Способ получения производных 1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1н- 3-бензазепина или их солей

 

О П И С А Н И Е ()976847

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Своз Советских

Социалистических

Республик

g ПАТЕНТУ (Я) Дополнительный к патенту (32) Заявлено 16.11. 77 (21) 2544154/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет - (32) 17.11.76 (31) 742965 (331 США

С 07 D 223/16

Государственный комитет

СССР

Опубликовано 23.11.82.Бюллетень № 43 (53) УДК 547.891 ° .2.О7(088.8) по делам изобретений и открытий

; Дата опубликования описания 23.11.82 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джозеф Вейнсток (США) Иностранная фирма

"Смитклайн Корпорейшн" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-3-БЕНЗАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R и Я.т имеют вышеуказанные значе ния;

ЯО R2 - водород, трифторметил, га- лоид, метил или низшая алкоксигруппа;

R и R< - низший алкил. обрабатывают треххлористым или трех25 бромистым бором или бромистым водоро2

Изобретение относится к области получения новых производных бенэазепинового ряда, обладающих биологической активностью, которые могут найти при" менение в медицине. S

Известно расщепление простых эфиров треххлористым или трехбромистым бором с образованием соответствующих фенолов (1 ).

Целью изобретения является раэра- 1р ботка способа получения новых соединений., обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1-фенил- 1а

-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэаэепина )бщей формулы

Bf

Н0

Где R - водород, низший алкил или. аллил;

R - галоид или трифториетил; водород, трифторметил, галоид, метил или оксигруппа, заключающимся в том, что соединение общей формулы

3 9768 дом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот формулы (i), полученные хорошо известными методами, образуются как с органическими, так и с минеральными кислотами, например: малеиновой, фумаровой, бензойной аскорбиновой, янтарной, бисметиленсалициловой, метансульфокислотой, этанди- lg сульфокислотой, уксусной, щавелевой, .пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, парааминобензойной, глютаминовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, бензольсульфокислотой, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, циклогексилсульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Подобно этому четвертичные соли включают таковые, полученные из органических галоидных соединений, таких как иодистый метил, иодистый этил, хлористый бензил.

Пример 1. 7,8-диметокси- 1-фе- р5 нил-2,3,4,5"тетрагидро-lН-3-бензазепин (280 г, 0,75 И) растворяли в 1700 мл уксусной кислоты. Бром добавляли тонкой струей в количестве 280 г (1,75 И). Реакционную смесь перемеши- go вали в течение 2 ч. Осадок, образовавшийся .час спустя после перемешйвания, собирали и отмывали простым эфиром.

его растворяли в кипящем метиловом спирте и добавляли ацетон для разру35 шения избыточного брома. б-бром-7,8-диметокси- 1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-.

-1Н"3-бензазепин бромистоводородный кристаллизовали иэ метанола и второй выход получали добавлением эфира вматочную жидкость. Общий выход составил

298 г (77б), точка плавления 236-233 С.

Это бромирсвание может быть применимо к любому 7,8-диалкокси- или алканоилокси-бензазепину, имеющему свободное

6-е положение.

Полученная бромистоводородная соль бензазепина взбалтывалась в смеси избытка 10 .-ãî едкого натра и хлористого метилена. Органический слой отделяФ ли, сушили и выпаривали с получением

50 твердого основания, которое кристалли-зовали из смеси толуола и гексана. Вы" ход составлял 238 r (973), точка плавления 125-128 С.

Основание (12 г, 0,033 моля) раст- 55 воряли 200 мл хлористого метилена и охлаждали до - 15 С. Осторожно добавляли трехбромистый бор (15,4 мл, 16 M).

47 . 4

Растворитель отгоняли и колбу охлаждали до - 1.5 С ° Добавляли сухой метанол для разрушения комплексов трехбромистого бора. Затем его отгоняли. Остаток кристаллизовали из воды, затем кипятили в ацетонитриле с целью осушения соединения. Выход бромистоводородного б-бром-7,8-диокси-l-фенил-2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина составил 10,26 г (75 ), точка плавления

240-242ОС после сушки под вакуумом.

Пример 2. Солянокислый 6;хлор"

-7,8-диметокси-1=фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-бензаэепин (3,27 г, 0,0 103 M) освобождали от его хлоргидрата путем придания основности его водному раствору и экстракции смеси хлористым метиленом. Растворитель тщательно сушио ли и охлаждали до -15 С на бане из метилового спирта и льда. Добавляли 4 мл трехбромистого бора и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток трибромида отгоняли и колбу охлаждали до -78 С. Осторожно добавляли метиловый спирт до полного растворения продукта. Метанол отгоняли, а остаток кристаллизовали из горячей воды. Кристаллы кипятили в сухом ацетонитриле в течение одного часа, затем собирали полученный бромистоводородный 6-хлор-7,8-диокси- l-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-lН-3-бензазепин, выход которого составлял 563. Температура плавления

256-260ОС.

