Способ получения производных мочевины

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОЧЕВИНЫ общей формулы 1 RI-NH-CO-NC где R, - алкил С - С, фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами хлора или трифенильной . группой, бензил, циклогексил; R - диклогексил, алкил С фенил , который может быть замещен метоксигруппой, трифторметильной группой, с ис лы П где и ор ли цель щей стви Н-ка форм где в пр зуя или атомом хлора, нитрргруппой, бензил, алкилен С,, карбэтоксиметил, гидроксиэтил , пиридил; алкил С .; водород, вместе с соседним атомом азота могут образовьшать морфолин, тетрагидроизохинолин , бензтиазолилгруппы пользованием амина общей формуНи RJ имеют указанные значения, ганического растворителя, о тчающийся тем, что, с ю упрощения процесса,амин обформулы П подвергают взаимодейю с сульфимидным пf oизвoдным рбамоилбензойной кислоты общей улы III R-NH -СО -N Rj имеет указанные значения, исутствии триэтиламина, испольв качестве растворителя ацетон смесь вода-ацетон.

(19) (! !) СОЮЗ С08ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 С 127/19

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПДТЕНТЪ 2 NH

ГОСУДАРСТБЕНКЫй KOMHTET CCCp

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫтий (21) 3377199/23-04 (22) 28.!2.81 (31) 3135/80 (32) 29.12.80 (33) HU (46) 30,08.85. Бюл. !(- 32 (72) Дьердь Лугоши, Антал П1имаи, Янош Боднар, Ласло Шиманди и Ева Помфаи (НЦ) (71) Хиноин Дьедбсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра Р,Т, (HU) (53) 547.495.2.07(088.8) (56) Патент Англии )! 1473889, кл. С 07 С 127/19, опублик. 1977.

Патент Англии Р 14 10493, кл. С 07 С 127/19, опублик. 1978. (54)(57)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

МОЧЕВИНЫ общей формулы 1 2

R — NH — СΠ— N R

Где R — алкил С (С4 Фенил кото ( рый может быть замещен одним или двумя атомами хлора или трифенильной группой, бензил, циклогексил;

R — циклогексил, алкил С, — С4, 2

Фенил, который может быть замещен метоксигруппой, трифторметильной группой, атомом хлора, нитрогруппой, бензил, алкилен С - С4, карбэтоксиметил гидроксиэтил, пиридил;

R — водород, алкил С вЂ” С

R R вместе с соседним атомом

g) 3 азота могут образовывать морфолин, тетрагидроизохинолин, бензтиазолилгруппы с использованием амина общей формулы 11 где В и Rз имеют указанные значения, 2 и органического растворителя, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, амин общей Формулы П подвергают взаимодействию с сульфимидным производным

N-карбамоилбензойной кислоты общей омлы I

Ф р у 11

0 О фУ г к- NH -CO-N

С

11

О где R(имеет указанные значения, в присутствии триэтиламина, используя в качестве растворителя ацетон или смесь вода-ацетон.

1176834

Изобретение относится к способу попучения производных мочевины общей формулы

35 где R, — алкил С вЂ” С,1, фенил, кОторый может быть замещен одним или Ið двумя атомами хлора, или трифенильной группой, бензил, циклогексил;

R 2 циклогексил, алкил С > — С4 фенил, который может быть замещен метоксигруппой, трифторметильной группой, атомом хлора, нитрогруппой, бензил, алкилен С -С, карбэтоксиметил, гидроксйэтил, пиридил;

R — водород, алкнл С вЂ” С4, R u R > вместе с соседним атомом азота могут образовывать морфолин, тетрагидроизохинолин, бензтиазолилгруппы, обладающие биологической активностью.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Пример 1. Смесь, состоящую

1,0 г циклогексиламина и 5 мл ацетона, по каплям при перемешивании добавляют к суспензии 1,5 r сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 20 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляют 150 мл воды, Осадившийся твердый продукт охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 4Р

1,0 г 1-фенил-З-циклогексилмочевины, т.пл. 182-184 С.

