Способ получения производных аминопропанола или их солей

 

Способ получения производных аминопропанола общей формулы 1 OCH2CHOHCH2l HR (CH ln-CH iCOiR где R - изопропил, трет.-бутил; Н - Ci -алкил, -алкоксиалкил , фенил, фенилэтил; R - водород. Галоид, С -алкил, С. -алкенил, С. -алкоксил; 1, 2, п или их солей, отличающийс я тем, ЧТО; соединение общей формулы И f OCHjCHCHiZ где R имеет указанные значения; х - гидроксильная группа; Z - реакционноспособная, этёрифицированная в сло})сный эфир гидроксильная группа и Х и Z вместе образуют эпоксигруппу; 2 группа формулы X -(CH,)-CH2-CO R, где R и п имегот указанные значения, СО или X - переводимый в указанную группу остаток низшей карбоновой кислоты, содержащий ,углерод-углеродну«5 двойную связь или оксогруппу у одного атома углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш СП j R-HNR , а где R имеет указанные значения; СП водород или защитная группа, со к например бензил, с последующим в случае необходимости снятием защитной группы или переведением Х в группу формулы -(СН2)„-СН2-СО,,К восстановлением и выделением целевого продукта в свободном виде или . в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Х !

ОСН2СНСН2Х

0CH2CH0HCH2NHR СН, „— СИ2СО2К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ. СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3289351/23-04 (22) 01. 06. 81 (31) 800408 7-6 (32) 02.06.80 (33) Швеция (46) 15.05.85. Бюл. № 18 (72) Энар Ингемар Карлсон, Билл Беньямин Рудольф Густафсон и Бо Торстен Лундгрен (Швеция) (71) АБ Хессле (Швеция) (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Патент СССР № 860692, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1978 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АИИНОПРОПАНОЛА HJIH ИХ СОЛЕЙ ° (57) Способ получения производных аминопропанола общей формулы 1 где К вЂ” изопропил, трет.-бутил;

R — С -алкил С .=алкоксиал1- 7 В 1 3 кил, фенил, фенилэтил; з

R — водород, галоид, С -алкил, С„,, -алкенил, С„ -алкоксил; и = 1, 2, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что: соединение общей формулы П

„„SU „„1156592 А

q(sf) С 07 С 93/06 // А 61 К 31/135 где R имеет указанные значения

1 э

Х вЂ” гидроксильная группа;

Z — реакционноспособная, этбрифицированная в сложный эфир гидроксильная группа и Х и Z вместе образуют эгоксигруппу;

Х - группа формулы

-(СН ) „-СН 2-СО R, где R и и .имеют указанные значения, или Х вЂ” переводимый в указанную

2 группу остаток низшей карбоновой кислоты, содержащий ,углерод-углеродиу@ двойную связь или оксогруппу у одного атома углерода, .подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

Н4 НЩР где R имеет указанные значения;

R - водород или защитная группа, например бензил, с последующим в случае необходимости снятием защитной группы или переведением Х в группу формулы

-(СН,) „-СН,-СО, К восстановлением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

115б59?

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола, обладающих блокирующей р-рецептор активностью, в частности к способу получения производных аминопропанола общей формулы осн,снонсн,жив

f0 где R" — изопропил, трет-бутил;

К вЂ” С „ -алкил, С„ -алкоксиалкил, фенил, фенилэтил;

R — водород галоид, С -алкил, С „, -алкенил, С, -алкоксил,"

n — 1, 2, или их солей.

Известны производные аминопропанола, обладающие блокирующей р-рецептор активностью, в частности 3-(2-(3,425 диметоксифенил)-этиламино)-1-(4-(3метил)фенокси)-пропанол-2, которые получают путем аминирования соответствующего исходного соединения, содержащего эпоксигруппу или галоид.

При использовании реакционноспособного сложного эфира в качестве исходного соединения реакцию предпочтительно проводят в присутствии основного агента и/или избыточного амина 3$ в среде алканола С„, при температуре кипения реакционной массы (f l.

