Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами

 

1. Способ получения производных бензазепина общей формулы КНз л и 1 х-Xs т где А - группа -СН -СНг-, , Р -NH-CO- или , в которой R ал-кильная группа с числом атомов углерода 1-3; В - метиленовая или карбонильная группа} Е - этиленовая или и-пропиленовая группа; G - этиленовая группа, R и R, - одинаковые или различные означают гидроксил, алкильные, алкоксиили фенилалкоксигруппы, в коSU ,,,, 1160935 А 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

4()y) С 07 D 223/16

И, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

110 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3435639/23-04 (22) I3.05.82 (31) Р 3119874.0 (32) 19.05.31 (33) ФРГ (46) 07.06. 85, Бюл. Р 21 (72) Манфред Рейффен, Йоахим Гейдер, Норберт Гауэль, Фолькгард Аустель, Вольфганг Эберлейн, Клаус Ноль, Гельмут Пипер, Герд Крюгер, Йоганнес Кек (ФРГ), Вальтер Кобингер и Кристиан

Лиллие (Австрия) (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (53) 547.891.2.07(088.8) (56) Патент СССР Ф 659081, кл. С 07 С 93/06, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ. (57) 1. Способ получения производных бензазепина общей формулы. 1 А 1 Я

ВЗ М-Е-N-6

Я

В з где А — группа -СН -СН -, -СН=СН-, -NH-СО- или -С=N- в которой К вЂ” ал1 7

Х 5 кильная группа с числом атомов углерода 1-3;

 — метиленовая или карбонильная группа;

Š— этиленовая или н-пропиленовая группа;

С вЂ” этиленовая группа, К„ и R — одинаковые или различные означают гидроксил, алкильные, алкокси- или фенилалкоксигруппы, в ко„„Я0„„1160935 А т орых алкильная группа может содержать 1-3 атома углерода, или один из этих радикалов может означать также атом водорода, или оба радикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода, R и R — одинаковые или различные„ означают водород или галоген, гидроксил, алкильные или алкоксигруппы с числом атомов углерода 1-4, трифторметил, циано или один иэ этих радикалов может означать также нитрогруппу, или оба радикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода;

R — атом водорода, алкокси-, амино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино- или трифторэтиламиногруппа;

R — водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил или аллил, и их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами, о т л и ч а ю—

- шийся тем, что, соединение общей формулы м-a-U в где А, В, Е, R è R имеют укаэанные значения, U — - атом галогена, группа

:-ИН, где R6 имеет указанное значение, ь или вместе с атомом водорода в положении р радикала Š— атом кислорода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы р

g,-у

1160935

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и— ч а ю шийся тем, что реакцию проводят в присутствии основания.

1 пина общей формулы я, я, RR3

Я 5

N-Å-N- б (д

В а, гпе А — группа -СН -СН вЂ” -СН=СН«а Я 2 2»»

-NH-СО- или C=N" в которой R

5 5

7 алкильная группа с числом. атомов углерода 1-3;

 — метиленовая или карбонильная группа 15

Š— этиленовая, н-пропиленовая группа;

С вЂ” этиленовая группа;

R< и К», — одинаковые или различные, означают гидроксил, алкильные, алкокси- или фенилалкоксигруппы, в которых алкильная часть может содержать 1-3 атомов углерода, или один из этих радикалов может означать также атом водорода или оба ра- 2 .дикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода, R и R — одинаковые или различ-, ные, означают водород или галоген, . гидроксил, алкильные или алкоксигруппы соответственно с числом атомов углерода 1-4, трифторметил,циано или один из этих радикалов может означать также нитрогруппу или оба радикала вместе означают алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода;

R — атом водорода, алкокси-, амино» диалкиламино- алкоксикарбо» »

40 ниламино- или трифторэтиламиногруппа l0 где G, R9, R+ и Кз имеют указанные значения, Ч вЂ” атом галогена или группа

-NH» где Re имеет указанное значение, а причем Ч отлично от U с последующимвыделением целевогопродукта вавободном виде или в виде соли..

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя.

Изобретение относится к области получения новых производных бензазе4. Способ по пп.1-3, о т л и— ч а ю шийся тем, что реакцию проводят при температуре в пределах от температуры кипения используемого растворителя до 140 С.

Re — водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил или аллил, и их кислотноаддитивных солей, в частности их физиологически усваиваемых кислотно-аддитивных солей, с неорганическими кислотами, обладающих фармакологическими свойствами, а именно понижающим кровяное давление действием, в особенности понижающим частоту сердечных сокращений. . Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными и улучшенными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Гидрохлорид 1-(7, 8-диме токси-1, 3-дигидро-2Н-3-бенз азе- пин-2-он-3-ил)-3-(И-метил-0-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)»амино -пронана.

А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан.

131,,5 г (0,6 моль) 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-она суспендируют в 900 мл диметилсульфоксида и размешивая добавляют 80,8 г (0,72 моль) трет-бутилата калия. По истечении 10 мин полученный раствор при охлаждении льдом вкапывают в

77 мл (0,72 моль) 1-бром-3-хлорпропана, в 300 мл диметилсульфоксида.

По истечении 1 ч вливают в ледяную воду. Через короткое время маслянистый осадок кристаллизуется. Осадок отсасывают, растворяют в ацетоне, осаждают повторно водой, отсасывают и сушат:

Выход 155,5 г (87»37 от теории), т. пл. 101-103 С.

1160935 з

Б. Гидрохлорид 1- (7, 8-диме токси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1 И-метил-N- (2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропана.