Пример 2. Смесь, состоящую из 1,1 г бензиламина и 5 мл ацетона, по каплям при перемешивании 45 добавляют к суспензии 1,5 r суль— фимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 20 мл ацетона. Полученную реакционную смесь перемешивают

35 мин при комнатной температуре и 5Р затем разбавляют 150 мл воды и ох0 лаждают до 5 С. Осадившийся твердыи продукт фильтруют, промывают водой и cymar. Получают 1,02 r 1-фенил-3бензилмочевины, т. пл. 170-172 С. 55

Пример 3. Раствор09 г морфолина в 5 мл ацетона по каплям при перемешивании в течение 5 мин добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида. фенилкарбамоил-бензойной кислоты в

20.мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляют

150 мл воды. Отгоняют ацетон, смесь охлаждают и выделяют фильтрацией

0,35 r фенилкарбамоилморфолина.

Белое твердое кристаллическое вещество имеет т.пл. 160-162 С.

Пример 4. Раствор 1,35 г

1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в

5 мл ацетона по каплям при комнатной температуре добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в

20 мп ацетона. Реакционную смесь перемешивают 45 мин, затем разбавляют 150 мл воды, охлаждают до

5 С и осадившийся кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 1,18 N-фенил-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т.пл. 145-146 С.

II р и м е р 5. Раствор 0,75 г изопропиламина в 5 мп ацетона при перемешивании по каплям добавляют к суспензии 1,5 r сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 10 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляют 50 мл воды и охлаждают.

Фильтрацией выделяют 0,75 г кристаллической 1-фенил-3-изопропилмочевины,*т.пл, 158-160 С, Пример 6, 0,70 г гидрохлорида глицинового эфира добавляют к

1,5 r сульфимида фенилкарбамоилбензойной кислоты в 15 мл диметилформамида. К полученной смеси по каплям добавляют 1,4 мл триэтиламина при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 60 мин, затем разбавляют 150 мл воды и охлаждают в течение ночи. Получают

0,50 г 1-фенил-3-этоксикарбонилметилмочевины в виде кристаллического продукта, т.пл. 113-114 С.

Пример 7. Раствор 0 65 r этаноламина в 5 мл ацетона по каплям добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 10 мл ацетона.при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при окружающей температуре, выпаривают в вакууме, 1176834

10 осадок обрабатывают 20 мл воды и полученный в результате твердый продукт фильтруют, сушат и перекристаллизовывают, Получают 0,25 г 1-фенил-3-(2-гидроксиэтил)мочевины, т. пл.

120-122 С.

Пример 8. 1 мл водного ра- створа гидроокиси аммония (257.) по каплям добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 20 мл ацетона при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовы- 15 вают из воды. Получают 0,60 г фенилмочевины, т.пл. 148-150 С °

Пример 9. Смесь 0,40 г этилендиамина и 5 мл ацетона по каплям добавляют к суспензии 1,5 r сульфими- 20 да фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 15 мл ацетона при перемешивании.

Реакционную смесь перемешивают

45 мин, разбавляют 50 мл воды, охлаждают, оставшийся твердый про— дукт отфилЬтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,62 г N,N -бис1 (фенилкарбамоил)этилендиамина, т. пл, выше 240 С °

Пример 10. Раствор, содержащий 30

0,8 г 3-амино-бензотрифторида и 0,7 г триэтиламина в 5 мл ацетона по каплям добавляют к суспензии 1,2 г сульфимида метилкарбамоил-бензойной кислоты в 15 мл ацетона при.перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч,затем выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из водного раствора спирта. Получают I-метил-3-.(3- 40 трифторметил)фенилмочевину, т.кип.114116 С, Пример ll. Раствор 0,6 r ометоксианилина и 0,7 г триэтиламина в 5 мп ацетона по каплям добавляют к 45 суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

2 ч, затем разбавляют 100 мл воды.

Осадившийся твердый продукт охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 0,80 г 1-фенил-3(4-метоксифенил)мочевины, т.пл.196198 С. о

Элементный анализ (С,„Н, И О ):

Вычислено,X: С 69,40; Н 5,82;

Б 11,57.

Найдено,7: С 69,21; H 5,54;.

N ll,38.