П р и M e p 3, Продукт, полученный в примере 5 (0,87 г, 2,50 M) в 25 мл сухого хлористого метилена, охлаждали на бане из смеси льда и метилового спирта и при этом добавляли по каплям l2,5 мл (25,0 M) трехбромистого бора в хлористом метилене. После перемешивания в течение 4 ч смесь охлаждали на ледяной бане, осторожно добав- ляли при этом метиловый спирт, что после кристаллизации из смеси метилоеого спирта и этилового эфира уксусной кислоты давало 0,37 г б-хлор-7 8-диокси- l-параоксифенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепина бромистово" дородного с температурой плавления

215ОС.

Основание восстанавливали из бромистоводородной соли с использованием раствора углекислого натрия с 853-ным выходом. Взаимодействие основания в смеси метанола и тетрагидрофурана с различными кислотами давало следую47

5 - 9768 щие соли: d1 -тартрат, ацетат, фумарат, хлоргидрат, сульфат, ацетат и наиболее растворимую в воде соль — метилсульфонат.

Пример 4, Смесь 4,5 г 6-хлор- 5

-7,8-диметокси-l-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H"3-бензазепина, 0,02 мл бромистого н-бутила и 0,02 М гидроокиси калия растворяли в 120 мл сухого метилового спирта и нагревали при температуре обратного холодильника в течение 48 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха, помещали в этилацетат и фильтровали для удаления неорганичес" ких солей. Фильтрат промывали водой, сушили, выпаривали и получали 3-н-бутил-б-хлор-7,8-диметокси- l-фенил-2,3, 4,5-тетрагидро-lH-3-бензазепин.

3-н-бутил-бензазепин (0,01 М) растворяли в 120 мл сухого хлористого ме- 2О тилена и при -10ОC по каплям добавляли 0,032 M трехбромистого бора. Раст вор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение двух часов.. Избыточный трехбромистый бор ра3 2 рушали добавляемым по каплям метиловым спиртом при охлаждении льдом. Холодный раствор нагревали до температуры обратного холодильника на паровой бане для удаления бромистого водорода ЗО и затем после выпаривания получали

З-н-бутил-б-хлор-7,8-диокси-l-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1М-3-бензазепин бромистоводородный. Т. пл. 183- 185ОС.

Пример 5. Раствор 3,7 г 6- и

-хлор-7,8-диметокси-l-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1М-3-бензазепина в 15 мл муравьиной кислоты и 10 мл формальдегида нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение t8 ч. Реакцион- 40 ную смесь выпаривали досуха, добавляли 20 мл шести-нормальной .соляной кис лоты и раствор снова выпаривали досу-. ха с получением жидкости. Последнюю обрабатывали 20 мл 103-го раствора 45 гидроокиси натрия и смесь экстрагировали эфиром.

Высушенный экстракт выпаривали и ,получали б-хлор-7,8-диметокси-3-ме:тил-1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Í-3SO

-бензазепин, Полученный 3-метилбензазепин (2,6 г) растворяли в 120 мл сухого хлористого метилена и по каплям при

-10ОС добавляли 6,8 г (0,027 М) трех- З бромистого бора. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Избыточ- . ный трехбромистый бор разрушали мета " нолом, добавляя его по каплям при охлаждении льдом. Раствор нагревали с обратным холодильником на паровой бане для удаления бромистого водорода и затем выпаривали досуха. Получали бромистоводородный б-хлор-7,8-диокси-3-метил- l-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-.

- 1H-3-бензазепин, точка плавления 247249оС.

Пример 6., Замена стехиометрическим количеством 2-фтор-3,4-диметокси-этоксифениламина в процессе синтеза, приведенным в примере 2, приводила к получению б-фтор-7,8-диметокси-l-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-б -":— зазепина. Гидролиз с трехбромистым бором, как и в примере 2, давал 6-фтор-7,8,-диокси-l-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепина (бромистоводородная соль. Т. пл. 277 С .Замена 2-трифторметил-3,4-диметокситолуолом в примере 2 давала б-трифторметил-7,8-диметокси-l-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1М-3-бензазепин (хлористоводородная соль. Т. пл. 230-232 С) и затем гидролиз с трехбромистым бором давал 6-трифторметил-7,8-диокси-1-фенил-3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (хлористоводородная соль. Т. пл. 255 C).

