Способ получения смесей производных глицерина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСЕЙ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА общей формулы сНгОХ-снох -сНдОх, где X - ди-н-пропилацетил; Xv - И при Х,-ди-н-пропШ1ацетил (а), или Х- ди-к-пропилацетил при Х,И (б),с соотношением а:б 1,43-1,54:1, отличающийся тем, что 1,3-дихлор-2-пройанол обрабатьтают ди-Н-пропилацетатом натрия в диметилформамиде при температуре 100-110 С и молярном соотношении реагентов 1:2-2,1, в течение 5-9 ч, полученную смесь эфиров подвергают ректификации. 2. Способ по П.1, отличаю (Л щийся тем,что процесс ведут при в течение 8 ч.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ВС f ","é öð, =„:!

13, ц! сиидц „д

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2891303/23-04 (22) 05.03.80 (3I) 7907932 (32) 06.03.79 (33) GB (46} 30.11.85. Бюл. ¹ 44 (71) Санофи (РК) (72) Мишель Шиняк, Клод Грэн, Фернан Жаммо, Шарль Пижероль, Пьер

Эймар и Бернар Ферранде (РК) (53) 547.426. 1 ° 07(088.8) (56) Патент США № 3686238, кл. 260-399, опублик. 1972.

Патент США № 3325361, кл. 424-273, опублик. 1967. (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСЕЙ

ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА общей формулы

„„SU„„1195901 А (5D q С 07 С 69/18

СН ОХ-СНОХ -СН ОХ, где Х вЂ” ди- Н-пропилацетил;

Х вЂ” Н при Х -ди-н-пропилацетил (а), 2 или Х äH-к-пропилацетил при ХН (б), с соотношением а:б 1,43-1,54: 1, отличающийся тем, что

1,3-дихлор-2-пропанол обрабатывают ди-К-пропилацетатом натрия в диметилформамиде при температуре

100-110 С и молярном соотношении реа- гентов 1:2-2, 1, в течение 5-9 ч, полученную смесь эфиров подвергают ректификации. а

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— е шийся тем, что процесс ведут

О при 100 С в течение 8 ч.

Изобретение относится к способам получения смесей производных глицерина общей формулы

СН ОХ -CBOX„-Ñí ОХ

1195901

Влияние условий проведения процес са на выход целевого продукта показано в таблице (во всех. опытах моль,ное соотношение реагентов 1:2). где Х вЂ” ди-H-пропилацетил;

Х вЂ” Н при Х вЂ” ди-Н-пропилацетил

1 (а) или Х,(— ди-Н-пропил; ацетил при Х =Н (б) с соотношением а:б 1,43-1,54:1.

Цель изобретения — создание способа получения новых смесей производных глицерина укаэанной формулы, обладающих повышенным противосудорожным воздействием.

Пример 1. В колбу объемом

2 л вносят 893 г диметилформамида, 77,4 r (0,6 моль) 1, 3-дихлор-2пропанола и 206,4 r (1,24 моль + 3% избыток в сравнении со стехиометрией) натрий-ди-Н-пропилацетата. В атмосфере азота при интенсивном пе-. ремешивании температуру доводят до i00 С и выдерживают смесь при этой температуре 8 ч. Затем при давлении, 20 мм рт.ст. отгоняют растворитель и к полученному остатку (350 г) добавляют 300 мл дистиллированной воды и 620 мл толуола. Органическую фазу последовательно промывают 300 мл дистиллированной воды, раствором

30 r карбоната натрия в 400 мл дистиллированной воды и снова порциями по 300 мл дистиллированной воды до достижения нейтральной реакции. Затем высушивают над сульфатом. натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получают 201 r (выход 97,3%) смеси целевых производных глицерина.

Полученную смесь подвергают ректификации в вакууме и собирают фракцию, кипящую при 152 С/0,2 мм рт.ст.

Получают смесь с соотношением а:б

1, 54.

Содержание примесей, %: 1 -ди-нпропилацетат глицерина 1; три-(ди-Hпропилацетат)глицерина не обнаружен;

1,3-дихлор-2-пропанол 0,002.. п )=1,4476.