Пример 12. Раствор 0,5 г аминопиридина и 0,7 мл тоиэтиламина в 5 мл ацетона по каплям добавляют к суспензии I 5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 15 мл ацетона при перемешива-. нии. Реакционную смесь перемешивают

45 мин при комнатной температуре, затем разбавляют 100 мп воды. Ацетон отгоняют, остаток охлаждают и осадившееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Получают

0,6 г l-фенил-3-(2-пиридил)мочевины, т.пл. 185-186 С °

Пример 13. 1,55 г сульфимида н-бутилкарбамоил-бензойной кислоты суспендируют в 5 мл ацетона и к полученной суспензии добавляют

0,80 мл триэтиламина и 0,95 г метилового эфира бензимидазол-(.2)карбаминовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем охлаждают до

5ОС, твердый продукт отсасывают, промывают смесью вода — ацетон (1:1) и сушат. Получают 1,40 г меткпового эфира 1 — бутилкарбамоил-бензимидазол(2)-карбаминовой кислоты, т.пл,331336 С (перекристаллизация при 220230 С).

Пример 14. 6 32 г сульфамида бенэикарбамоил-бензойной кислоты суспенднруют в 40 мп смеси вода — ацетон (1:I). К суспензии добавляют 2,55 г п-хлоранилина, затем по каплям, при комнатной температуре в течение 0,5 ч добавляют раствор 2,8 мл триэтиламина в

I0 мл смеси вода — ацетон (1:1).

Полученную реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре, полученный продукт отсасывают, промывают смесью вода — ацетон (1:1) и сушат. Получают 4,3 г

1-(4-хлорфенил)-3-бензилмочевины, т.пл. 206-208 С.

Пример 15. 6 16 г сульфимида циклогексилкарбамоил-бензойной кислоты суспендируют в 20 мл смеси вода — ацетон в соотношении. 1:1.

К суспензии по каплям добавляют раствор 3,45 г п-хлор-о-нитроанилина и 2,8 мл триэтиламина в 10 мл ацетона, затем следуют методике, описанной в примере 1. Получают 4,75 г

1176834

1 †(4-хлор-2-нитрофенил) †3 †циклогексилмочевины, т,пл. 115-116 С.

Элементный анализ (С Н, ):

Вычислено.%: С 52,44; Н 5,42;

N 14,11; Cl 11,91.

Найдено, %.: С 52,20; Н 5, 30;

N 14,10.; Cl .11,73.

Пример 16, Проводят реакцию согласно методике, описанной в примере 1, между 5,08 r сульфимида этилкарбамоил-бензойной кислоты.

1,86 г анилина и 2,8 мл триэтиламина в ?О.мл смеси вода — ацетон (1:1). Получают 2,59 r 1-фенил-3этилмочевины, т.пл. 99-100 С. о

Пример 17. 5,64 г сульфимида п-бутилкарбамоил-бензойной кислоты подвергают взаимодействию с 2,14 г п-толуидина и 2,8 мл триэтиламина в 20 мл смеси вода — ацетон (1:1) аналогично примеру 1.

Получают 3,28 r 1-(и-толил)-3-(нбутил)мочевины т.пл. 118 119 С.

Пример 18. 11,28 r сульфи— мида н-бутилкарбамоил-бензойной кислоты реагирует с 2,16 г о-фенилендиамина.и 5,6 мл триэтиламина в 20 мл смеси вода — ацетон в соотношении 1:1 согласно описанному в примере I. Получают 5,0 г N N -бис(н-бутилкарбамоил)-о-фенилендиамина, т.пл, 163-164 С.

Элементный анализ (CtgH2P4 О )

Вычислено,%: С 62,74 Н 8,52;

N l8,29, Найдено,%: С 62,20; Н 8 70!

N 18,15.

Пример 19. 50 г сульфимида

N-(3-трифторметил)-фенилкарбамоилбензойной кислоты суспендируют в

250 мл ацетона, затем по каплям добавляют 25 мл 60%-ного водного раствора диметиламина и 0,25 мл ацетона в течение 40 мин при перемешивании и охлаждении смесью лед— вода. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, ацетон отгоняют, полученный остаток нагревают в 200 мл дистилли— рованной воды до 60 C.è перемешивают 1 ч. Суспензию охлаждают ледяной водой до 5 С, кристаллизуют 0,5 ч и осажденные кристаллы фильтруют. промывают дважды 50 мп охпажденной дистиллированной воды, затем сушат до постоянного веса. Получлют 30,6 r

N-(3-трифторметил)-фенил-N -диметилмочевины, т.пл. 152-153 С. о

Пример 20. 10 г сульфамида

N-(3,4-дихлор)- фенилкарбамоила суспендируют в 50 мл ацетона, затем по каплям добавляют смесь 4,2 мл

60% водного раствора диметиламина и

4,2 мл ацетона.в течение 40 мин при перемешивании и охлаждении ледяной. водой. После добавления реакционную смесь перемешивают ч при комнатной температуре, затем выпаривают.

