Способ получения производных сульфимина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФИМИНА общей формулы 0), ОТЭ й ,-...Т D о ч 11 jy д где А - метиленовая, виниленовая или этиленовая группа или метиленовая группа, замещенная двумя алкильньми группами с числом атомов углерода 1-3; В - неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с числом атомов углерода 3-5; ,„ R|- алкильная группа с числом атомов углерода 1-3, незамещенная или замещенная фенильной группой, или фенильная группа, причем фенильные ядра могут быть замещены алкильной группой с числом атомов углерода 1-4, атомом галогена, алкоксигруппой с числом атомов углерода 1-3, циклогексиловой, фенильной ипи галогенфенильной группой, гексил, циклогeкcилi фенильная группа, дизамещенная алкильньми группами с числом атомов углерода 1-4, алкоксигруппами с числом атомов углерода 1-3 и/или атомами галогена , или оксифенильная группа, дизамещенная алкильными группами с числом ато (Л мов углерода 1-4, причем заместители феннльного ядра могут быть одинаковыми или различными, нафтильная группа , незамещенная или замещенная апкоксигруппой с числом атомов углерода 1-3, :л эо или пиридштовая группа i К - атом водорода или ациловый радикал органической карбоо новой кислоты, органической .U или неорганической сульфокислоты или производного угольной КИСЛОТЫ; h о или 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы 0)л O-B-S-R

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (И) (i it

1(5!1 С 07 D 209/12 2! 5/ t 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф (О) Π—  — S-R

Pl .Я где АВ

R—

1 о тли сое динен

®4.1

0-В-Б-R, 0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbffMA (21) 3463928/23-04 (22) 16.07.82 (31) Р 31294448 (32) 25.07.81 (33) ФРГ (46) 23.05. 85. Бюл. У 19 (72) Эрих Мюллер, Иозеф Никль, Бертгольд Нарр, Иозеф Рох, Вальтер Гаарманн и Иоганнес Макси милиан Вейзенбергер (ФРГ) (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (53) 547.831.7.07(088.8) (56) Патент СССР М 843739, кл. С 07. D 209/12, 1981. (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ.ВОДНЫХ СУЛЬФИМИНА общей формулы метиленовая, виниленовая или этиленовая группа или метиленовая группа, замещенная двумя алкильными группами с числом атомов углерода 1-3, неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с числом атомов углерода

3-5; алкильная группа с числом атомов углерода 1-3, незамещенная илн замещенная фенильной группой, или фениль. ная группа, причем фенильные ядра могут быть замещены алкильной группой с числом атомов углерода 1-4 . атомом галогена, рлкокси- группой с числом атомов углерода 1-3, циклогексиловой, фенильной или галогенфенильной группой, гексил, циклогексил; фенильная группа, дизамещенная алкильными группами с числом атомов углерода 1-4, алкоксигруппами с числом атомов углерода 1-3 и/или атомами галогена, или оксифенильная группа, дизамещенная алкиль ными группами с числом атомов углерода 1-4, причем заместители фенильного ядра могут быть одинаковыми или различными, нафтильная группа, незамещенная или замещенная алкоксигруппой с числом атомов углерода 1-3, или пиридиловая группа; атом водорода или ациловый радикал органической карбоновой кислоты, органической или неорганической сульфокислоты или производного угольной кислоты; или 1 ч а ю шийся тем, что ие общей формулы

1158041 где А

В где А, В, R и и имеют укаэанные

1 значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HxN0 — X — R5 где Х вЂ” карбонильная или сульфонильная группа, — мезитилен, 2;4,6-триметилИзобретение относится к получению новых производных сульфимина с общей формулы метиленовая. виниленовая или этиленовая группа или метиленовая группа, замещенная двумя алкильными группами с числом атомбв углерода 1-3; неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с числом атомов углерода 3-5;

, — алкильная группа с чйслом атомов углерода 1-3, незамещенная или замещенная фенильной группой, или фенильная группа, причем фенильные ядра соответственно могут быть замещены алкильной группой с числом атомов углерода 1-4, атомом галогена, алкоксигруппой с числом атомов углерода 1-3, циклогексиловой, фенильной или галогенфенильной группой, гексил, циклогексил, фенильная группа, дизамещенная ал кильными группами с числом атомов углерода 1-4, алкоксигруппами с числом атомов фенил или 2,4,6-триизопропилфенил, в среде органического растворителя с последующим, в случае необходимости, ацилированием соединения общей формулы I, где — водород.

2. Способ по и, 1, о т л и ч аю шийся тем, что процесс проводят при комнатной. температуре. углерода 1-3 и/или атомами галогена, или оксифениль ная группа, дизамещенная алкильными группами с чис5 лом атомов углерода 1-4, причем заместители фенильного ядра могут быть оди— наковыми или различными, нафтильная группа, неза10 „мещенная или. замещенная алкоксигруппой с числом атомов углерода 1-3, или пиридиловая группа, атом водорода или ациловый

15 радикал органической карбоновой кислоты, органи— ческой или неорганической сульфокислоты или производного угольной кислоты, П = 0 или 1 обладающих фармакологическими свойствами, в частности антитромбозным действием.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 6-(4-(3,4-Ди30 хлорФенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

24,0 r (0,84 моль) сложного этилового эфира О -мезитиленсульфонилацетгидроксамовой кислоты растворяют в 35 мл диоксана и при 2023 С, интенсивно перемешивая, в течение 20 мин по каплям прибавляют

11 мл 90Х-ной серной кислоты. Затем дополнительно перемешивают на про40 тяжении 1О мин, вливают в 300 мл ,ледяной воды и экстрагируют образо1158041 з вавшийся 0 -мезитиленсульфонилгидроксилами с 100 мл хлористого метилена, еще два раза промывают ледяной водой и сушат над сульфатом магния. К получаемому раствору прибавляют 12,4 г (0,03 моль) 6-(4-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирила и перемешивают при комнатной температуре на протяжении 18 ч. Получаемую ту- 16

ro перемешиваемую кристаллическую массу разбавляют с 120 мл сложного уксусного эфира и последовательно отсасывают кристаллический 6- (4†(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирилмезитиленсульфонат. Для получения свободного основания суспендируют в 60 мл метанола и размешивают с

t7 мл 2 н. натровым щелоком, при этом осуществляется полное растворение. После небольшого промежутка времени выпадает белый осадок в, виде 6- (4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбости- 25 рила.

T. пл. 160-161 С, выход 10,4 r (81,1Х теоретического).

II р и м е р 2. 6-(4-(4-гнат -Бутилфенилеульфоксимино)-бутокси|—

-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-f 4- (4- Tr а т -бутилфе нилсульфинил)-бутокси1 -3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл, 201-203 С, выход 44 теоретического.

П р и.м е р 3. 6- 4-(3,5-Ди-тоат -бутил-4-оксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- (4-(3,5-ди- тевт -бутил-4-оксифенилсульфинил)-бутокси) -3 4-дигидрокарбостирила и О-мезитилен- 4S сульфонилгидроксиламина.

T. ал. 110-112 С, выход 52 теоретического.

Пример 4 .6-L4-(4-Циклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси) — S0

-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- (4-(4-циклогексилфенилсульфинип)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и 0 -мезитипенсульфонилгидрок- SS силамина.

Т. пл. 174-176 С, выход 65Х теоретического.