Недостатком данных соединений является продолжительный период биологического полураспада. 40

Цель изобретения — разработка способа получения новых аминспропанолов, имеющих короткий период биологического полураспада при сохранении высокой блокирующей д-рецептор активности. 4S

Поставленная цель достигается основанным на известной в органической химии реакции способом получения производных аминопропанола общей формулы 1, заключающимся в том, что 50 соединение общей формулы

1 осн снсн х где R имеет указанные значения;

Х1 — гилроксипьная группа;

7. — реакционноспособная этерифицированпая в сложный эфир гидроксильная группа и Х"и Е вместе образуют эпоксигруппу;

Х вЂ” группа формулы

2 (СН )и СНZ-C02R у где R и и имеют указанные значения, или Х вЂ” переводимый в указанную группу остаток низшей карбоновой кислоты, содержащий углерод-углеродную двойную связь или оксогруппу у одного атома углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R NHR !И где R имеет указанные значения;

R — водород или защитная группа, например бензил, с последующим в случае необходимости снятием защитной группы или переведением Х в группу формулы — (СН ) -СН -СО R

1 2 Z восстановлением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу представляет собой, в частности, гидроксильная группа, этерифицированная в сложный эфир сильной неорганической или органической кислотой, предпочтительно галоидводородной кислотой, такой как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, а также серной кислотой или сильной органической сульфокислотой, такой как, например, бензолсульфокислота, 4-б омбенэолсульфокислота, 4-толуолсульфокислота. Таким образом Z предпочтительно означает хлор, бром, йод. При использовании реакционноспособного сложного эфира в качестве исходного соединения реакцию предпочтительно проводят в присутствии основного агента и/или избыточного амина. Реакцию предпочтительно проводят в среде алканола с 1-4 атомами углерода при температуре кипения реакционной смеси.

Пример 1, Получение сложного метилового эфира 3-(4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил пропионовой кислоты.

4,5 г сложного метиловаго эфира

3-(4-(2,3-эпоксипропокси)фенпл )пропионовой кислоты, 15 мл иэапгопиламина

1156592. и 25 мл изопропанола нагревают в автоклаве на водяной бане в течение 5 ч.

Летучие соединения упаривают в вакууме и получаемый при этом остаток растворяют в этилацетате и обрабаты- 5 вают серной кислотой. Получают 1,8 r нейтрального сульфата сложного метилового эфира 3-(4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил )пропионовой кислоты с т.пл. 164 С. 10

Пример 2. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 7,0 r сложного этилового эфира 3- 4-(2,3-эпоксипропокси)фенил)— пропионовой кислоты и 20 мл изопропиламина. При этом получают 2,8 г сложного этилового эфира 3- 4-(2-окси-3изопропиламинопропокси)-фенил )-пропио- новой кислоты с т. пл. 149 С (1/2 H z SOj. )

Пример 3. Повторяют пример 1, 20 но в качестве исходных соединений применяют 25 мл изопропиламина и

8,0 г сложного 2-метоксиэтилового эфира 3-(4-(2,3-эпоксипропокси)фенил -пропионовой кислоты с т.пл. о

98 С (в виде п-оксибензоата).

Пример 4. Повторяют пример f, но в качестве исходных соединений применяют 30 мл изопропиламина и 12,1 г сложного -2-метоксиэтилового 30 эфира 4-(4-(2,3-эпоксипропокси)-фенил)-бутановой кислоты. При этом получают 4, 1 r сложного 2-метоксиэтилового эфира 4-(4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил -бутаноной кислоты с т.пл. 90 C (в виде и-оксибензоата) ° .Пример 5. Повторяют пример 1. .с той разницей, что в качестве исхбдных соединений применяют 9,0 мл иэопропиламина и 3,2 г сложного пропилового эфира 3 — i4-(2,З -эпоксипро-, покси)-фенил)-пропионовой кислоты.

При.этом получают 1,4 г сложного пропилового эфира 3-(4-(2-окси-3изопропиламинопропокси)фенил)-пропионовой кислоты с т. пл. 100 С (в виде гидрохлорида).

Пример 6. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений 50 применяют 10 мл изопропиламина и 5,0 r сложного изопропилового эфира 3- 4-(2,3-эпоксипропокси)-фенилl. пропионовой кислоты. При этом получают З,S r сложного изопропилового 55 эфира 3- 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил 1-пропионовой кислоты с т.пл. 97 С (в виде гидрохлорида).