Остаток перемешивают в 100 мл дис— тиллированной воды при 60 С 1 ч, затем охлаждают до 5 С смесью вода— о лед. После дополнительного перемешивания в течение 0,5 ч осадившиеся кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 10 мл охлажденной дистиллированной воды и сушат до постоян- . ного веса. Получают 5,4 r N-(3,4-ди1 хлор ) — фенил-М, N -диметилмочевины, т.пл. 155-157 С.

Пример 21.10 r сульфимида

N †(4-хлор)-фенилкарбамоила суспен— дировали в 50 мл ацетона и к реакционной смеси при охлаждении смесью воды со льдом добавляют 2,43 г М-метил — N-(l-метил-проп-2-инил)амина, затем по каплям при перемешивании добавляют смесь 4,2 мл триэтиламина и 4.,2 мл ацетона в течение 40 мин.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем растворитель полностью удаляют выпариванием. Остаток суспендируют в 100 мл дистиллированной воды, перемешивают при 60 С 1 ч, затем охлаждают о

О

40 смесью воды со льдом до 5 С. После перемешивания в течение получаса осажденные кристаллы фильтруют, дважды промывают 10 мл охлажденной дистиллированной воды и сушат. По45 лучают 6,1 г Н (4-хлор)-фенил-N— метил-N -(1-метил-проп-2-инил)мочеI вины, т.пл. 134-136 С.

Пример 22. 10 г сульфимида

N-метилкарбамоил-бензойной кислоты

50 суспендируют в ЗО мл ацетона и к суспензии добавляют 6,25 r 2-бензтиазоламина при охлаждении смесью воды со льдом, затем при охлаждении и перемешивании в течение 40 мин

55 по каплям добавляют смесь 5,8 мл триэтиламина и 5,8.мл ацетона. 0хлаждение прекращают и реакционную

Смесь перемешивают еще 1 ч при ком—

1176834 натной температуре после чего крисЭ

) таллизуют N-2-бензтиазолил-N -метилмочевину в результате добавления

80 мл воды. Суспензию охлаждают до

5 С, после перемешивания в течение

0,5 ч осадившиеся кристаллы фильтруют, дважды промывают 10 мл порциями охлажденной дистиллированной воды и сушат. Получают 7,0 r продукта, который сублимируют при

287оС.

Пример ы 23-30, В указанных примерах способ осуществляют аналогично примеру 5 при использовании в качестве исходных веществ соединений, представленных в таблице.

Количество сульфимида N-карбамоилбензойной кислоты в каждом примере составляло 1О г. Сульфимид карбамоил-бензойной кислоты обозначен через CBS, Предложенный способ проще по срав10 нению с известным, не требует использования изоцианатов, являющихся токсичными соединениями, в связи с чем их хранение транспортировка и применение в технологическом процес"

15 се создает значительные трудности.

1176834

«Ч л !

С5а О

«Ч о

I

«Ф!

Ф а.

) 5 "и

1 л

Д

OI СО л

Х IC II о

1 М о

50 f л

Ж I у»ai

12

4«Ч Х2 о

«»

Ю

Х

«ч

63 !

» а

О

Ф Я

«» 1

«0 V

«)

«0

С» ««Ъ

Фф «5

00 л

«»Ъ

«Ъ

00 л

««Ъ л л

« Ъ

О

С0

««Ъ

5

3.

Ф „, о

) л

«»Ъ »» Ch

g IO л

«Ч мЪ

5Ч

I e

-о

0 О о о м и х м

«О ) 4

Й 0 lI у 5

О 10

h« l л ж

Х

g

М о ф «Ч ф5 «»)

I a

50Г 5

t л

6

1 л

50 л

1 и

:1 ф «»Ъ I

«Ч Ж a. g g

5.

«5 «0 «Ч