Пример 5. 6-(4-(4-бифенилипсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из

6-(4-(4-бифенилилсульфинил)-бутокси)-3,4=дигидрокарбостирила и б-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

T. пл. 184-186 С, выход 64Х теоретического.

Пример 6. 6- (4-(Нафтил-2-сульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-L4-нафтил-2-сульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонипгидроксиламина.

Т. пл. 151-152 С, выход 71 . теоретического.

Пример 7. 6-(4-(3-Фторфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру из 6-(4-(4-фторфенилсульфинил)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирила и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 1.70-173 С, выход 78Х теоретического.

П р и .м е.,р 8. 6-(4-(4-хлорфенипсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру из 6-(4-(4-хлорфенилсульфинил)-, -бутокси-3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 150-151 С, 60Х теоретическогоо.

Пример 9. 6-(4-(3-Метил-4-бромфенилсульфоксимино)-бутокси)

-3,4-дигидрокарбостирип.

Получают аналогично примеру 1 из 6- (4-(3-метил-4-бромфенилсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и О -мезитиленсульфонилгидрохсиламина.

Т. пл. 150-152 С, выход 60Х тео-, ретического.

П р и и е р 10. 6-(4-(З,S-Дк"бром-4-аминофенилсульфок симино)-бутокси1 -3 4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогйчно примеру 1 из 6- (4- (3,4-дибром-4-аминофенилсульфинил) -бутокси3-3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсулъфонилгидроксиламина.

T. пл. 110-113 С, выход 55Х теоретического.

1158041

Ц р и м е р 11. 6- (4-Фенилсульфоксиминобутокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-фенилсульфинилбутокси)—

-карбостирила и О-мезитиленсульфбнилгидроксиламина.

Т, пл. 161-162 С, выход 60% теоретического.

Пример 12. 6-(4-(4-тйт—

-Бутилфенилсульфоксимино)-бутокси)—

-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- (4 -(4- Рот-бутилфенилсульфинил)-бутокси) -карбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 208-210 С, выход 45% тео— ретического, Пример 13. 6- (4-(3,5-Ди-тРат -бутил-4-оксифенилсульфоксимино)-бутокси) -карбостирчл.

Получают аналогично примеру 1 из 6- (4- (3,4-Ди- т ет -бутил-4-оксифенилсульфинил)-бутокси) -карбостирила и Π†мезитиленсульфонилгидроксиламина. о

Т. пл. 205-207 С, выход 59% теоретического.

Пример 14. 6-f4 — (4-Циклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- (4-(4-циклогексилфенилсульфинил)-бутокси)-карбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина. Т. пл. 195-197 С, выход 52%. теоретического.

Пример 15. 6-(4-(4-Бифенилсупьфоксимино)-бутокси)-карбостиPHJI В

Получают аналогично примеру 1 из 6-t4-(4-бифенилилсульфинил)-бутокси)-карбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 236-238 С, выход 76% теоретического.

Ф

Пример 16. 6 — (4-Циклогексилсульфоксиминобутокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру I из 6-(4-циклогексилсульфинилбутокси)-карбостирила и О -мезйтиленсульфонилгидроксиламина.

Т, пл. 145-147 С, выход 47% теоретического.

Пример 17, 6-34-(4-Фторфенилсульфоксимино)-бутокси3-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- (4-(4-фторфенилсульфинил)-буток си)-карбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

S Т. пл. 177-179 С, выход 70% теоретического.

Пример 18. 6-(4-(4-Хлорфе ннлсульфок симин о) — буток с и) -кар бостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси)-карбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина, Т. пл. 201-203 С, выход 79%. теоретического.

Пример 19. 6-(4-(4-Бромфенилсульфоксимино)-.бутокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1

20 иэ 6-(4-(4-бромфенилсульфинил)-бутокси)-карбостирила и O-мезитиленсульфонилгидроксиламина. о

T. пл. 211-213 С, выход 63% тео ретического.

Пример 20. 6- (4-(3,4-Дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-карбостирил.

Получайт аналогично примеру 1 из

6-(4 †(3,4-дихлорфенилсульфинил)—

-б токси)-карбостирила и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 214-216 С, выход 73% теоретического.

Пример 21. 6- (4-(4 †Метил3s

-4-бромфенилсульфоксимино)-бутокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- Г4-(3-метил-4-бромфенилсульфинил)-бутокси) -карбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 193-194 С, выход 54% теоретического.

Пример 22. 6- (4-(2 -Фтор-4-бифенилилсульфоксимино)-бутокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 ъ из 6- L4-(2 -фтор-4-бифенилилсульфинил)-бутокси) -карбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 191-193 С, выход 74% тео-. ретического.

Пример 23. 6-)4-(3,5-Дибром-4-аминофенилсульфоксимино)—

-бутокси) -карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- (4- (3,5-дибром-4-аминофенилсульфенил)-бутокси)-карбостирила и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.!

158041

Ю

T. пл. 139-135 С, выход 51Х теоретического.

Пример 24. З,З-Диметил-5- (4-. (4-метилфенилсульфоксимино)-бутокси1-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-днметил-5- f4-(4-метилфенилсульфинил)-бутокси1 -индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.о

T. пл. 146-147 С, выход 84Х теоретического.

Пример 25. 3 3-Диметил-5- 4-(4-тгат -бутилфенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5- (4- (4- трат -бутипфенилсульфинил)-бутокси)-индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина. о

T. пл. 195-197 С, выход 85Х теоретическо го.

Пример 26. З,З-Диметил-5— (4-(2-метил-4-тРат -бутилфенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из З,З-диметил-5- (4-(2-метил †4-трет -бутилфенилсульфинил)-бутокси)-индолинона-2 и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

T. пл. 149-150 С, выход 26Х тео— ретического.

Пример 27. З,З-Диметил-5(4-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил,сульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из З,З-диметил-5- (4-(3,5-ди-тРВ7

-бутил-4-оксифенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Получают стекловидное вещество со значением g 0,25 (силикагелевая пластина, растворитель:сложный уксусный эфир/хлористый метилен в соотношении 1:1), выход 42Х теоретического.

Пример 28. З,Ç-Диметил-5- (4-.цикло гексилфенилсульфоксимино) — бутокси)) -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из

3,3-диметил-5-(4-циклогексилфенил- сульфинилбутокси)-иидолинона-2 и

О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 162-163 С, выход 39Х теоретического.

Пример 29. 3,3 -Диметил-5— (4-(2-нафтилсульфоксимино)-бутокси7-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 иэ

3,3-днметил-5-14-(2-нафтилсульфинил)" бутокси1 -индолинона-2 и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

5 T. пл. 120-121 С, выход 64Х теоретического.

Пример 30. З,З-Диметил-5"(4-циклогексилсульфоксиминобутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из

3,3-диметил-5-(4-циклогексилсульфинилбутокси)-индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

T. пл. 108-109 С, выход 77Х тео-!

5 ретического.

II р и м е р 31. 3 3-(Диметил-5-(4-бензилсульфоксиминобутокси)- индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1

26 из 3,3-диметил-5-(4-бензилсульфинилбутокси)-индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

T. пл. 98-99 С, выход 82Х теоретического.

Пример 32. Ç,З-Диметил-5-. — L4-(4 †фторфенилсульфоксими)-бутокси1-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5-(4-(4-фторфенил5О сульфинил)-бутокси)-индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 101-102 С, выход 90Х теоретического.