Пример 7. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 50 мл изопропиламина и

13,9 г сложного этилового эфира 4-(4(2,3-эпоксипропокси)фенил 1-бутановой кислоты. При этом получают 2,0 r сложного этилового эфира 4-Р4-(2-окси-3изопропиламинопропокси)фенил1-бутановой кислоты с т.пл. 85 С (в виде п-оксибензоата).

Пример 8. Повторяют пример. 1, но в качестве исходных соединений применяют 12,5 мл изопропиламина и 6,0 г сложного этилового эфира

4-(3-бром-4-(2,3-эпоксипропокси)фе- нил )-бутановой кислоты. При этом получают 3,7 г сложного этилового эфира 4- 3-бром-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил)-бутановой кислоты с т. пл. 110 С (в виде гидро" хлорида) .

Пример 9. Повторяют пример но в качестве исходных соединений применяют 11,9 r сложного этилового эфира 3-(Э-.бром-4-(2,3-эпоксипропокси)-фенил)-пропионовой кислоты и

30 мл изопропиламина. При этом получают 8,0 r сложного этилового- зфиРа

3-{3-бром-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил)-пропионовой кислоты с т.пл. 117 С (в виде гидрохлорида).

Пример 10. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 10,5 г сложного этилового .эфира 3-(З-хлор-4-(2,3-эпоксипропокси)фенил )-пропионовой кислоты и

50 мл изопропиламина. При этом полУчают 4,0 г сложного этилового эфира

3-(З-хлор-4-(2-окси-Ç-изопропиламино-. пропокси)-фенил)-пропионовой кислоты с т.пл. 93-94 С (в виде гидрохлорида).

H p и м е р 11. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 15,0 r сложного этилового эфира 3-(3-фтор-4-(2,3-эпоксипропокси)фенил)-пропионовой кислоты и 100 мл изопропиламина. При этом получают 5,0 г сложного этилового эфира 3-(3-фтор-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил)-пропионовой кислоты с т. пл. 81 С (в виде гидрохлорида).

Пример 12. 2,6 г сложного этилового эфира 4-(4-(2,3-эпоксипропокси)-фенил)-3-бутеновой кислоты и 1,5 г бенэилизопропиламина растворяют в 70 мл изопропанола и смесь" нагревают с обратным холодильником

1156592 и течение 2 дней. Получаемую смесь упаривают и остаток растворяют R ваде при рН среды 2. ВоднУю фазу последовательно экстрагируют пентаном и хлороформом. Хлароформовую фазу встряхивают с водой при рН среды 10, сушат над сульфатам магния, фильтруют и упаривают, Получаемый при этом остаток, ?,О г сложного этилового эфира 4-(4-3-Nбензилизопропиламина-(2-аксипропокси)фенил)-3-бутеноной кислоты, растворяют в 100 мл этанола, после чего добавляют 0,2 r палладия — на -угле (5Е Рс1). Затем смесь гидрируют да поглощения 230 мл водорода. Катализатор фильтруют и остаток упаривают..

Получаемый при этом остаток растворяют в этилацетате и этилацетатную фазу обрабатывают эквивалентным коли- 11 честном п-оксибензойной кислоты.

Получают п-оксибензоат сложного этилового эфира 4-(4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил 1-бутананой

Р 25 кислоты с т. пл. 85 С.

Пример 13. 26,4 г сложного метилового эфира 3-(4-(2,3-эпаксипропокси)-фенил1-пропеновой кислоты растворяют в 100 мл изопропанала и 40 мл изопропиламина. Смесь нагре- 30 вают с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего летучие компоненты упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают простым эфиром, насьпценным хлористоводорадной кислотой до рН среды 4. Масляный продукт кристаллизуют после обработки этанолом. Получаемый сложный метиловый эфир 3-(4-.(2-окси-3-изонропиламинопропокси)3-метоксифенил 1-проне- 40 новой кислоты переводят в гидрохлорид.

