4,19 (0,053 моль) пиридина. При 0 С добавляют по каппе при

О перемешиввнии 4,16 г (0,053 моль) вцетипхпорида. После перемешивания, продопжаюшегося всю ночь, выпавшую в осадок хпористоводородную соль пиридинв отфипьтровывают и повторно промывают эфиром.

Эфирный раствор промывают один раз

10 мл 2 н. раствора серной кислоты и

3 раза порциями воды по 10 мп, высушивают над сульфатом магния и выпври» вают. Остается 8,98 г (82,8% от теоретического) метипового эфира 3-2-вцетокси-4-метипмеркаптомаспяной кислоты.

Пример 7. В опыте по кормлению цыплят-петушков проверяют эффективность действия I)-формы кальциевой сопи 2-окси-4-мети пмеркаптомаспяной кисг лоты в сравнении с рацематом, спедовательно .О, Ь -формой.

895286 10

Сравнительные результаты опыта приведены в таблице.

5,9

448,6

602,5 153,7

615,3 166,9

12,3

12,9

20 Способ попучения производных 33 -2«

-окси-4«метилмеркаптомасляной кислоты формулы I

В каждой испытуемой группе применя ют напоповину очищенный основной рацион, основанный на соевом протеине, к которому добавляют смесь аминокислот, исключая аминокиспоты, содержащие серу.

Этот основной рацион имеет спедуюший состав, вес.%: маисовый крахмал (гранулированный) 31,15; декстроза 25,00; соевая мука (48,3% протеина-сырца)

31,00; смесь аминокислот 5,00; кукурузное масло 2,50; целпюн 1,00; двукальций-фосфат 2,20; СаСОЗ 1,00; хлористый натрий 0,40; бикарбонат натрия 0,50; супьфат марганца 0,05; углекислый цинк (100 ч на милн); хлорид хо-1 пина 0,10; смесь витаминов 0,10.

Смесь аминокислот, вес.%: ). -аргинин гндрохлорид 0,29; Ь -гистидин гидрохлорид-Н 0 О,ll; g -низин гидрохпорид

0,29; ), -тирозин 0,11; 1, -триптофан

0,04; 1 -фенипаланин 0,13; 1, -треонин

О, 1 6; L -пейцин 0,25; 1 -изолейцин О, 15;

Ь -вапин 0,17; гпицин 0,15; Ь-пролин

0,10; g -гпутамат 3,05 (всего 5,00).

Петушки первой подопытной группы по- мучали лишь укаэанный основной рацион, обедненный в отношении серосодержаших аминокислот, петушки второй подопытной группы получали дополнительно еще

0,16 вес.%, считая на основной рацион, кальциевой соли Q, 1, -2-окси-4-метилмеркаптомасляной кислоты и петушки третьей подопытной группы попучали допопнительно к 0,16 вес.% еще 0,16 вес.% ) -2-окси-4-метипмеркаптомаспяной кис- 3$ лоты.

Критерием проводимого опыта бып средний суточный весовой прирост одного ципленка, а также степень утилизации корма. 40

Форму ла изобретения

< >- -С1 -СН -СН-СООд

1 о где А вЂ” калий, натрий, магний, кальций или метингруппа;

R вЂ” водород ипи ацетипгруппа, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что рметионин подвергают обработке азотистой кислотой и полученную Д-2-окси-4метипмеркаптомаспяную киспоту переводят в соответствуюшую сонь ипи спожный метиловый эфир путем обработки метанолом и/или ацетипируют по гидроксильной группе.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США % 3272860, кл. 260-535, опублик. 1966.

Составитепь Т. Впасова

Редактор Н. Безродная Техред А. Бабинец Корректор Н. Степ

Заказ 1 1 51 6/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент г. Ужгород, уп. Проектная, 4