Пример 33. Ç,З-Диметип-5— (4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси) -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 . из 3. 3-диметил-5- (4- (4-хлорфенилсульфинил)-бутокси)-индолинона- 2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 136-137 С, выход 76Х теоретического.

Пример 34. З,З-Диметил-5— Г4-(4-бромфенилсульфоксиммно)—

-бутокси) -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5- 4- (4-бромфенилсульфинил)-бутокси1-индолииола-2 и

О-меэитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пп. 160-161 С, выход 88Х теоретическоro.

Пример 35. 3,3-Диметип-5— Г4-(3,4-дихлорфенилсулъфоксимино)-бутокси1 -индолинон-2.

Получают аналогично .примеру

as 3,3-диметил-5- f4- (3,4-дихпорфе1 f 58041

10 нилсульфинил)-бутокси)-индолинона-2 и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 147-148 С, выход 68Х теоретическо го.

П р и м в р 36. 3,3-Диметил—

-5- 14-(2,5-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил — 5-(4-(2,5-дихлорфенилсульфинил)-бутокси)-индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Значение К О, 3 (силикагелевая пластина; растворитель: сь.,есь сложного уксусного эфира и хлористого метилена B соотношении 1:1), выход

18 теоретического.

П р и и е р 37. 3,3-Диметил-5— f4-(3-метил-4-бромфечилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3 — диметил-5-(4 †(3-метил-4-бромфенилсульфинил)-бутокси) -индолинона-2 и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина. о

Т. пл. 131-132 С, выход 84 теоретического.

Пример 38. 3,3-Диметил-54-(2 -фтор-4- бифенилилсульфоксимиНо)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1

Ф из 3. 3-диметил-5 — (4- (2 -фтор-4-бифенилилсульфинил)-бутокси) -индолинона — 2 и 0 -мезитиленсульфонилгидроксиламина. о

Т. пл. 177-178 С, выход 90 теоретического.

Пример 39. 3 3-Диметил-5-(4-(3,5-дибром-4-аминофенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5-(4-(3,5-дибром-4-аминофенилсульфинил)-,бутокси)-индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина. о

Т. пл. 202-204 С, выход 76Х теоретического.

Пример 40, 3,3-Диметил-5-(4-(4-метоксифенилсульфоксимино)—

-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5(4-(4-метоксифенилсульфинил)-бутокси) -индолинина и

0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 140-141 С, выход 71 тео- ретического.

Пример 41. 3,3-Диметил-5— f4-(2-метоксифенилсульфоксимино)— бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1

S из 3,3-диметил — 5- (4-(2-метоксифенилсульфинил) — бутокси) -индолинона-2 и g -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Получаемое смолистое вещество

10 имеет ° значение В 0,35 (силикагель, растворитель:смесь хлористого этилена и этанола в соотношении 9:1), выход 52 теоретического.

Пример 42. 3,3-Дтметил †5f$ — (4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино) — бутокси) -индолинон-2.

Получают аналогично примеру из 3,3-диметил-5-(4-(3,4-диметоксифенилсульфинил) — бутокси -индолино20 на-2 и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

О

T..ïë. 108-109 С, выход 79 . теоретического.

Пример 43. З,З-Диметил-525 (4-(6 — метокси-нафт-2 — ил-сульфоксими— но)-бутокси) -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3 — диметил-5-(4-(6-метокси-нафт-2-ил-сульфинил)-бутокси)-инар долинона-2 и 0 -мезитиленсульфонилгидроксиламина. о

Т. пл. 174-175 С, выход 88Х теоретического., Пример 44. 6-(4-Метилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирилмезитиленсульфонат.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-метилсульфонилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитилен © сульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 130-133 С, выход 87 теоретического.

Пример 45. 3,3-Диметил-5-(4-фенилсульфоксиминобутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из

3,3-диметил-5-(4-фенилсульфинилбутокси)-индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина. © Т. пл. 111-112 С, выход 86 . теоретического.

Р

Пример 46. 6- j4-(N-ацетил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

35 В смесь 70 мл ледяного уксуса и 70 мл ангидрида уксусной кислоты суспендируют 1,40 r 6- (4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)! 158041

-3,4.-дигидрокарбостирила н размешивают в течение 2,5 ч. К получаемому раствору при дальнейшем интенсивном помешивании добавляют 300 мл ледяной воды. Через 10 мин начинают выделяться белые кристаллы. Через

1 ч отсасывают, дополнительно промывают водой и, прибавляя небольшое количество активного угля, перекристаллизовывают из 140 мл этано- 16 ла. Получают белое кристаллическое вещество, которое сушат в камерной сушилке с циркуляцией воздуха при

80 С.

> 15

Т. пл. 150-152 С, выход 12,9 r (84% теоре тическо го ) .

Пример 47. б-(4-(И-карбамоил-3,4-днхлорфенилсульфоксимино)-бутокси1-3.4-дигидрокарбостирил.

26

В 70 мл ледяного уксуса растворяют 1,49 r (0,0035 моль) 6-14-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирила, добавляют

2,8 г (0,035 моль) цианата калия и при комнатной температуре помешиМ вают в течение 3 час. Затем, помешивая, добавляют 40 мл воды, причем выделяющееся масло прокристаллизовывается. Затем отсасывают, перекристаллизовывают из 65 мл этанола н сушат получаемое белое кристаллио ческое вещество при 50 С в камерной сушилке с циркуляцией воздуха.

T. пл. 148-150 С, выход 1,2 r (73% теоретического). 33

Пример 48.. 6-(4-(N-.Áóòèрил-3,4 "дихлорфенилсульфоксимино )—

-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

3,0 r (0,007 моль) 6-Г4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)—

-3.4-дигидрокарбостирила суспендируют в 15 мл пиридина и к полученной суспензии добавляют 0-,9 r (1,2 х 0,007 моль) хлорида H -масляной кислоты. При нагревании до а

40 С образовывается светло-желтый раствор. После дальнейшего 90-минут-. ного стояния его упаривают в водоструйном вакууме ротационного испарителя досуха, поглощают получае- Ф мый остаток хлористым метиленом и дважды встряхивают с 0,5 н. соля-. ной кислотой и один раз с водой.

После сушки над сульфатом магния на ротационном испарителе отгоняют растворитель и перекристаллизовывают остаток из 15 мл зтанола. Получают бесцветные кристаллы.

T. пл. 133-135 С, выход 2,4 r (69% теоретического) .

Пример 49. 6 — $4-(Nпивалоил-3 4-дихлорфенилсульфоксимино) -буток си)-3.4-дигндрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 нз 6-14-(3,4-дихларфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и хлорида пивалиновой кислоты.

T. пл. 158-160 С, выход 81Х теоретического.

Пример 50. 6- 4-(0-(2-Мет оксиацетил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидро". карбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 2-метоксиацетилхлорида.

Т. пл. 103-105 С, выход 50% теоретического.

Пример 51. 6- (4-(N-Бензоил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-Г4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и бензаилхлорида.

T. пл. 100-111 С, выход 68% теоретического.

Пример, 52. 6-(4-(N-(4-Метоксибензоил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-14-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирила и 4-метоксибензоилхлорида.

Т. пл. 186-188 С, выход 70Х теоретического.

Пример 53. 6- 4-(М-Никотин оил-3, 4-дихлорфенилсульфок симино )—

-бутокси) - 3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостири- . ла и хлоридгидрохлорида никотиновой кислоты.