Получают 7,1 г гидрохларида сложнага метилового эфира 3-(4-(2-окси-3-изапропиламинопропокси)-3-метаксифенил )— пропеновой кислоты, который раство- 45 ряют в 400 мл этанала и гидрируют в присутствии палладия-на-угле до поглощения 500 мл водорода. Катализатор фильтруют и растворитель упаривают.

Остаток обрабатывают простым эфирам 5О и целевой продукт кристаллизуют в виде гидрохлорида. Получают 6,4 г сложного метиловога эфира 3-(4-(2окси-3-изопропиламинапропакси)-3метоксифенил1-пропиононой кислоты с т. пл. 95"С (НСЕ).

Пример 14. 5 г 3- (4-(2,3эпоксипрапокси)фенил )-прописнсв

KèI-.ëñ. TI,I pàст Rаряют R 200 мл и3опрoT>àнала, после чего добавляют 3 . мл иэапропиламина . Смесь нагревают с обрат-. ным холодильником в течение 24 ч и затем упаривают. Добавляют 0,9 г гидраакиси натрия и 100 мл метанола и получаемую суспензию перемешивают н течение 4 ч, Затем смесь упаривают и остаток падкисляют. Получают 2,0 г

3-Г 4-(2-акси-3-изапраииламинапропакси)фенил 1-пропианоной кислоты, которую растворяют в 50 мл прапанола.

Раствор насьпцают газообразным хлористым водородом и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток прапанола упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из этилацетата.

Получают сложнгпй пропилавый эфир

3-(4-(2-окси-3-изапропиламинапрапокси) фенил1-пропианавай кислоты с т.пл.

1оо"с (нсе) .

Пример 15. 5 г сложного I ролилового эфира 3-(4-(2,3-эпоксипропакси)фенил -3-оксо-пропиононой кислоты смешивают с 100 мл изапропанола и 10 мл изопрапиламина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и упаринают. Остаток перемешивают н среде 100 мл воды, содержащей

20 мл 2 М НСЕ, в течение 1 ч. Затем добавляют хлороформ, водную фазу подщелачинают до рН 10 и смесь встряхивают. Водную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают.

Получаемую 3-(4-(2-акси-3-изопропиламинопропокси)-фенил 1-3-оксопропионовую кислоту растворяют н 50 мл пропанола. Раствор насьпцают газообразным хлористым водородом и нагревают с обратным холодильник»м в течение

2 ч. Избыток пропанола упаривают и остаток растворяют в хлороформе. Хлорофармовую фазу промывают щелочной водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получаемый сложный пропиловый эфир 3-, 4-(2-окси3-изопропиламинапропакси)-фенил) — 3— оксопропионовай кислоты смешивают с 10 мл триэтиленгликаля и 0,35 мл

857,-нога гидрата гидразина. Смесь нагревают с обратным холодильникам в течение 90 мин с последующей отгонкой воды с тем, чтсбы повысить температуру до 200 С, При этой температуре смесь кипятят н течение 4 ч.

После охлаждения до комнатн;>й температуры добавляют 10 мл в»ць IT 6,5 мл

? н. хлористонодородн< и II;«...л ..т ы.

1156592

Раствор экстрагирун т хлороформом, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизукт из этилацетата. 11олучают сложный прспиловый эфир 3-(4-(2-окси-3-изо- 5 пропиламинопропокси)фенил 1-пропионс— вой кислоты с т. пл. 100 С (в виде г гидрохлорида) .

Пример 16. 3,3 г сложного метилового эфира 3- 4-(2-окси-3-метан 10 сульфонилоксипропокси)фенил j-пропионовой кислоты,. 25 мп изопропанола и 15 мл изопропиламина нагревают в автоклаве на паровой бане в течение 5 ч. Летучие соединения упаривают 15 в вакууме и остаток распределяют между,хлористым метиленом и водой при рН 10. Затем органическую фазу сушат и сгущают. Остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают серной кисло- 20 той с получением сложного метилового эфира 3- 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил -пропионовой кислоты в виде нейтрального сульфата с т. пл.

