Способ получения 3-метил-4-хлор-5- бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З-МЕТИЛ-4-ХЛОР-5-;БРОМЭТИЛАМИНОМЕтаЛИЗОКСАЗрЛА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, о т л и ч а«ющ и и с я тем, что соединение формулы -С1 сн 3 III N Вг подвергают взаимодействию с этиленимином в безводном органическом растворителе , таком как ацетон, при температуре кипения растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. (О

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

И Ой

РЕСПУБЛИН (39) 0 !) А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1,",:

Н ПАТЕНТУ

\

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТИРЫТИЙ (21) 3416146/23-04 (62) 3261940/04 (22) 01.04.82 (23) 19.03.81 (31) 63 7/80 (32) 19. 03.80 (33) ВНР (46) 23.05.85. Бюл. В 19 (72) Реже Богнар, Иштван Пеливаш Ференцик, Ференц Старичкеи, Золтан

Дьердьдеак и Йожеф Сеги (BHP) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) (53) 547.786.!.07(088.8) (56)1,Гембицкий П.А. и др. Химия этиленимина. М., "Наука", 1966, с. 109.

2. Патент Франции В 2419289, кл. С 07 D 261/08, опублик. 1979.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", 1978, т. с. 275 °

4(5!) С 07 Р 261/08 // А 61 K 31 41 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТИЛ-4-ХЛОР-5 -БРОМЭТИЛАМИНОМЕТИЛИЗОКСАЗОЛА

ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию с этиленимином в безводном органическом растворителе, таком как ацетон, при температуре кипения растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида.

1158044 Бз с-0®

Изобретение относится к новому способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получения 3-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола формулы

СН, Е1

I I

О CHrNH CHP-СН2 8 (I) или его гидрохлорида.

Соединение формулы I и его гидрохлорид обладают способностью снижать кровяное давление.

Известен способ раскрытия цикла

15 этиленимина взаимодействием его с меркаптанами, приводящий к Р -аминоэтилсульфидам j1) .

Известен аткже способ получения

N-ацетиламинозтилмеркаптана формулы взаимодействием этиленимина с тиокислотои Н СОВН P) ..

Способ раскрытия цикла этиленими25 на галогеналкилизоксазолом не описан.

Известен способ получения изоксаl зол-5-ил-глиоксаль-2-оксимов формулы А где R — атом водорода, низший алкил 35 или фенил, взаимодействием соответствующего изоксаэол-5-карбальдегида с нитрометаном в присутствии избытка основного агента при температуре от -20 <11 до 60 С f2).

Соединения- формулы А обладают противовоспалительным и анальгетическим действием.

Известен L-Ы-метил- (3,4-диокси- 4 5 фенил)-алании (L-<-метилдофа), используемый как гипотензивное средство 13 .

Среди производных ряда изоксазола веществ, обладающих способностью сни 50 жать кроявное давление, не обнаружено.

Цель изобретения — получение новьп производных изоксазола, обладающих новым для данного ряда соединений видом биологической активности.

Эта цель достигается, предлагаемым способом получения 3-метил-4-хлор2

-5-бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида, который заключается в том, что соединение формулы сн. 1 сн;вг подвергают взаимодействуют с этиленимином в безводном органическом растворителе, таком как ацетон, при температуре кипения растворителя, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида.

В примере 1 описывается получение соединений, используемых в качестве исходных

Пример 1. Получение 3-метил:

-4-галоген-5-бромметилизоксазол-производных

0,1моль соответствующего 3,5-диметил-4-галогенизоксазола растворяют в 150 мл безводного четыреххлористого углерода. После добавки

О, 5 г перекиси бензоила раствор нагревают до кипения. К смеси в течение полутора часоВ маленькими порциями добавляют О, 12 моль N-бромсукцинимида, после чего реакционную смесь следующие .4-5 ч кипятят. После охлаждения отфильтровывают выпавший в осадок сукцинимид. Остающийся сиропообразный 3-метил-4-галоген-5-бромметилизоксазол без дальнейшей очистки можно испольэовать дальше. Выход

90-100 °

Пример 2. Получение 3-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазолгидрохлорида.

0,35 моль 3-метил-4-хлор-5-бромметилизоксазола растворяют в 390 мл ,безводного ацетона и к раствору при охлаждении при -5 . — -10 С при перемешивании добавляют 19,6 мп этиленимина и 80 мл безводного ацетона. Реакционную смесь кипятят при перемешивании 2 ч, охлаждают,и выпивают в 1 л охлажденной льдом воды.

Выделившееся вязкое вещество экстрагируют один раз 200 мл и трижды по

100 мл эфира. Эфирные фазы отделяют от выделившегося осадка (8,2 г, т. пл. 138-141 С), промывают дважды по 400 мл воды, сушат над сульфатом магния н концентрируют примерно на треть первоначального объема.

Указанное соединение осаждают путем пропускания безводного хлористоного водорода. Сырой продукт переСоставитель Н.Капитанова

Техред С.Легеза Корректор E. Сир охман

Редактор П.Кассей

Заказ 3402/57 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 1158 кристаллизовывают. Выход 25Х. Т, пл.

164-166 С (безводньп этанол). ф

Вычислено, Х: H 4 35 и 9,66; Cl 12,22; СГ 12,22; Br 27,55

Найдено, X: С 37,87; Н 4,31;

Я 10 05, Cl 12 28, СГ 12 34;

Br 27,44.

Соединение формулы 3 и его гидрохлорид обладают сильным и относительно длительным, понижающим кровяное 111 давление действием, кроме того, они проявляют также противовоспилительное действие.

Значение LD для 3-метил-4-хлор5-бромэтиламинометилизоксазол-гидрохлорида составляет 430 мг/кг (внутривенно, на мьппах). Двадцатая часть дозы LD (21,5 мг/кг живого веса) гидрохлорида соединения формулы 7 снижает кровяное давление у кошек при введении внутривенно на

44Х. У анестезированных кошек десятая часть дозы LDqo, введенная кишечно, вызывает сильное и длительное снижение кровяного давления: спустя

30 мин после введения кровяное давление на 18Х и спустя 90 мин после введения — на 48Х ниже, чем до введения вещества. При этом соединение

044 4 существенно не влияет на частоту сердечных сокращений.

Десятая часть дозы LD аналога по действию L -метилдофа, при введении кишечно снижает кровяное давление спустя 30 мин после введения на

ЗОХ и спустя 90 мин после введеЭ ния — на 37Х. Это означает, что гидрохлорид соединения формулы $ и L-+-метилдофа имеют силу действия одного порядка. Преимуществом соединений формулы 1 является то, что они активны как при пероральном, так и при внутривенном введении, à L-<-метилдофа внутривенно неактивен.

Кроме того, десятая доля дозы

LDso гидрохлорида соединения формулы введенная крысам, вызывает подав;ление на 34 отека, вызванного ло кальным введением декстрана, т.е. соединение формулы T проявляет также противовоспалительную активность.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые биологи. чески активные соединения, проявляющие способность снижать кровяное давление, причем эта активность в ряду производных изоксазола ранее не была выявлена.