Т. пл. 101-103 С, выход 94% теоретического.

Пример 54. 6-(4-(N-(4-Иетилфенилсульфонил)-3,4-дихпорфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48

1 из 6(4- (3,4-дихлорфенилсульфоксими но )-б утокси1-3,4-ди гидрокарбос тири. ла и И -толуолсульфохпорида.

1158041

Т. пл. 154-156 С, выход 84% теоретического.

П р.и м е р 55. 6-(4 (N (2-Ацетоксифенилацетил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси) — 3,4-ди- S гидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4 †(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и O-ацетил-D,L-хлорида миндальной кислоты. После очистки над силикагелевой колонной с хлористым этиленом получают целевое вещество в виде некристаллизующейся стекловидной смолы. Значение R 0,2 (си- 1S

/ ликагелевая пластина, хлористый этилен), выход 50% теоретического.

Пример 56. 5-(4-(N-Ацетил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3.3-диметилиндолинон-2. 20

Получают аналогично примеру 46 из 5-(4-(3,4-дихлорфенилсульфокси— мино)-бутокси) -3 .3-диметилиндолинона-2 и ацетангидрида.

Т. пл. 145 †1 С, выход 64% тео- Й ретического.

Пример 57. 5 — 1,4-(N-Бутирил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 Sg .из 5-(4-(3,4-дихлорфенилсульфокси- . мино)-бутокси)-3.3-диметилиндолинона-2 и хлорида масляной кислоты.

T. пл. 120-122 С, выход 81% теоретического.. 35

Пример 58. 5- (4-(N-(2-Иетоксиацетил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 3,3-диметил-5-(4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-индоли- нона-2 и 2-метоксиацетилхлорида. о

° @

T. пл. 126-128 С, выход 72% теоретического.

Пример 59. 5-(4-(N-Этокси- 4j, карбонил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино) — бутокси)-3,3-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 5- (4-(4-хлорфенилсульфоксимино)- ©

-бутокси)-3,3-диметилиндолинона-2 и сложного этилового эфира хлоругольной кислоты.

T. пл. 102-104 С, выход 79%,теоретического. $5

Пример 60. 5-(4-(N-Ацетил-4-хлорфенилсульфоксимино)—

-бутокси)-3,4-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 46 из 5- (4- (4-хлорфенилсульфоксимино)—

-бутокси)-3,3-диметилиндолинона-2 и ацетангидрида. о

Т. пл. 138-140 С, выход 75% теоретического.

Пример 61. 5-(4-(N-Бутирил-4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметилиндолинон-2.

Поскучают аналогично примеру 48 из 5- (4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметилиндолинона-2 и хлорида масляной кислоты.

Т. пл. 166-168 38% теоретического.

Пример 62. 5-(4-(N-Пивалоил-4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3- диметилиндолинон-2. .

Получают аналогично примеру 48 из 5-(4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметилиндолинона-2 и хлорида пивалиновой кислоты.

Т. пл. 95-97 С, выход 76% теоретического.

Пример 63. 5-(4-(N-Каприл—

-4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3;З-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 5-(4-(4-хлорфенилсульфоксимино)- 1утокси)-3.3-диметилиндолинона-2 и хлорида каприловой кислоты. Получают смолу. Значение R 0 5 (силикагелевая .пластина, смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1); выход

95% теоретического.

Пример 64. 5-(4-(И-Карбамоил-4-хлорфенилсульфоксимино)— бутокси)-3,3-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 47 из 5-(4 (4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметилиндолинона-2 и цианата калия. Получают бесцветную смолу. Значение R 0,,4 (силикагелевая пластина, смесь этиленхлорида и этанола в соотношении 9:1), выход 75% теоретического.

Пример 65. 5-(4-(N-Диметиламинокарбонил-4-хлорфенилсульфоксимино) — бутокси) — 3,3-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 5-(4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3.3-диметилиндолинона-2 и диметилкарбамоидхлорида.

Т. пл. 170-172 С, выход 64% теоретического.

Пример 66. 6-1.4-(N-Ацетил-3 4-диметоксифенилсульфоксими! 158041

16 но)-бу1токси) -3,4-дигидрокарбостирил, Получают аналогично примеру 46 из 6-(4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбости-, 5 рила и ацетангидрида.

Т. пл. 89-92 С, выход 60Х теоретического.

Пример 67, 6-(4-(N-Бутирил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, Получают аналогично примеру 48 из 6- 4- (3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидро- 1Ъ карбостирила и хлорида масляной кислоты. Получают стекловидную бесцветную смолу со значением Rg 0,35 (силикагелевая пластина, смесь этиленхлорида и этанола в соотноше- 20 нии 9:1), выход 41Х теоретического.

Пример 68. б-Г4-(М-Бензоил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-,дигидрокарбости--.

PHJI a

2S

Получают аналогично примеру 48 из б-(4-(3,4-диметоксифенилсульфок симино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и бензоилхлорида.

Т. пл. 78-80 С, выход 50Х теоре- ЭО тического.

Пример 69. б-(4-(N-Хларбензоил)-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из б-f4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3.4-дигидрокарбостирила и 4-хлорбензоилхлорида. о

Т. пп. 134-137 С, выход 61Х тео- 4р ретического.

Пример 70. 6-(4-{N-4-тРфт-бутилбензоил)-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6- (4-(3,4-диметоксифенилсульфоксймино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостя" рила и 4-теет - бутилбензоилхлорида.

- о.

Т. пл. 98-101 С, выход 87Х теоре- Е тического.

Пример 71. 6-(4-(N-Никотиноил-3.4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3.4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 иэ 6-14-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и хлоридгидрохлорида никотиновой кислоты. о t

Т. пл. 90-93 С, выход 75Х теоретического.

Пример 72. 6-(4-(N-Пентаметилфенилсульфонил-3 4-диметоксифеыилсульфоксимнно) -бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из б- f4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-днгидрокарбостирила и хлорида пентаметилбензолсульфокислоты.

Т. пл. 186-,.188 С, выход 75Х теоретического.

Пример 73. 5-(4-(N-ацетил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметилиндолин-2-он.

Получают аналогично примеру 46 из 5-j4-(3 4-диметоксифенилсульфокси. мино)-бутокси)-3,3-диметилиндолин-2-она и ацетангидрида. Получают стекловидную смолу. Значение К 0,3 (силикагелевая пластина; смесь этиленхлорида и этанола в соотношении 9:1), выход 99Х теоретического.

Пример 74. 5-(4-(N-бутирил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)

-бутокси)-3,3-диметилиндолин-2-он.

Получают аналогично примеру 48 из 5-(4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметилиндолин-2-она и хлорида масляной кислоты. Получают смолу со значением

К 0,35 (силикагелевая пластина; смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении

1:1); выход 92Х теоретического.

П р и и е р 75. 5-(4-(N-Пивалоил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,3-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 5-(4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси) -З,З-диметилиндолинона-2 и хлорида пивалиновой кислоты. Получают смолу со значением

Rf 0,45 (силикагелевая пластина, смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении

1: 1), выход 88Х теоретического.

Пример 76. 5-(4-(И-Карбамоил-3.4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3.3-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 47 из 5- 4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,3-дииетилиндолинона-2 и цианата калия. Получают

1158041 смолу со значением R 0,25 (силикагелевая пластина, смесь из этиленхлорида с этанолом в соотношении 9, "1)„ выход 75% теоретического.