164 С. 25

Аналогично примерам 1-16 получают следующие соединения:

1. Сложный этиловый эфир 3-f4-(2окси-3 †изопропиламинопропок) -3метоксифенил )-пропионовой кислоты 30 с т. пл. 69-71 С (НС1);

II. Сложный этиловый эфир 3-(3-фтор4-(2-окси-3-трет.-бутил-аминопропокси) фенил -пропионовой кислоты с т. пл.

118 С (HC5. );

Ш. Сложный этиловый эфир 3-13 — аллил-4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил)-пропионовой кислоты с т. пл. 40 С;

1У. Сложный этиловый эфир 3-(3 — и- jO пропил-4-(2- окси-3-изопропиламинопропокси)-фенилj пропионовой кислоты в виде масла с показателем преломления и =1,525;

У. Сложный фениловый эфир 3- (4-(2-g5 окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил1. пропионовой кислоты в виде масла

20 с показателем преломления пд =1,557;

У1. Сложный фенэтиловый эфир 5О

3-(4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенил1-пропионсвой кислоты. с т. пл, 80-82 С (HCC)

УП. Сложный н-гептиловый эфир

4- 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси) — фенил)-пропионовой кислоты в ви— де масла с показателем преломления п „ =1,510 (НС1);

УИ1. Зтиловый эфир 3-(3-этокси-4(2-окси-3-изопроп чгминопропокси) фенил!-пропионовой кислоты с т. пл.

82 С (НС );

1Х, Сложный изопропиловый эфир

3-j4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-3-метоксифенил)-пропионовой кислоты в виде масла (1/2 H280 ) с показателем преломления п =1,5 16.

Биологическая активность новых соединений.

Указанные в таблице соединения в двух опытах испытывают на анестезированных кошках (самцы и самки весом 2,5-3,5 кг), которым за 16 ч до начала опытов внутримъппечно вводят резерпин в количестве 5 мг/кг веса тела..Резерпин дают для устранения эндогенного симпатетического контроля частоты сердцебиений и тонуса сосудистой гладкой мышцы. Кошек анестезируют пентобарбиталом (30 мг/.

/кг веса тела, внутрибрюшино). В шейке производят двустороннюю ваготомию.

Кровяное давление измеряют при помощи иглы, введенной в каротидную артерию, частоту сердцебиений измеряют .на кардиотахометре, связанном с ЭКГ.

В бедренную .артерию задней ноги вводят чглу. Отбираемую кровь насосом подают в дистальную часть артерии в постоянном количестве. Давление перфузии (ДП) измеряют, причем изменения свидетельствуют об изменении периферического сосудистого сопротивления в ноге.

Опыт А. Максимальная частота сердцебиений и расширение сосудов определяют путем впрыскивания высокой дозы изопреналина (2;0 мкмоль/кг) .

Затем определяют дозу впрыскиваемого изопреналина, которая вызывает примерно 80 7. максимальной частоты сердцебиений. Обычно эта доза изопреналина 0,25 мкмоль/кг-мин. Реакция сосудов .на эту дозу изопреналина также примерно 80Х максимальной величины. Затем дозу изопреналина впрыскивают в течение 20 мин, причем между периодами впрыскивания делают

20-минутные паузы. Исследуемое соединение внутривенно впрыскивают через

7 мин после впрыскивания изопреналина. Дозу исследуемого соединения повьппают до достижения полной блокады реакции на изопреналин.

Для каждой дозы исследуемого соединения снижение частоты сердцебпе1156592 ний, вызываемой дачей изопреналина, определяют как процентную блокаду по формуле снижение частоты сердцебиений, вызываемой изопреналином S (биения/мин);

100х контроль частоты сердцебиений, вызываемой изопреналином (биения/мин) 10

По значениям процентной блокады (для каждой дозы) и log-дозе исследуемого соединения составляют криBbIe, по которым определяют дозу

ЭД:50, т,е. дозу, которая обеспечи- 1S вает 50Х максимальной блокады.

Кроме того, определяют период полураспада плазмы. При этом определяют время от максимальной тормозящей активности каждой дозы исследуе- 20 мого соединения до 50Х восстановления. По полученным значениям и logдозе исследуемого соединения составляют кривые. Наклон полученной кривой определяют с линейной регрессией.25

Наклон равняется 2,303/К, где К вЂ” постоянное значение.

Затем период полураспада плазмы (t 1/2) определяют согласно отношению t 1/2=0,693/KE.