5,9 г (0,02 моль) 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 11,7 г (0,06 моль) N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина нагревают в течение

3 ч до 100 С, охлаждают и растворяют 10 в уксусном эфире/воде. Органическую фазу отделяют, три раза промывают 1X-ной уксусной кислотой и два раза экстрагируют 2 н. соляной кислотой путем встряхивания. Солянокислый экстракт подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Растворитель экстракта удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетоне и гидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. 20

Выход 6,9. г (70,37 от теории), т.пл. 191-191 С (разл).

Пример 2. Дигидрохлорид 1— †(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-%N-ме- д тил-N- 2-(3,4-диметокси-фенил )-этил)—

-амино)-пропана.

А. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепина-2-он-3-ил)-31-хлорпропан.

Получают аналогично примеру 1 путем реакции обмена 7,8-диметокси-1.3, 4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-она с 1-бром-3-хлорпропаном (выход

50Х от теории) или аналогично приме ру 4 путем каталитического гидриро-,. . вания 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана.

Выход 887. от теории, т.пл. 8485 С.

Б. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси.

-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N- 2-(3,4-диметокси-фенил)-этил)-амино1-пропана.

4S

Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3,4-диметокси-фенил)-этилами- 50 ном.

Выход 75,2Е от теории, т.пл.135137 С (разл).

Пример 3. Гидрохлорид 1— †(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3- И-метил-N-(2-(4-метоксифенил)-этил1-амино

-пропана.

Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1- (7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(4-метокси-фенил)-этиламином.

Выход 76,2Х от тебрни, т.пл. 139142 С. . Пример 4. Гидрохлорид 1-(7, 8-метилендиокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)- gN-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил )-этил)-aMmo)-пропана.

А. 1-(7,8-Метилендиокси-1,3-дигидро-2Н-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-метилен-диокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-она (т.пл. 195 С .(разл) с 1-бром-З-хлорпропаном.

Выход 72,1Х от теории, т.пл. 7579 С.

Б. Гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси-1,3-дигидро-2Н-З бензазепин-2-он-3-ил)-3-)N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропана.

Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-метилен" диокси-1,3-дигидро-2Н-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламином.

Выход 77,27 от теории, т.пл. 185187 С.

Пример 5. Дигидрохлорид

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-$N-метил-N-)2-(3,4-диметоксифенил)-;этил)-амино -пропана.

22 г (0,075 моль) N-(3-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил1-метиламина с 7,2 r (0,036 моль) 2-(3,4-диметоксифенил)-этилхлорида нагревают в теа чение 20 ч до 140 С. После растворения реакционного продукта в хлористом метилене раствор промывают один раз 2н. раствором едкого натра и два раза водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем (размер зерен 0,063-0,2 мм, элюат — хлористый метилен/метанол 1 0: 1).

Полученный таким образом продукт растворяют в ацетоне и эфирной соляной кислотой осаждают дигидрохлорид.

Выход 8,0 г (45X от теории), т.пл.

135-136 С (разл).

1160935

В

Пример 6. Дигидрохлорид 1—

-(8-метокси-1,3,4 5-тетрагидро-2Н-3 .

-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(Н-метил-N-(2-(З,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропана.

А. 1- (8-Метокси»1, 3-дигидро-2Н- 3-бенз аз енин-2-он-3-ил) -З-хлорпропан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 8-метокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. lO

189-190 С) с 1-бром-З-хлорпропаном.

Выход 23Х от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1655 см " (СО), Б. 1-(8-Метокси-i 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор- 15 пропан.

Получают путем каталитического гьщрирования 1-(8-метокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана. 20

Выход 67Х от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1645 см " (СО).

Б. Дигидрохлорид 1-(8-метокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-fN метил-N (2-(3,4-диметок- 25 сифенил)-этил 1-амина -пропана.

Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(8-метокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он 3-ил)-3-хлорпропана с N-метил"2- щ

-(3,4-диметоксифенил)-этиламином.

Выход 14 от теории, т.пл. 1181210 С.

Пример 7. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин- З

-2-он-3-ил)-3-Pr-метил-N- (2-(4-амино-3-хлорфенил)-этил j-амино -пропан.

Получают аналогично примеру 5 из

N- 13-(7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагид" . ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-про- 40 пил1-метиламина и 2-(4-амико-3-хлор фенил)-этилбромида. Масло.

ИК-спектр (хлористый метилен), . см 1 3380, 3480 (NHz) 1645 (СО);

УФ-спектр (этанол}, нм: h

238 (О, 16) 280-290 (О, 05), II p и м е р 8. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин° -2-он-3-ил)-3-(N-этил-N-(2-(4"амино-3,5-дихлорфенил)-этил)-амико)-пропан.

Получают аналогично примеру 5 из

N-(3-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенэазепин-2-он-3-ил)-пропилj-этиламина и 2-(4-амино-3,5- 5 . -дихлорфенил)-этилхлорида. Масло.

ИК-спектр (хлористык метилен), см ": 3390, 3480 (NH2) 1650 (СО). б

УФ-спектр (этанол), «, нм:

240 (О, 13); 280-290 (О, 05);

Пример 9. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил-)-3-I N-(2-(4-амико-3 5-дихлорфенил)-этил-амико)-пропан.

Получают аналогично примеру 5 из

N-ГЗ-(7,8-диметокси-1,3 4 5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил7-метиламина и 2-(4-амино-3, 5-дихлорфенил)-этилхлорида. Т.пл. 94104 С.

Пример 10. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил|-3-1 И-метил-N-(2-(4-амино-3,5-дибромфенил)-этил)-амино)-пропан.

Получают аналогично примеру 5 из

N-(З-(7,8-диметокси-1,З,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил1-метиламина и 2-(4 - амино-3,5-дибромфенил)-этилхлорида. Т.пл.

108-112 С.

Пример 11. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-IN-метил-N-(2-(4-амико-3,5-дихлорфенил).-этил)-амино)-пропан.

Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-.Ç-ил)-З-хлорпропана и 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-N-метилэтиламина. Масло.

ИК-спектр (хлористый метилен), см : 3390, 3480 (NH ); 1655 (СО).

УФ-спектр (этанол), h „«, нм:

238 (плечо, 0,25); 280 (0,1); 303 (О, 12) .

Пример 12. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-fN-этил-N-(2-(4-амино-3,5-дибромфенил)-этил)-амино -пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бейзазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3,5-дибромфенил)-N-этилэтиламина. Масло.

ИК-спектр (хлористый метилен), см : 3380, 3480 (ИН ); 1645 (CO).

УФ-спектр (этанол), h44 q<, нм:

240 (плечо, О, 13) 280-290 (0,04).

Пример 13. 1- 7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил|-3-(N-метил-N-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил)-амино -пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси"1,3,4,5-тетра7.. 1160 гидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-N-метилэтнламина. Т.пл. 94104 С.

Пример 14. 1 — 7 8-ДиметокЭ

5 си-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-3-бензазе.пин-2-он-3-ил1-3-fN-изопропил-N-(2†.(4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил -амино)-пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор.пропана и 2-(4-амино-3,5-дихлор-фенил)-N-изопропилэтиламина. Т.пл. гидрохлорида меньше 90 С (спекание начиная с 70 С).

ИК-спектр (хлористый метилен), см ": 3390, 3480 (NH>); 1650 (СО).

УФ-спектр (этанол), Л,, нм:

238 (0,13) 280-290 (0,05).

Пример 15. Гидрохлорид 1-С7, 8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-fN-метил-N— (1-метил-2.-(4-. амино-3,5-дихлорфенил).

-этил)-амино -пропана.

Получают аналогично примеру 2Б из

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-.3-хлорпропана и 2-(4-амино-3,5-дихлор-фенил)-1-метил-N-метилэтиламина. Т.пл.

118-128 С (разл).

Пример 16. Гидрохлорид 1-, -(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-fN-(2†(4-амино-3 5-дихлорфенил)-этил1-амино -пропана.

Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3 5-дихлорфенил)-этиламина. Т.пл. 236-241 С. 4О

П р .и м е р 17. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5 тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил) -3-I N-ме тил-N- (2- (4-амино-3-хлор-5-метилфенил)-этил)-амино)-пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5-метилфенил)-Б-метилэтиламина. Т.пл. 60 С (спекание, плавление при 73 С).

ИК-спектр (хлористый метилен), см ": 3390, 3480 (ИН ); 1650 (СО).

УФ-спектр (этанол) . Д,„„,. нм:

237 (О, 14); 280-290 (0,05).

Пример 18. Гидхрохлорид 1-(7,8,-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(Н-ме935 8 тил-N-$2- (3, 5-дихлор-4-оксифенил)—

-этил)-амино -пропана.

Получают аналогично, примеру 2Б из 1-(7,8-днметокси-1,3,4 5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(3,5-дихлор-4-оксифенил)-N-метилэтиламина. Т.пл. 225 С.

Пример 19. 1-(7,8-Диметокси-1 3 4 5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(И-метил-N-(2-(3-хлор-5-фтор-4-/,p ф-трифторэтиламинофенил)-этил|-амино)-пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(3-хлор-5-фтор-4-/5, р-,ð-трифторэтиламинофенил)-N-метилэтиламина. м/е = 545/547 (СгвНзхс1Р Нзоз 546,03)

Пример 20. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бенэазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N-(2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-этил)-амино)-пропан.

Получают аналогично примеру 2Б лз 1 †(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетра-! гидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-

-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-N-метилэтиламина. м/е

463/365 (C>+ H „C1FN>0 > 463,99) .

П р и и е р 21. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он — 3-ил)-3-IN-метил-N-(2-(4- амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-этил)-амино1-пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-N-метилэтиламина.

Масло.

1

ИК-спектр (хлористый метилен), см : 3410, 3510 (NH2); 1650 (СО)

1610, 1520 (С=С); 2800 (N-алкил)

2830 (ОСН ) .

УФ-спектр (этанол), Ь„„,„, нм:

241 (0933)э 285 (0110)э 310 (0908)

Пример 22. 1-(7,8-Диметок" си-1,3,4,5-тетрагидро- П-3-бенэазепин-2-он-3-ил)-3-1 N ìåòèë-N |2-(4-амино-3-циан-5-фторфенил)-этил -амино -пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и N-метил-(2-(4-амино-З-циан-5-фторфенил)-этил)-амина.

1160935

9.

ИК-спектр (хлористый метилен), см ": 3400, 3490 (NHq); 2830 (ОСН ), 2220 (CN); 1650 (СО) °

Пример 23. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1Н-бензил-N- 2-(3.,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропана.

Получают аналогично примеру 1Б из

1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-бен- 10 зазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и

2-(3,4-диметоксифенил)-N-бензилэтиламина.

Выход 51Х от теории, т.пл. 102 С (разл).

П р и M е р 24. Гидрохлорид 1†(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-IN-метил-И-Г2-(3, 4-метилендиоксифенил)-этил3-амино)-пропана.

Получают аналогично примеру 1Б из 1- (7, 8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3".ил)-3-хлорпропана и 2-(3,4-метилендиоксифенил)-N-метилэтиламина. 25

Выход 48Х от теории, т.пл. 160162 С.

Пример 25. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2EI-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(И-бензилметил30 амино)-пропана.

Получают аналогично примеру IS из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-ан-3-ил)-3-хлорпропана и N-метил-бензиламина.

Выход 92 от теории, т.пл. 20835

209 С.

Пример 26. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3"бензазепин-2-он-3-ил)-4-(N ìåòèë-N 3240 — (3, 4-диметоксифенил) -этил1-амино 3

-бутана.