Пример 77. 5-(4-(N-Ди- 5 метиламинокарбонил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1 -3,3-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 5-(4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметилиндо-. линона-2 и диметилкарбамоилхлорида.

Получают смолу со значением R 0,3 (силикагелевая пластина, смесь этиленхлорида с этанолом,в соотношении 9:1), выход 98% теоретического.

Пример 78. 5- f4-(N-(4-ллорбензоил)-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси)-3,3-диметил- 20 индолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 5-(4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметилиндолинона — 2 и 4-хлорбензоилхлорида. 25

Т. пл. 174-177 С, выход 74Х теоретического.

Пример 79. 5-(4-(N-Никотиноил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,3-диметилиндоли- 30 нон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 5-t.4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,3-диметилиндолинона-2 и хлоридгидрохлорида ни35 котиновой кислоты. Получают смолу с значением Ry 0,25 (силикагелевая пластина, смесь хлористого этилена с этанолом в соотношении 9:1), выход 76% теоретического.

49

ff р и M e р 80. 6-f4 (Н вЂ” (2-Нафтоил)-3,4-.димвтоксифенилсульфок. симино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирила и хлорида 2-нафтойной кислоты. Получают смолу с значением

R 0,45 (силикагелевая пластина, смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении

1:1), выход 93Х теоретического.

Пример 81. 6-(4-(Ы-(1-Нафтоил)-3,4-диметоксифенилсульфаксимиио) -бутакси)-3,4-диридраккр". бостирил.

18

Получают анАлогично примеру 48 из 6-(4-(3,4 †диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбости рила и хлорида 1-нафтилнафтойной кислоты. Получают смолу с значением R 0,3 (силикагелевая пластина, смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1) - выход 83% теоретическо го.

Пример 82. 6 — 14-(N-(2-Тиенолил)-3,4-диметоксифенилсульфоксимино) -бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирила и хлорида тиофен-2-карбоновой кислоты. Получают смолу с зна— чением R 0,3 (силикагелевая пластина, смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:i), выход 88Х теоретичес кого.

Пример 83. 6-(4-(3,4-Диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси) — 3,4-дигидрокарбостирила и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 154-156 С, выход 64% теоретического.

Пример 84. 6-$4 (N Бензоил- 4 †фторфенилсульфоксими)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6- 4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и бензоилхлорида.

Т. пл. 64-68 С, выход 87% теоретического.

Пример 85. 6-(4-(И-(4-Хлорбензоил)-4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-(4-фторфенилсульфоксимино)—

-бутокси|-3,4-дигидрокарбостирила. и 4-хлорбензоилхлорида.

Т. пл. 134-138 С, выход 78% теоретического.

П р и м е P 86 6 -Т4-(3 4 Лихлорфенилсульфоксимино)-6yT KgH) -3,4-дигидрокарбостирил.

145,5 r n. -толуолсульфокислоты, перемешивая, растворяют в 350 мл

1 158041

1О

25

ЭО

45 диметилформамида и, продолжая перемешивать, добавляют 70, 1 г 6- 4— (3, 4-дихлорфенилсульфинил) — бутокси1-3.4-дигидрокарбостирила. Затем добавляют 106,7 г сложного этилового эфира О -мезитиленсульфонилгид роксамовой кислоты. Реакция являетс слабо экэотермической, при этом путем охлаждения, если это необходимо, принимают меры, чтобы темпера тура в реакционной смеси не превыО шала 20 С. Через 46 ч при интенсивном помешивании притоком прибавляют

350 мл воды, пока не начнется первое слабое помутнение. После добавления суспензии затравочных крис таллов на протяжении 30 мин при дальнейшем помешивании начинается кристаллизация большой части продукта. Для завершения кристаллизации, перемешивая, добавляют еще

300 мл воды. Продолжают дополнитель но перемешивать в течение 30 мин, отсасывают кристаллы образовавшейся О -меэитиленсульфокислой соли и промывают водой. Полученный в нут че влажный осадок суспендируют в

500 мл метанола и, перемешивая, добавляют одним разом 100 мл 2 н. натрового щелока. Вещество кратковременно растворяется, но затем про исходит кристаллизация свободного сульфоксимина. Затем продолжают еще 0,5 ч перемешивать при комнатной температуре, отсасывают и промывают ледяным метанолом. Полученный продукт сушат в камерной сушилке с циркуляцией воздуха при 80 С.

Т. пл. 160-162 С, выход 61,7 г (84,97. теоретического).

Пример 87. 6-(3-(3,4-Дихлорфенилсульфоксисмино)-пропокси)—

-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 иэ 6- 3-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-пропокси1-3.4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 144-146 С, выход 677 ,тео етического.

Пример 88. 6-15-(3,4-Дихлорфенилсульфоксимино)-пентокси)-3,4-дигидрокдрбостирил.

" Получают аналогично примеру t из 6-(5-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-пентокси)-3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 154 — 155 С, выход 29! теоретического.

Пример 89. 6-(3-Этилсульфоксиминопропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 иэ 6-(3 — этилсульфинилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 0 -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 107-109 С, выход 617 теоретического.

Пример 90. 6-(4-(И-4-Цианобензоил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3.4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-14-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 4-цианобензонлхлорида.

Т. пл. 200-202 С, выход 797 теоретического.

Пример 91. 6-14-(N-2-Теонил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил .

Получают аналогично примеру 48 из б-t.4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и хлорида 2-тиофенкарбоновой кислоты, Т. пл.. 100-102 С, выход 61% теоретического.

Пример 92. 6-14-(И-(+)-Пинаноил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси 1-3,4-дигидрокарбостирил °

Получают аналогично примеру 48 из 6- L4- (3,4-дихлорфенилсульфокси" мино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и хлорида (+)-пинановой кислоты. о

Т. пл. 69-74 С, выход 947 теоретического.

П р и и а р 93. 6-(4-(N-(-)-Пинаноил-3,4-дихлорфенилсульфоксиииио)-бутс кои -3, 4-Иитидрокариостир

Получают аналогично примеру 48 из 6- 4-(3,4;тдихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и хлорида (-) -пинановой кислоты.

Т. нл. 69-74 С, выход 91Х теоретического.

Пример 94. 6- 4-(N-Пентаметилфенилсульфонил-3, 4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси3-3,4-диги (рокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-Г4-(3,4-дихлорфенилсульфокси21

1 158041 мино)-бутокси1 -3,4-дигидрокарбостирила и пентаметилфенилсульфохлорида.

Т. пл. 149-151 С, выход 831 теоретического.

Пример 95. 6-(4-(N-Ìåòàíсульфонил-3,4 †дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-14-(3,4 †дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирила и метансульфонилхлорида.

Т. пл. 172-174 С, выход 371 теоретического.

Пример 96. 6- (4-(N-Ацетил-4-циклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил.

П р и м е "р 99. 6-(4-(N-Ацетил-4-фторфенилсульфоксимино) -бут окси) -3, 4-ди гидр о кар 6 остирил .

Получают аналогично примеру 46 из 6- L4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси1 -3,4-дигидрокарбостирила (значение Р, 0,60) и ацетангидрида, Значение К 0,65 (силикагель, растворитель: смесь хлористого этилена с этанолом в соотношении 85.:15), выход 54% теоретического.