Пример 7. Смесь 4,84 г 50 -го натрия в минеральном масле и 70 мл сухого диметилсульфоксида перемешивали в течение 80 мин при 65-70 С, После разбавления 70 мл сухого тетрагидрофурана смесь охлаждали до 0 С, добавляли в эта время раствор 19,0 (О 093 М) иодистого триметилсульфония в 100 мл диметилсульфоокиси. Быстро добавляли раствор 12",6 г (0,0928 M)-cl.-анисового: альдегида в 40 мл тетрагидрофурана.

После перемешивания в течение 15 мин при 0 С и в течение 1-0,5 ч при 25 С смесь переливали водой. Объединенные органические слои отмывали раствором соли, сушили и концентрировали, получая 13 г сырого эпоксида. Его смешивали с 13,0 г 2-(2-хлор-3,4-диметоксифенил)-этиламина и нагревали при 110 С в течение 4 ч. Продукт хроматографировали на силикагеле смесью 33 метанола и хлороформа. Отгоняли легкие фракции и получали 19 г N-(2-(2-хлор-3,4,5-.ди- метоксифенил)-этил -2-окси-2-м-метоксифенилэтиламина, точка плавления

95,5-96,5ОС.

Родственное пара"хлорфенильное со,единение плавится при 99-100 С. Род847 8 нения -оксиэтоексифениламина, который реагировал с избытком трифторуксусной кислоты при комнатной темпера" туре в течение 18 ч с образованием

6-хлор-7,8-метилендиокси-1-фенил-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-бензазепина. Это соединение расщепляли с использованием треххлористого бора, как было описано, с образованием 6-хлор-7,8-диокси-1-И-метоксифенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (хлористоводородная соль. Т. пл. 268-271 С).

976

Формула изобретения филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

1/ ственное ëàðà-метилфенильное соедине" ние плавится при 17"118 С.

Промежуточное соединение м-метоксизамещенный оксиэтоксифениламин (1,7 г) в 25 мл 483-го раствора бромистого во-5 дорода нагревали при 135-140 С в течение 3 ч, Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток растворяли в смеси метилового спирта и 2"пропилоо вого спирта, После обработки древес- 1О ным углем растворитель выпаривали, и оставался янтарный сироп. Его помеща ли в смесь ацетонитрила и 2-пропанола, и после добавки эфира выделялось твердое белое вещество. Перекристаллизацией из смеси ацетонитрила и эфира получали 1,2 и о-хлор-6,7-диокси- I (ì-оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3"бензазепин бромистоводородный, точка плавления 195-200 С.

Родственное пара-хлорфенильное соединение плавится при 243-246 С. Родственное и -метилфенильное соединение плавится при 250 -253 С.

Пример 8. Смесь 8,0 г 2-хлор- 2

-3,4-диметоксиэтоксифениламина и

5,25 r м-трифторметил-d-метоксиэток сифенилбромида нагревали при 100- 105 C в течение 2,5 ч ° Продукт разделяли между этилацетатом и 53-ным раствором бикарбоната натрия. Органический слой удаляли, промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток пропускали через 350 r силикагеля с

23-ной смесью метанола и хлороформа. ЗЗ

Полученный продукт представлял собой масло, гидрохлорид которого плавился при 200-202 С, Масляное основание (2,5 г) нагревали с 50 мл 483-ного бромистого водорода в воде и обраба- 40 тывали, как было описано. Получали желаемый бромистоводородный 6-хлор-7,8-диокси-1-(м-трифторметилфенил)2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3"беизазепин, точка плавления около 250ОС. 45

2-хлор-3-окси-4-метоксибензальде" гид обрабатывали бромистым водородом и получали 2-хлор-3,4-диоксибензальдегид, который превращали в метиланциоксипроизводное посредством дибром- $Q метана, как было описано. Продукт конденсировали с нитрометаном и полученный нитроэтилан восстанавливали до этоксифениламина. Это соединение вступало в реакцию конценсации с окисью. у й-метоксистирола с образованием соеди<

ВНИИПИ Заказ 9026/80

Способ получения производных 1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепина общей формулы

+i где R - водород, низший алкил или аллил;

R< - галоид или трифторметил;

R> - водород, трифторметил, галоид, метил или оксигруппа, или их солей, о т л и чающий с я тем, что, соединение общей формулы

З2 где R и К„имеют указанные значения;

R< - водород, трифторметил, галоид, метил или низшая алкоксигруппа;

R и К - низший алкил, обрабатывают трехлористым или трехбромистым бором или бромистым водородом и целевой продукт выделяют в свобод" ном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., физер M. Реагенты для органического синтеза. 1970, т, 1, с. 110, 116, Тираж 445 Подписное