Получают аналогично примеру 1Б из

1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-4-хлорбутана 45 и Б-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина..

Выход 85 от теории, т.пл. 162164 С.

Пример 27. Гидрохлорид 1- 50

-(8-пропокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-2-$N-метил-N-(2-(3, 4-диметоксифенил)-этил)-амино -этана.

Получают аналогично примеру 1Б из 55

1-(8-пропокси-1,3-дигидро-2Н-З-бенза-,.. зепин-2-он-3-ил)-2-хлорэтана и N-ме- тил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина.

Выход 31 от теории, т.пл. 155157 С.

Пример 28. Изомерная смесь

1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-jN-метил-N-(2-(4- и 2-нитрофенил)-этил"1-амино -пропана.

Получают аналогично примеру 1Б из

1 †(7,8-диметокси-1„3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и N-метил-2-(4-. и 2-нитрофенил).-этиламина.

Выход 70 от теории.

ИК-спектр (хлористый метилен), см ": 1655 (СО) 1510 и 1345 (NOg).

Спектр ЯМР (CDC1 /D O) d",÷./млн., 8,10 (d(I=9 Гц), 2Н (аром.); 4-нитросоединение), 7,83 (д(?=7 Гц), 2Н (аром.), (2-нитросоединение).

Пример 29. Дигидрохлорид

1-(7,8-диметокси-. 5-метил-1,3-дигидро-2Н-3,4-бенздиазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амико -пропана., Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметок-! си-5-метил-1 3-дигидро-2Н-3 4-бензЭ Э диазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с

М-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина.

I Выход 24.,2 от теории, .т.пл.

106 С.

Пример 30. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-2-окси-3(N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил1-амино -пропана, А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-2,3-эпоксипропан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-она с эпихлогицрином.

Выход 94,5 от теории.

ИК-спектр (хлористый метилен), см ": 2830, (СОН )- 1660 (СО).

Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-окси-3-IN-метил"N- 2- (3,4-диметоксифенил)-этил)амино -пропан.

8,25 г (0,03 моль) 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2,3-эпоксипропана растворяют в 100 мл метанола и смешивают с 5,85 г (0,03 моль) N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина и кипятят в течение 3 ч с обратным

11609

11 холодильником. Метанол отгоняют в вакууме и остаток очищают на колонне с силикагелем хлористым метиленом +1Х этанолом.

Выход 7,8 г (55,2Х от теории).

ИК-спектр (хлористый метилен), см- ": 3600 (ОН), 1650 (СО).

Найдено, Х: С 66,16, Н 7,26, N 5,80.

СгаНЭ4N20 (470 6) !

О

Вычислено, Х: С 66,36, Н 7,28, N 5,95.

° Пример 31. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-fN-ме15 тил-N-(2-(4-нитрофенил)-этил)-амино)-пропана.

Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-. 3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(4-нитрофенил)-этиламином.

Выход 56,5Х от теории. Т.пл.

182 С.

Пример 32. Дигидрохлорид 1 -(7;8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N-(2-(3-нитро-4-ацетиламинофенил)-этил)-амина)-пропана.

0,3 r (1, 18 ммоль) N-(3-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З.-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил)-ме. тиламина и 0,34 г (1,3 ммоль) 2-(3-нитро-4-ацетиламинофенил)-этилбромида в 5 мп хлорбензола и 0,1 мл пиридина кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выделенный пиридингидробромид отсасывают. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток очищают над оксидом алюминия (нейтрально, 40 активность II) хлористым метиленом и 0,5Х-нам этанолом в качестве растворителя. Полученное таким образом масло растворяют в ацетоне и эфирной соляной кислотой осаждают дигидрохло-45 рид.

Выход 230 мг (57,7Х от теории), т.пл. 170 С.

Пример 33. Дигидрохлорид

1-(7,8-диметокси-1,3 4 5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-fN-метил-N- 2-(4-фторфенил)-этил)-амико)-пропана.

Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бенэазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-.(4-фчорфенил)-этиламином.

35 12, Выход 68,7Х, от теории, т.пл.

203 С.

Пример 34. Дигидрохлорид

1- (7, 8-диметокси-1, 3, 4, 5-те трагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1И-метил-N-52-(2,6-дихлорфенил)-этил)-амино -пропана.

Получают аналогично примеру 2В путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензаэепин-2-он-3-ил)-.3-хлорпропана с N-метил-2-(2,6-дихлорфенил)-этиламином.

Выход 70,5Х от теории, т.пл.

147 С.

Пример 35. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N-(2-(3,4-дихлорфенил)-этил)-амино -пропана.

Получают аналогично примеру. 2Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3,4-дихлорфенил)-этиламином.

Выход 57,6Х от теории, т.пл.

161 С.

Пример 36. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бепзазепин-2-он-3-ил)-2-fN ìåòèë-N (2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино «-этан.

А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-хлорэтан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1-хлор-2-бромэтаном.

Выход 20Х от теории,т.пл. 114 С.

Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-1М-метил-N-L2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-этан.

Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-2-хлорэтана с N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламином.

Пример 37. Гидрохлорид 1-(7, 8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2,4-дион-З-ил)-3-(М"метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амико)-пропана.

A. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2,4-дион-3-ил)-3-хлорпропан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенэазе13, 116 пин-2,4-диона (т.пл. 235 С (разл)) с 1"бром-З-хлорпропаном.

Выход 26 от теории, ИК-спектр (I

Б. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2,4-дион-З-ил)-З- И-метил-N-(2-(3

4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана.

Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2,4-дион-Ç-ил)-3-хлорпропана с .

N-метил-2-(З,4-диметоксифенил)-зтиламином,, Выход 35 от теории т.пл. 163164 С.

Пример 38. 1-(7-Бензилокси-8-окси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-IN-метил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропан.