20 в

Получают аналогично примеру 46 из б-(4-(4-циклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и ацетангидрида.

Т. пл. 135-136 С, выход 927 теоретического.

Пример 97. 6- (4-(N-Пивалоил-4-циклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостиPHJI e

Получают аналогично примеру 48 из 6- 4-(4-циклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и пивалоилхлорида.

Т. пл. 170-172 С, выход 957. .35 теоретического.

Пример 98. б-$4-(N-Бензо ил-4-циклогексилфенилсульфоксиминобутокси) -3,4-дигидрокарбостиPHJI a 40

Получают аналогично примеру 48 из 6-t4-(4-циклогексилфенилсульфо.— ксимино)-бутокси)-3.4-дигидрокарбо-. стирила и бензоилхлорида.

Т. пл. 187-189 С, выход 927 тео- 4> ретического.

Пример 100. б-(4-(N-Бутироил — 4)-фторценилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигицрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из б-L4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирила (значение R 0,60) и хлорида масляной кислоты. Значение R 0,70 (силикагель, растворитель: смесь хлористого этилена с этанолом в соотношении 85:15), выход 787 теоретического.

Пример 101. 6- (4-(N-2-Метоксиацетил-4-фторфенилсульфокси мино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирила.

Получают аналогично примеру 48 из б-(4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4- дигидрокарбостирила (значение R 0,60) и 2-метоксиацетилхлорида. Значение R - 0,66 (силикагель, растворитель: смесь хлористого этилена с этанолом в соотношении 85:14, выход 677 теоретического.

Пример . 102. 6- б- ск-(+)

-Пинаноил-4-фторфенилчульфоксимино -бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из б- 4-(4 †фторфенилсульфоксими)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и хлорида (+)-пинановой кислоты.

Т. пл. 116-120 С, выход 617 теоретического.

Пример 103. 6-(4-(Я-(-)—

-Пинаноил-4-фторфенилсульфоксимиио) -бутокси -3,4-дигидрокербостиPHJI a

Получают аналогично примеру 48 из 6- 4-(4-фторфенилсульфоксимино)—

-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирила и хлорида (-)-пинановой кислоты.

Т. пл. 122-123 С, выход 45Х теоретического.

Пример 104. 6-(4-(N-4-Толуолсульфонил-4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4 †дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 4-толуолсульфохлорида. о

Т. нл. 67-70 С, выход 577 теоретического.

Пример 105. 6-1,4-(N-(+)-10-камфарсульфонил-4-фторфенил .. е

24

1158041

23 суль<Ьоксниино)-бутокои) -4,4-дигид. рокарбостирил;

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4 †(4-фторфенилсульфоксимино).

-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирила и (+)-10 — камфарсульфохлорида.

Т. пл. 91 — 100 С, выход 61". тео- ретического.

lI р и м е р 106. 6-(4-(N-4-Хлорбензоил-4-метилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-метилсульфоксиминобутокси)—

-3,4-дигидрокарбостирила и 4-хлорбензоилхлорида.. о.

Т. пл. 176-178 С, выход 87Х теоретического.

Пример 107. 6-(4-Гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6 †(4-Н-гексилсульфинилбутокси)—

-3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл . 111-113 С, выход 59Х теоретического.

Пример 108. 6-(М-Ацетил-4-й-гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил., Получают аналогично примеру 46 из 6-(4-н-гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и ацетангидрида.

Т. пл. 119-121 С, выход 90Х теоретического.

Пример 109. 6-(N-Бензоил

-4-И.-гексилсульфоксиминобутокси)—

-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-К-гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и бензоилхлорида. о

Т. пл. 112-114 С, выход 75Х теоретического.

Пример 110. 6-(4-(2-Фенилэтилсульфоксимино)-бутокси)—

-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- 4-(2-фенилэтилсульфинил)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленгидроксиламина.

Т. пл. 158-159 С, выход 69Х теоретического.

"Пример 111. 5-(4-Фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 5-(4-фенилсульфинилбутокси)—

-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезнтиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл . 159- 160 С, выход 76Х теоретического.

5 . Пример 112. 5-(N †Лцетил— 4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 46 из 5-(4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и ацетангидрида.

Т. пл. f34-137 С, выход 61Х теоретического.

Пример 113. 6-(4-Фенил1З сульфоксиминобутокси) -3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 86 из 7-(4-фенилсульфинилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, сложного эти20 лового эфира 0 -мезитиленсульфонилгидроксамовой кислоты и и -толуолсульфокислоты.

Т. пл. !37-139 С, выход 81Х тео ретического.

И Пример 114. 7-(N-Ацетил-4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 46 из 7-(4-фенилсульфоксиминобутокси)щ -3,4-дигидрокарбостирила и ацетангидрида.

Т. пл. 111-113 С, выход 78Х теоретического.

Пример 115, 8-(4-Фенилсульф ксиминобутокси)-3,4-дигидро-. карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 8-(4-фенилсульфинилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитилен © сульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 78-80 С, выход .96Х. теоретического.

Пример 116. 8-(N-Ацетил-4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4ъ -дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 46 из 8-(4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигндрокарбостирила и ацетангидрида.

T. пл. 116-1f8 С, выход 82Х теоретического.

Пример 117. 6-(3-Зтилсульфоксиминопропокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(3-этилсульфинилпропокси)-карбостирила и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

1158041

25 ь

T. пл, 166-167 С, выход 80Х тео* ретического.

Пример 118. 6-(4-(N-Бензо ил-4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси1-карбостирил.

Получаютъаналогично примеру 48 из 6-I4-(4-фторфенилсульфоксимино)—

-бутокси)-карбостирила и бензоилхлорида.

T. пл. 137-141 С, выход 34Х теоретического.

Пример 119. З,З-Диметил-5-1.4-{3,4-диметилсульфенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 86 из 3.3-диметил-5-(4-(3,4-диметилфенилсульфинил)-бутокси1-индолинона-2, сложного этилового эфира

0-мезитиленсульфонилгидроксамовой кислоты и И -толуолсульфокислоты. о

Т. пл, 153-154 С, выход 77 теоретического.

Пример 120 ° 3,3-Диметил-5- 4-(N-ацетил-3,4-диметилфенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2, Получают аналогично примеру 46 из 3,3-диметил-5-54-(3,4-диметилфенилсульфоксимино)-бутокси)-индолинона-2 и ацетангидрида.

Т. пл . 150-152 С, выход 78Х теоретического.

Пример 121. 3,3-Диметил-5-(4-метилсульфоксиминобутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3..3-диметил-5-(4-метилсульфинил» бутокси)-индолинона-2 и О-мезитилен. сульфонилгидроксиламина °

Т. пл. 123-124 С, выход 98Х теоретического.

Пример 122. 3 3-Диметил-5-(4-(N-4-хлорфениламинокарбонилметилсульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают в течение 30 мин при комнатной температуре из 3,3-диметил-5-(4-метилсульфоксиминобутокси)-индолинона-2 и 4-хлорфенилизоцианата в абсолютном диоксане.

Т. пл. 175-177 С, выход 89 тео-, ретического.

Пример 123. З,З-Диметил-5

- 4-(N-4-толуолсульфонил.-4-метилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 49 из 3,3-диметил-5-(4-метилсульфоксимино)-бу окси) -индолинона-2 (значение Q 0,45) и 4-толуолсульфохлори1 да. Зйачение R 0,70 (силикагель; растворитель: смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1), выход 63 тео3 ретического.