Опыт Б. Максимальная частота сердцебиений и расширение сосудов определяется путем впрыскивания высокой дозы иэопреналина (2,0 мкмоль/

/кг). Затем определяют дозу впрыски- ваемого иэопреналина, которая вызы- вает примерно 80Х максимальной частоты сердцебиений. Обычно эта доза

0,4 мкмоля/кг. Реакция сосудов на эту дозу иэопреналина также пример- > но 80Х максимальной величины.

Затем исследуемое соединение впрыскивают в увеличивающихся дозах, При этом каждая доза дается в течение 12 мин, а между дозами делают

18-минутные паузы. После каждой дачи исследуемого соединения впрыскивают дозу изопреналина. Дозу исследуемого соединения увеличивают логарифмически до достижения полной блокады реакции на изопреналин.

Эффект торможения каждой дозы исследуемого соединения определяют как процентную блокаду согласно формуле реакция на изопреналин— реакция на изопреналин во время впрыскивания исследуемого соединения

100х реакция на изопреналин

По значениям процентной блокады и log-дозе исследуемого соединения составляют кривые, по которым определяют дозу ЭД:50. Затем можно сравнивать дозу ЭД:50 для блокады расши-: рения сосудов и тем самым определять селективность для исследуемого соединения. Симпатомиметическую активность выявляют как повышение максимальной частоты сердцебиений во время впрыскивания исследуемого соединения.

Результаты опытов А и Б сведены в таблице.

Как видно из приведенных данных, синтезированные в соответствии q.èçoáретением соединения имеют короткий период биологического полураспада при сохранении высокой блокирующей р-рецептор активности.

11 Г 9

1 х

F. о

1 и о х

1 %

r с1 эЭ - O

О - с4 o

+ + +1 + +I

D л

Э

Х Fl х х

Е сл

Х I

6 QI I 4 I

1 о

Е

Х о, о е о о л л с 4 у

Г 4 л о л с4

Ч и

° .-г о со

A л л

«О СО О л с 1 О

A л л л л л

cV с1 О О О О л л л л

11

Ю 1 х х

f" и

>х

Ф

1

Э л

tt o

A an

U о

aaI- I х

И QI

cQ x

Ю х.

55 сф д

Ц о х

C4l

Й

O D о сч о со сч л л л ° 1 сч г л л

СО л

< 4 л со

° л сч л о сч и сч и л г р л

an л Л r уо и

aQ с44 CA х х х

lO .Х

an ао о а ь

° 1 л л л л

o — о о сч

Л D O O л л л л о с 1

CV сЧ

1,) С 1

I

I Ф

1 Х

1 Х

Ql х х с о

L7 о сч о

Е

Q4

cQ

Р\

Я ф

Е о х

1 х о.

Га о

Е

Ф

О3

Я и

03 л х х и эх

tf о

Kl х х

X л

К à х х о

Ц 6

Х и

О .41

Q1 х хе

9 .

$0

t(1 о, с

Ф Е и хЕ

tQ

1-ю л оо

1 и с6 Ц(с 4 О с.4 d e «О О О

+ +1 + +I О cv) - Ю Ch an СЧ СЧ Ch O л л л л л л л ° \ л л л с сЧ СЛ О 4С СЧ О о о с4 r an an an o сч сс4 о î е л л л л л л л л л л л л л о и со ч о о сЧ an Ф an со с со О

Ф

Ае

Q4

X 15659?

„и

4с Э Iс

Ф 1 л л

4с О О л х х

Ю х

tf о о

СО л

С4 л

О Я

Ф Ж

tf Ф в о

Ц X

О Ж и

С0 с!!

QJ Х х, CO л

С:) л

1

I !

I

4с I

1

I

1 л у

6 Ц °

Хol 4 а м

9 Ф w

1 1

8o j и с л л с.! с4

О л л

o o с4

Р ) OO с4 Ч л с. A

Г -

X о

Х о х

Э в л г; ж

JJJ

Е

1

-1 б 44

1

Г ) о х

ы

Е сО с и

I"

Ц х

ы

Q .Я х о

Х о

OJ с:(1

Ф л

1 с4

1 с "(