А. 1-(7,8-Диокси-1,3,4,5-тетра-, гидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан.

8,9 r (0,03 моль) 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана растворяют в 100 мл хлористого метилена и

Ъ при -60 С смешивают с 2,1 мл трибро мида бора. Реакционную температуру медленно повышают до 20 С и при этой температуре перемешивают еще в течение 10 ч. Путем добавки 100 мл воды и перемешивания в течение 1 ч смолистый осадок переводят в кристаллическую форму. Осадок отсасывают и промывают водой и хлористым метиленом.

Для очистки кристаллизат смешивают с ацетоном и отсасывают.

Выход 7,3 г (90,2 от теории), т.пл. 177-178 С.

Б. 1-(7,8-0кси-8-бензилокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-.

-он-3-ил)-3-хлорпропан и 1-(7,8-бензилокси-8-окси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан.

19 г (0,07 моль) 1- (7, 8-диокси-113,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 10,6 r карбоната калия в 250 мл диметил— сульфоксида смешивают с 19,5 г (О, 154 моль) бензилхлорида. Смесь в течение двух дней размешивают при комнатной температуре, вливают в ледяную воду и несколько раз экстра0935 14 гируют уксусным эфиром. Органические экстракты три раза промывают водой, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Отделение изоме5 ров осуществляют на колонне с силикагелем хлористым метиленом и ЗХ-ным ацетоном в качестве растворителя.

Выход 7-оксисоединения 6 г (23,8 от теории), т. пл. 163-165 C.

Выход 8-оксисоединения 4,5 r (17,9Х от теории), т.пл. 185-186 С.

В, 1-(7-бензилокси-8-окси-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-$N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропан.

Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7-бензилокси-8-окси-1,3 4 5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-4-хлорпропана с N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)—

-этиламином.

Выход 75,4 от теории, т.пл. 128-.;

129 С.

Пример 39. 1-(7-Окси-8-бензилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(И-метил-И-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропан.

Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7-окси-8-бензилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-2-ил) 3-хлорпропана с

N-метил-2-(З,4-диметоксифенил)-этиламином. Выход 47,2Х от теории, т.пл.

157-158 С.

35 Пример 40. Дигидрохлорид

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1И-мег тил-N- 2- (3, 4-диметилфенил) -этил)-амино -пропана.

40 Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пропана с N-метил-2-(3 4-диметилфенил)-этиламином.

Выход 54,3Х от теории, т.пл. 170172

Пример 41. Дигидрохлорид 1†(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1И-метил-N-(2-(4-трет-бутилфенил)-этил1-амино З-пропана.

Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепинH -2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(4-трет-бутилфенил)-этиламином.

Выход 49,4Х от теории, т.пл. 146149 С.

15 11609

Пример 42. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-дитетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(Н-метил-N-(2-(4-—

-бутоксифенил)-этил)-амино -пропан.

Получают аналогично примеру 2Б пу- > тем реакции обмена 1-(7,8-днметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин -2-он-3-ил)-3-хлорпронана с N-метил-2-(4-н-бутоксифенил)-этиламином.

Выход 55,3 от теории, т.пл.67- 1р

69 С.

П р и м е .р 43. 1-(7,8,-Диметокси-1, 3, 4, 5-те трагидро-2Н-3-бенз аз епин

-2-он-Ç-ил)-3-(N-метил-N-t2-(2,4,6-триметоксифенил)-этил)-амино -про- 15 пан.

Получают аналогично. примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-ме- 20 .тил- 2-(2,4,6-триметоксифенил)-этил амином.

Выход 57,8 от теории.

ИК-спектр (хлористый метилен), .см, 1650 (CO); 1520.(аромат. С=С).

Найдено, Х: С 61,75, Н 7,52, N 5,18, Cl 7,34.

СтчНзвНаОс НС1 (523,2):

Вычислено, Х: С 62,00, Н 7,51, N 5.,35, Cl 6,77.

Пример 44. Гидрохлорид 1--(7,8- диметил-1,3-дигидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил j-амино)-пропана. 35

А. 1- (7, 8-Диме тил-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан.

Получают аналогично примеру. 1Б путем реакции обмена 7,8-диметил-I, 4б

3-дигидро-2Н-3-бензаэепин-2-она (т.пл. 220-224 С) с 1-бром-3-хлорпропаном.

Выход 99Х от теории, т.пл. 6264 С. 45

Б; Гидрохлорид 1- (7, 8-диметил-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-З-PN-метил-N-C2-(3,4-диметоксифенил)-этил J-амино -пропана.

Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметил1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-З-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3, 4-диметоксифенил)-этиламином.

Выход 70,9 от теории, т.пл.105107 С.

Пример 45. 1-(7,8-Диметокси"1,3-дигидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он.

35 16

-3-ил)-2-метил-3- I N-метил-N- (2- (3, 4-диметоксифенил)-этил)-амнно)-пропан.

1-.(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-метил-З-хлорпропан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1-.

-бром-2-метил- Ç-хлорпропаном.

Выход 97,5Х от теории, т.пл. 4547 С.

Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-метил-3-(N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино3-пропан.

Получают аналогично примеру 1Б пу,тем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-нл)-2- метил-3-хлорпропана с Н-метил-2-(3 4-диметоксифенил)-этиламином.

Ъ

Выход 36 от теории, т.пл. 30-32.С.

Пример 46. 1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(М-метил-Н-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропан.

А. 1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепнн-2-он-3-ил)-3-хлор- . пропан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 6,9-диметокси-

1,3-дигидро-2Н-Ç.-бензазепин-2-она (т.пл.: 180-191 С) с 1-бром-3-хлорпропаном.

Выход. 27 от теории, т.пл. 9799 С.

Б. 1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-IN-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)- (-амино)-пропан.

Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(6,9-диметокси-.

-1,3-дигндро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3 ° 41

-диметоксифенил)-этиламином.

Выход 90 от теории.

ИК-спектр (хлористый метилен):

1658 см " (СО).

Спектр-ЯИР (CDC1 /DgO), d ч./млн.: 2,2 (синг. ЗН (NCH )); 3 ° 73,8 (4с, 12Н (ОСН )), 6,25 (d(I

=9 Гц). 1Н (олефин)) .

Пример 47. Гидрохлорид 1— (8, 9-диме токси-1, 3-дигидро-2Н-3-..

-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(Я-метил-N-.t2-(З,4-диметоксифенил)-этил)--3-пр

18:

П Р и м е Р 51. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(И-метил-N- 2-. (3-амино-4-хлорфенил)-этил|-амино)-.

5 «пропан»

Получают аналогично примеру 9 путем реакции обмена N-(3-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З бензазепин-2-он-3-ил)-пропил)-метиламина

10 и 2-(3-амино-4-хлорфенил)-этилхлорида. Масло.

УФ-спектр (этанол), Д нм: 238 (0,26) 285 (0,13), 304 (0,06).

1 ИК-спектр (дихлорметан), см-":

3390 и 3480 (NH>); 1650 (СО);

2830 (ОСН ); 2795 (СН5-N ); 1520 и

1620 (C=C).

Пример 52. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1 Н-метил-N-(2-(2-амино-3 5-дихлорфенил)-этил)-амино)-пропан.

Получают аналогично примеру 1Б

25 путем реакции обмена l-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-(2-(2-амино-3,5-дихлорфенил)-этил-3-метиламином. Масло.

30 У4 спектр (этанол» hчс,кс нм

240 (O,34) 285 (0,14); 306 (0,10).

ИК-спектр (дихлорметан), см ":

2810 (N-алкил); 2840 (О=СН ); 1655 (С=О); 1520 и 1620 (С=С).

1160935

Я7.

А. 1-(8,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3"бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 8,9-диметокси-1,3-дигидро-2Н-Ç-бензазепин-2-она (т.пл. 165-168 С) с 1-бром-3-хлорпропаном.

Выход 45Х от теории, т.пл. 6771 С..

Б. Гидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1,3-дигидро-2Н"3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-$N-метил-N-Г2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропана.

Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена t-(8,9-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З-бензasепин-2-он-

-3-он-ил)-3-хлорпропана-с N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламином.

Выход 64Х от теории, т.пл. 6468 С.

Пример 48. Дигидрохлорид

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5"тетрагидро"

-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-IN-метил-N-(2-(3,4,5-триметоксифенил)-этил)-амино -пропана.

Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н.-З-бензазепин"2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-этиламином.

Выход 44Х от теории, т.пл. 131 С (разл).

П р и м е. р 49. Изомерная смесь

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-IN-метил-N-(2-(2- и 4-нитрофенил)-этил)-ammo)-пропана.

Получают аналогично примеру 1Б из 4, 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и N-метил-2-(2- и 4-нитрофенил)-этиламина.

Выход 72Х от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1659 см "(CQ)

Пример 50; 1-(7,8-Диметокси-.

-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-1,2-дион-З-ил)-3-(N-метил-N-(2-(4амнно Зу5 дихлорфенил)-этилj-амино)-50

-пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из

1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро"

-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)"З-IN-ме-. тил-N-(2-(4-амико-3,5-дихлорфенил)-этил)-амино)-пропана и двуокиси селена.

Т.пл. 118-130 С. м/е=493/495 (С Н С1зНз0 ; 494,43).

Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-бензasепий-3-ил)-3-IN-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил1-амино -пропана. Т.пл.

270-271 С )разл).

Гидрохлорид 1-;(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2 -он-3"ил)-3-IN-метил-N-$2-(4-метоксифенил)-этил)-амино)-пропана.. .Т.пл. 175-177 С.

Гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси;-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3"(N-метил-Н-(2-(З,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропана.

Т.пл. 210-212 C.

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-З-ил)-3-)N-метил-Н-(2(3,4-метилендиоксифенил)-этил 1-амино)- пропана.

Т.пл. 191-193 С.

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, .,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-З-IN-(2-(3,4-диметоксифе- .,19 11609 нил)-этил)-амино -пропана. Т.пл.152154 С.

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-"-(N-аллил-N-»2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропана. Т.пл. 153-155 C.

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3- N-пропил-N-»2-(3,4-диме- 10 токсифенил)-этил)-амино -пропана.

Т.пл. 80 С (разл).

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-1,2-дион-3-ил)-3-1 Б-метил-N-(2-(3,4-ди- 15 метоксифенил)-этил -амино}-пропана.

Т.пл. 196-197 С.

Дигидрохлорид 1-(7-бензилокси-8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(Н-метил-N- gp

-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амико -пропана. Т.пл. 117-120 С.

Пример 53. Гидрохлорид 1-(7-окси-8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1»1-ме- 25 тил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амико -.пропана.

Получают аналогично примеру 52 из гидрохлорида 1-(7-бензилокси-8-метокси-1.,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазe30 пин-2-он-3-ил) -3-$N-метил-N- (2- (3, 4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропана путем каталитического дебензилирования. Выход 45,2 от теории.

Найдено, %: С 63 15, H 7 57, 35

N 5,64.

Cz Нз,»НзО .НС1 (479,0) .Вычислено, : С 62,69, Н 7,36, N 5,85.

П р и .м е р 54. 1-(7-Иетокси-8- 40

-окси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-.З-ил)-З-IN-метил-N- 2-(3, 4-диметоксифенил)-этил 1-aMHHoj про" пан.