Пример 124. 3,3-Диметил-5-1.4-(N 4-хлорбензоил-4-метил . сульфоксимино)-бутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 48

10 из 3,3-диметил-5- (4-метилсульфокси3 минобутокси) -индолинона-2 и 4-хлорбензоилхлорида.

Т. пл. 176-178 С, выход 73 теоретического.

Hp и м е р 125. 6-(4-Фенилсульфоксиминобутокси)-.3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-фенилсульфинилбутокси)-3,4 © -дигидрокарбостирила и ()-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 127-129 С, выход 44,6Х теоретического. . Пример 126. Гидрогенсульфат 6-(4-метилсульфиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила.

0,12 г натрия растворяют в 25 мл метанола, перемешивая, прибавляют

1,3 r 6-(4-метилмеркаптобутокси)30 -3,4-дигидрокарбостирила и в течеа ние 40 мин при 17 С добавляют

0,57 r гидроксиламин-0-сульфокислоты. При этом температура повышаето ся до 22 С. На протяжении ночи продолжают перемешивать, затем отсасывуют из выделившегося сульфата натрия и путем постепенного добавления простого эфира осаждают смолистое вещество, которое после расти р рания с простым эфиром кристаллизуется в слабо гигроскопическое ве-. щество. Отсасывают и сушат в вакуумэксикаторе над хлоридом кальция.

Т, пл. 75-80 С, выход 0,656 г (20 теоретического).

Пример 127. Мезитиленсуль. фонат 6" 4-(3,4-дихлорифенилсульфимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила.

Получают аналогично примеру 2

5О из 6-(4"{3,4-дихлорфенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирила

iH 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина. в

Т. пл. 82-83 С, выход 49Х теоретического.

Пример 128. Мезитиленсуль" фонат 6- 4-(3,4-диметоксифенилсульфимино)-бутокси -3,4-дигндрокарбостирил, 27

1158041

Получают аналогично примеру ? из 6- 4-(3,4-диметоксифенилмеркапто)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирила и о-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 140-145 С, выход 837. теоретического.

Пример 129. Мезитиленсульфонат 6- 4-(2 -фтор — 4-бифенилилсульфймино)-бутокси1-карбостирила.

Получают аналогично примеру 2 из 6- 4-(2 -фтор-4- бифенилилмеркапто)-бутокси1-карбостирила и О -меэитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 125-128 С, выход 637 теоретического.

Пример 130. 6 †(4 †(4- тит—

-Бутилфенилсульфимино)-бутокси|—

-карбостирил.

Получают аналогично примеру 2 из 6- 4-(4-от -бутилфенилмеркапто) -бутокси1-карбостирила и О-ме%итиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 145-150 С, выход 557. теоретического.

Пример 131 ° Аналогичен, пример 1, однако 6- 4-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-бутокси1 -3,4-дигидрокарбостирил подвергают взаимодействию с О -2,4,6-триизопропилфенилсульфонилгидроксиламином. При этом получают 10,3 г (80,37 теор.)

6 — 4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-6yToKcn)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 160-161 С. .П р и м,е р 132. Аналогичен примеру 131, однако 6 — (4-(3,4-ди— хлорфенилсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостврил подвергают взаимодействию с 0-2,4,6-триметилбензоилгицроксиламином. При этом получают 10,1 г (78,87 теор.)

6- 4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси|-3,4-дигидрокарбостири-, ла, т. пл . 160-161 С.

Используемое в качестве исходного вещества соединение получают, например, путем окисления соответствующего меркаптосоединения, получаемого путем взаимодействия соответствующего простого тиоэфира с хлорамином с последующим гидролизом, или путем взаимодействия соответствующего меркапто- или сульфонилового соединения с мезитиленсульфонилгидроксилам ном

Соединения общей Формул 1(T ) обладают ценными фармакологическимии свойствамн, в частности антитромбоэными действиями, усиливают синS тез агрегатной задержки простагландина Ig (простацнклин) и оказывают задерживающее действие на метастаэирование опухоли, которое основывается на свойстве получаемых со — ласно изобретению соединений тормо— зить тромбоцитную фосфодизстеразу.

Соединения вызывают большое увеличение времени кровотечения, т.е. они задерживают первичный гемостаз и первое приставание тромбоцитов к травмированному сосуду с образованием чистого белого тромба уже при весьма низкой дозировке, что объясняется не только одним ограничением рц функций тромбоцитов, но и повышенным высвобождением эндотелиальными клетками сосуда простациклина. Это подтверждается тем, что не наблюдается увеличения времени кровотечед ния, если прерывают синтез простациклина эндотелиальных клеток путем предшествующей дачи средства, задерживающего циклооксигеназу.

Предлагаемые соединения, таким образом, представляют неизвестное оптимальное сочетание двух принципов действия, а именно образования повышенного уровня циклического аденозинмонофосфата путем стимуляции процесса образования (простациклина) с одновременной задержкой распада (задержки фосфодиэстеразы).

Повышение активности простациклина или синтеза простациклина сосудов

40 является также причиной задержки метастазирования опухоли.

Так, на их биологические свойства были исследованы следующие соединения:

43

А — 6-(4-метилсульфоксиминобутокси)—

-3,4-дигидрокарбостирилмезитиленсульфонат;

Б — б-(4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил :

%Ф

;  — 6- (4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостиPHJI

à — 6-1 4- (4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил 9

35 !

Д - 6-1„4-(N-ацетил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино) -бутокси -3, -дигидрокарбостирил;

1158041

Š— 6- 4-(N-п-толуалсульфонил-3,4-дихлорфенилсульфаксимина)—

-бутакси)-3,4-дигидрокарбости,рил, Ж вЂ” 6-14- (4-фтарфенилсульфоксимин о )-бутокси) -карбостирил, 3 — 6- (4- (4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси) -карбостирил;

И вЂ” 6-14-(3-метил-4-бромфенилсульфоксимино)-бутокси) -карбастиPHJI q

К вЂ” б- (4: (4-тРет -бутилфенилсульфоксимино) -бутокси -3, 4-ди гидр окарбостирил;

Л вЂ” 6- 4-(4-циклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил

М " 6- 4-(теет;бутилфенилсульфоксимино)-бутокси)-карбостирил

Н вЂ” б-(4-циклогексилсульфоксиминобутокси)-карбостирил

0 - 6- 4-(М-бутнрил-3,4-дихлорфенилсульфоксимина)-бутокси)—

-3,4-дигидракарбастирил, П вЂ” 5-Р4-(И-ацетил-4-хлорфенилсульфоксиминабутокси1-3,3-диметилиндолин-2он, P — 6- (4-(N-4- теет -бензол-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостиPEJI

С вЂ” 6- 4-(3,4-диметоксифенилсульфок симино)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил.

Исследования задержки фосфодиэстеразы (ФДЭ).

Циклический аденозин-3,5 -монофосфат из ФДЭ, полученной из различных источников, а также из тромбоцидав, гидролизуют до аденозинманофосфата (АИФ). Процесс гидрализа, в зависимости от концентрации, замедляют ингибитором ФДЭ.