Получают аналогично примеру 52 из 45

1-(7-метокси-8-бензилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N-.)2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино)-пропана путем каталитического дебензилирования. 50

Выход 29,4 от теории.

ИК-спектр (хлористый метилен) °

1640 см " (С О).

Найдено, l: С 67,50, Н 7,97, N 6,18.. 55

Сz Н5 N 05 (442,56)

Вычислено, „ C 67,85, Н 7,72, N 6,38.

35 20.

Дигидрохлорид 1-(7,8-диметил-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н- 3-бензазепин-2-он-З-ил)-3-(N-метил-N-».2-(3,4-диметоксифенил)-этил3-амино1-.пропана.

Т.пл. 154-157 С.

1-(7, 8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-îí-3-ил)-3-метил-3-(Н-метил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропан. Т.пл. 30-32 С.

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро--2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-2-метил-3-1 Я-метил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропана. Т.пл. 99-101 C.

1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-„бензазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N-(2-(З,4-диметоксифеннл)-этил -амино -пропан.

ИК-спектр (хлористый метилен):

1658 см "(СО).

Спектр-ЯИР CDC13/Dzo), р, q. /млн.:

2,2 (синг. ЗН (ЯСНА)); 3,7-3,8 (4с

12Н (oCH5)), 6,25 Г (1=9 Гд), 1Н (олефин) .

Гидрохлорид 1-(6 9-диметокси-1,3,.

4,5-тетрагидро-2Н-бензазепин-2-îí-3- ил)-3-1»1-метил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропана. Т.пл.

73-76 С.

Гидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропана. Т.пл. 6468 С.

Гидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1,3,.

4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он -3-ил)-3-1 N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино -пропана. Т.пл.

131-133ОС.

Дигидрохлорид 1- (7, 8-диметокси-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-I N-метил-N-j2-(3,4,5-триметоксифенил)=этил )-.амино)-пропана.

Т.пл. 131 С (разл).

Пример 55. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(И-метил-N- (2-(4-аминофенил)-этил)-амино -пропан.

4,85 г (0,0107 моль) 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(Н-метил-М-С2-(4-ацетиламинофенил)-этил)-амино3-пропана в течение 34 ч при 40 С размешивают с 80 мл метанольной соляной кислоты. После сгущения раствора остаток растворяют в хлористом метилене, экстрагируют раствором бикарбоната натрия и промывают водой. Органическую фазу сушат, сгущают в ваку1 1 60935

2l уме и получаемое масло сушат в вакууме при 50 С.

Вьйод 887. от теории.

1-(7,8-Диметокси-1 3,4,5-тетрагидро-2Н-1,3-бензазепин-2-он-Ç-ил)-3— gN-метил-N- 2-(4-амино-3,5-,дихлорфенил)-этил)-аминоЗ"пропаи. Т.пл.163 166 С.

1-(7,8-.Диметокси-1,3,4,5 -тетрагид-. ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-jN- 10

-метил-N- 2-(4-диметиламино-3,5-дихлорфенил)-этил1-амико «-пропан.

ИК-спектр (хлористый метилен):

1650 см "(CO).

УФ-спектр (зтанол), 3 ««, нм: 1g

227 (плечо, 0,16), 280 (0,12) °

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5 тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он"3-ил)-3-(М- (2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил)-амино -пропана. Т.пл. 20

236-241 С.

i-(7,8-Диметокси-1,З,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-)N"

-этил-N- 2-(4-амино-3,5-дибромфенил)-этил j-амино -пропан.

ИК-спектр (хлористый метилен), см "; 3380, 3480 (NHz); 1645 (СО).

УФ-спектр (этанол), 1, с, нм:

240 (плечо, О, 13), 280-290 (0,04).

1;(7,8-Диметокси-1,3,4,5-,тетрагиц-30 ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-1 И-метил-И- 2- (4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-этил1-амино)-пропан. м/е = 463/365 (CzgH „C1FN O, 463,99).

1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагид-3 ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-N- 2-(4-амино-Ç-.õëîð-5-метилфенил)-этил 1-амино )-пропан. Т.пл. 60 С (спекание, нлавление при 73 С).

ИК-спектр (хлористый метилен), 3390, 3480 см." (NH; 1650 (СО).

УФ-спектр (этанол),il ö,, нм:

237.(0,14); 280-290 (0,05).

1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,3-бензазепин-2-он-З-ил)-3-I N-метил-N-(2-(З,4-диметоксифенил)-этилf-амино)-пропан.Т.пл. 116-117 С.

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он- . .50 ,: -3-ил) -3-fN-метил-N- j2 -. (2-ацетиламинофенил)-этила-амико)-пропана.

Т.пл. 102-105 С (разл).

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он55

-3-ил)-3-fN-метил"N- (2-(4-ацетиламинофенил)-этил)-амино -пропана. Т.пл.

88-93 С (разл).

22

1-(7,8-Дигидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он 3-ил)-3-1 N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)—

-этил)-амино1-пропан.

ИК-спектр (хлористый метилен), см ": 3520 (ОН) 1640 (СО).

Найдено, X: С 63,44, Н 7,77, N 6,13.

С +Н3 N О ° 1/2 HzO (455,5)

Вычислено, Ж: С 63,28, Н 7,74

N 6,15.

Соединения общей формулы (I) и их физиологически усваиваемые кислотно-аддитивные соли с неорганическими или кислотами ценными фармакологическими свойствами, в частности с незначительными побочными действиями, например незначительным антимускаринным действием, продолжительным, понижающим частоту сердечных сокращений, действием„а также действием., снижающим потребность .сердца в О °

Так, например, на их биологические свойства исследовали соединения:

А-дигидрохлорид 1 (7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бензазепин-2 -он-3-ил)-3-1 И-метил-И-(2-(3,4-диметоксифеннл)-этил|-амино)-пропана;

Б-.гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- И-метил-N t2-(3,4-диметоксифенил)-этила-амико )-пропана, В-гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-1,2-дион-3-ил) -3-I N-метил- L2- (3, 4-диметоксифенил)-этил )-амино)-пропана;

à — 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,3-бенздиазепин-2-он-3-ил)-3-(N-метил-(2-(3,4-диметоксифенил) -этил)-амино 1-пропан ..

Д вЂ” гидрохлорид"1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-.бензазепин-2-он-З-ил)-3-(И-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропана, Š— 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-З-I,N-метил-N-(2- (4-амико-3,5"дихлор. фенил)-этила-амино -пропан;

У(— гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-Ç-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(М-метил-N-(2-(4-метоксифенил)-этил )-амино)-пропана;

3 — гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З бензазепин-

-2-он-3-ил)-3-IN-метил-N-(2-(4-метоксифенил)-этил)-амино)-пропана;

И вЂ” гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-Ç-бенз23 азепин-2-он-3-ил) -3-(И-метил-N-(2— (3,4-диметоксифенил)-этил)-амико -пропина", К вЂ” гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-З-бензазепин-2-он-3-ил|-3 EN àëëèë-И-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-aMHHoJ-пропана, Л вЂ” гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-З- бензазепин-2-он-3-ил)-З- М-метил-N-(2-(3,4-метиленди- 10 оксифенил)-этил1-амино -пропана, результаты которых сравнивают с соответствующими свойствами известных соединений

M — - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси- 15

-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-бензазепин-

-1-он-2-ил)-3-$N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амино)-пропана, Н вЂ” гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он-2- 20

-ил)-3-jN-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил )-амико -пропана.

Исследования проводят на следующие действия.! 160935

Таблица 1

Показатели

Вещество 1

Н

Снижение частоты сердечных сокращений, Х -55

-45 -44 -41 -45

-51 -8,2

-32,0

Период полураспада, мин >120

>120 >90 80 )90 >120 13 (25 лиграфе Грасса. Исследуемые вещества вводят в спецванны с органами

45 продолжительностью по 60 мин в различных концентрациях.

На основании максимальных данных составляют кривые действия различных концентраций и из этих данных опре50 ".деляют те концентрации, крторые снижают частоту сокращений на ЗОХ (ЕС

=60„).

В табл.2 сведены полученные данные исследования.

Действие предлагаемых соединений на частоту сердечных сокращений в предсердии у морской свинки.

Изолированные спонтанно бющиеся предсердия морских свинок обоего пола весом 300-400 г исследуют в специальной ванне в растворе Тироде.

Питательный раствор снабжают карбогеном (957 0>+5X СО ) и держат неизменно при 30 С. Сокращения регистрируют изометрически при помощи тензометра с омическим датчиком на по24

Действие предлагаемых соединений на частоту сердечных сокращений у кошек.

Исследование действия предлагаемых веществ на частоту сердечных сокращений проводят на 7 кошках обоего пола весом от 2,5 до 3,5 кг путем дачи вещества по дозе на животное. Для этого кошек подвергают наркозу нембуталом (30 мг/кг, внутрибрюшинно) и хЛоралозой-уретаном (40 мг/мп хлоралозы + 200 мг/мп.уретана по потребности). Исследуемое вещество инъецируют в виде водного раствора в скрытую вену или двенадцатиперстную кишку. Частоту сердечных сокращений регистрируют до и после дачи вещества с помощью тахографа

Грасса из электрокардиограммы (грудное отведение) на полиграфе Грасса.

В табл.1 сведены результаты, получаемые при исследовании вещеСтв, взятых в дозе 1,0 мг/кг (внутривенно).

1160935

Таблица 2

Вещество А

В Г

3 И

Д Е

К

I.

ЕС=Щь,, мг/мл 0,030 0,097 0,058 0,066 0,014 0,014 0,0079 0,063 0,050 0,014

Составитель И. Бочарова

Редактор Н.Бобкова Техред Л.Коцюбняк Корректор Е.Сирохман.

Заказ 3855/58 . Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Р;-ушская наб,, д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4

4 и М

Острую. токсичность исследуемых соединений испытывают на мышах (вре" мя наблюдения: 14 дн) после внутривенной дачи.

При испытании вещества А токсич" ность (Ю ) составляет 89 мг/кг внутривенйо и 1350 мг/кг п.о., На основании их фармакологических свойств получаемые согласно изобретения соединения пригодны для лечения синусовой тахикардии различных генез и для профилактики и лечения сердечных заболеваний, вызванных местным малокровием.

Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами Способ получения производных бензазепина или их кислотно- аддитивных солей с неорганическими кислотами 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим двойной активностью, а именно активностью, ингибирующей ангиотензин-конвертирующий фермент, и активностью, ингибирующей нейтральную эндопептидазу, а также к способам получения указанных соединений

Изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям или их солям и к ингибиторам сквален-синтетазы, содержащим эти соединения в качестве эффективного компонента

Изобретение относится к новым производным бензазепина, которые используются в качестве антагонистов аргининвазопрессина, к их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и к промежуточным продуктам для синтеза этих соединений

Изобретение относится к новым тиазолбензогетероциклам общей формулы I, где R1 означает атом серы, R2 означает водород, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-CH2-CH(R8)-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-SO-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, и т.д., R7 означает полифторалкил или полифторалкокси, R8 означает гидроксил, R9 означает бензил, R10 означает алкил, -СН2OН, -СООМе, -СООН или -CONH2, их изомеры, рацематы, энантиомеры и соли с неорганической или органической кислотой

Изобретение относится к новым производным бензазепинон-N-уксусной кислоты, замещенным фосфоновой кислотой, которые являются фармацевтически активными соединениями

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты пептидного гормона вазопрессина

 

Наверх