В качестве ФДЭ используют надосадочную жидкость из замороженных с водой и затем размороженных человеческих тромбоцитов, полученную при центрифугировании с центробежной силой, равной 10000-кратной силе тяготения ° 0,3 мл смеси, содержащей в момент контрольной проверки состава 0,1 маль/л трисоксиаминометана (рН 7,4), 3 ммоль/л хлорида магния, 1 ммоль/л АИФ, 1 ммоль/л — циклического аденазин .

-3, 5"-манофосфата (спец. активность примерно 10 MBq/ммоль, где

Bq — бекверел), ФДЭ, а также исслеТаблица 1

ЛС О, ммоль/л

Веществр

А 45

23

2,0

1,2

0,84

0,84

0,90

0,40

0,17

0,039

0,24

0,052

0,21

0,68

0 53

3ti

1,6 дуемое вещество или воду, в течение

15 мин подвергают инкубации при

Р

37 С. Затем процесс инкубации останавливают путем прибавления

0,5 мп сульфата цинка (0,266 моль/л} и 0 5 мл гидроокиси бария (0,266 моль/л), центрифугированием отделяют осадок и определяют оставшуюся в надосадочной жидкости ак-, тивность непрореагировавшего ЗН-циклического аденозинмонофосфата. Путем сопоставления составов исходных веществ с контрольными составами определяют необходимую для обеспечения 50%-нога задерживающего действия (ЭС р ) концентрацию соответствующего вещества.

Результаты определений представлены в табл.

1158041

3адерживающее метастазу опухоли действие может оказывать также влияние на предотвращение эмболии опухолевых клеток. При этом исследуемое вещество применяют до проведения трансплантации клеток опухоли и затем определяют длительность переживания подопытных животных, например крыс, по сравнению с контрольными животными.

Определение времени продления кровотечения.

Человеческий организм, а также теплокровные, обладают механизмом, который при травмировании должен защитить организм от потери крови.

Эта система состоит из тромбоцитов, которые благодаря их клейкости должны в случае травмы быстро "закупоривать" дефект сосупа и таким образом осуществить первичный гемостаз °

Наряду с таким"чисто клеточным механизмом остановки кровотечения организм обладает системой свертывания крови. Благодаря этой системе факторы плазмы (белковые тельца} приводятся в действующую форму, при которой жидкий плазмофибриноген преобразовывается в фибриногеновый сверток. Система первичного гемостаза, которая в основном регулируется тромбоцитами, а также активностью простациклина стенок сосудов, и система свертывания крови дополняют одна другую при эффективной защите организма от потери крови.

При некоторых болезняк процесс свертывания крови, а также флокуляция тромбоцитов, могут происходить также при ненарушенной сосудис той системе. Возможность ослабления процесса свертывания крови путем воздействия кумарином или гепарином известна и степень ослабления при этом может быть определена на известных опытах по свертыванию крови, показывающих продление процесса при воздействии соответствующими препаратами (время рекальцификации плазмы, ускоренное определение, тромбирование, время и т.д). Так как в случае травмирования первая быстрая остановка кровотечения происходит вследствие приставания и агрегациь тромбоцитов к стенкам сосудов, но на стандартной опытной ране функцию тромбоцитов .или активность

73

)161 простациклина стенок сосудов можно определять по длительности кровотечения. Нормальная длительность кровотечения у человека примерно

1-3 мин, при условии, однако, что имеется достаточное количество нор. мально функционирующих тромбоцитов.

При нормальном количестве тромбоцитов продленное время кровотечения свидетельствует о нарушенной функции тромбоцитов и/или о повышенной активности стенок сосудов.

Это наблюдается, например, при некоторых врожденных нарушениях функций тромбоцитов. Если ставится задача предотвратить с помощью лекарственньгх средств склонность к спонтанной агглютинации тромбоцитов с вытекающей вследствие этого за70 купоркой сосудов в артериальной l системе, то, следовательно, для успешного действующего на тромбоциты и на стенки сосудов лечения необходимо продлить время кровоте2S чения путем воздействия соответствующими веществами.

Таким образом, антитромбознодействующее вещество должно способствовать продлению времени крово р течения и (так как плазматическая система свертывания этим не затрагивается) обеспечению нормального времени свертывания.

Для определения длительности кровотечения исследуемые вещества инъецируют бодрствующим мьппам, причем доза пероральной дачи

2,5 мг/кг. Через 1 ч от кончика хвоста каждого животного отрезаютчасть длиной, примерно по 0,5 им и осторожно осушают выступающую кровь фильтровальной бумагой в промежутках.времени, равных 30 сА, Получаемое -таким образом число капель

:крови принимают за меру времени кро вотечения (на каждый опыт берут по

5 животных).

В табл.2 приведеныданные по продлению временикровотечеиия в процентах по отношению к контрольным жщвотиьк .

Таблица -2

1158041

33

Продолжение табл.3

Продолжение табл.2

1000 мг (О от 10 животных погибло) 125

53 жи (О от.10 погибло) 250 мг вотных

> 194 (О от 10 жипогибло) 10

250 мг вотных

) 212

85 (О от 10 жипогибло) 250 мг вотных

250 мг (О от 10 животных погибло) И

) 275

) 180

) 191

)191

> 184

) 233

>169

)158 р

) 218

250 мг (О от 10 животных погибло)

250 мг (О от 10 живот ных погибло) 250 мг (О от 10 животных погибло) В

250 мг (О от 10 животных погибло) Острая токсичность °

Острую токсичность исследуемых веществ определяют на мышах (по

10 животных в группе) после оральной дачи разовой дозы (время наблюдения 14 дн)., Полученные данные

4 представлены в табл. 3.

Т а блица

39 Получаемые согласйо изобретению соединения на основании укаэанных фармакологических свойств пригодны для профилактики тромбоэмболитических заболеваний, таких как инЙЗ фаркт миокарда, церебральный инфаркт, так называемые проходящие приступы ишемии, проходящая потеря зрения, для профилактики атеросклероза и метастаза.

Новые соединения сравнивают со следующими известными соединениямми °

I — 6-(4-фенилсульфонилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, II — 6-«4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси1-3,4-дигидрокарбо", стирил, III — 6-«4-(3,4-дихлорфенилсульфинил-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил,.

IU — 6- 4-(3 4-диметоксифенилУ сульфинил)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил, У - 6-«4-(4-фторфенилмеркапто)— 43

-бутокси1-карбостирил, VI — б- «4- (4-ф горфенилсульфинил)—

-бутокси -карбостирил;

УТТ вЂ” 6- «4-(4-фторфенилсульфонил)-бутокси1-карбостирил, VIII — 6- «4.-(4-хлорфенилмеркапто)-

-бутокси1 -карбостирил, IX — 6-«4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси1-карбостирил ;

K — 6-«4-(4-хлорфенилсульфонил)

-бутокси|-карбостирил;

XI — 6- «4- (3-ме тил-4- бр омфе нилсульфинил)-бутокси1 -карбостирил;.

1158041

Продолжение табл.4

VII

Т а б л и ц а 4

VIII

- 2

XI

26

XII

33

IV

Ю

Составитель И. Бочарова

Редактор И. Николайчук Техред С.Легеза Корректор О. Луговая

Заказ 3402/57 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

6- 4- (9-метил-4-бромфенилсульфонил)-бутокси) -карбостирил.

Опыт проводится указанным образом.

Полученные результаты представлены в табл. 4.

Сравнение данных, приведенных в табл. 1 и 4, свидетельствуют о том, что новые соединения обладают лучшей фармакологической активностью, чем известные соединения аналогичной структуры.