ИК-спектр: ОН при 3480 см, СН, СН, СН при 2960 сМ, С=О (сложный эфир) при 1740 см, 1720 см " (плечо), С-0 (сложный эфир) при 1170 см .

Из смеси выделяют чистые 1,2- и

1,3-бис-(ди-Н-пропипацетат)глицерины с п =1,447 и 1,4472 соответственно.

Темпера- Время, Добавка Выход, % тура, ч воды, С %

110

9 Нет

88,8

100

90,7

100

Пример 2. Процесс ведут по примеру 1, но при соотношении

20 исходных реагентов 1:2, 1, С выходом

93,9% получают смесь производных глицерина указанной формулы с соотношением а:6=1,43.

Пример 3. Процесс ведут по

2 примеру 1, но берут 1000 мл диметилформамида, 90,3 г 1,3-дихлор-2-пропанола и 241 r ди-н-пропилацетата натрия, соотношение исходных реагентов 1;2,06. С выходом 94% получают

30 смесь a:б в соотношении 1,46.

Фармакологические исследования.

Противосудорожное воздействие смеси соединений с соотношением а:б

1,54, полученной в соответствии с

35 примером 1, натрий-ди-Н-пропилацетата исследуют на крысах, которым в течение 14 дней утром и вечером вводят внутрибрюшинно по 200 мг/кг натрийди-Н-пропилацетата или один раз в

40 сутки (вечером) смеси соединений а и 6 в соотношении 1,54. Электроэнцефалографические исследования проводят каждое утро в сравнении с контрольными животными. Найдено, что из45 вестный препарат снижает число крыс, показывающих по крайней мере один припадок, в 2 раза, в то время как . смесь соединений а и б полностью предотвращает припадки. у Среднее число припадков для одного животного между 7 и 14 днями в контрольной серии 3,57, при использовании (натрий-ди-н-пропилацетата) 1,25, при использовании смеси соединений а у и б припадки не зарегистрированы.

Для возбуждения припадков используют хроническую эпилепсию, вызываемую кобальтом, 1195901

212

Желатин

5 Глицерин

83

Натриевая соль этил-и-оксибензоата мьппей крыс

4,4

Двуокись титана

5597

Внутрибрюшинно

1920

2368

Острая токсичность чистого 1,2бис(ди-Н-пропилацетат)глицерина (б), определяемая через величину ЛД

5000 мг/кг у крыс при введении через рот и 2000 мг/кг при внутрибрюшинном.

Испытания смеси соединений а и б в соотношении 1,54 дают следующие результаты ?.Д, мг/кг, для:

Через рот более 5000

Таким образом, смеси соединений а и б, так же как и индивидуальное соединение, проявляют очень слабую токсичность.

Для натрий-ди-Н-пропилацетата

ЛД при введении через рот составляет 1530 мг/кг у крыс и 1700 мг/кг у мышей.

Приготовление лекарственной рецептуры. С целью терапевтического использования соединения а и б должны вводиться в форме соответствующей фармацевтической рецептуры, подходящей для соответствующего способа введения. Например, для приема через рот желательны пилюли, образованные твердой или мягкой желатиной, водные эмульсии или ампулы, содержащие дозу жидкой композиции.

В качестве возможного варианта, композиция может представлять собой раствор или суспензию для подкожного введения, минуя желудочно-кишечньй тракт.

В случае дозировки для однократного приема через рот композиция может содержать активную составную часть в количестве 50-600 мг.

Композиция для лекарственного применения должна приготовляться путем смеси соединений а и б с подходящим носителем или инертной составной частью такой, например, как желатин, глицерин, натриевое производное этил-H-оксибензоата, натриевое производное пропил-0-оксибензоата, двуокись титана.

Например капсула из мягкс и жела) 1 тины для приема через рот, приготов.ленная в соответствии со стандартными приемами фармацевтической техноI логии, содержит, мг:

Смесь соединений а/б в соотношении 1,43-1,54 500

Натриевая соль

10 пропил-и-оксибензоата 2

Измерения содержания ди-Н-пропилуксусной кислоты в крови человека.

15 Действующим началом противосудорожного воздействия соединений а и б, так же как и натрий-ди-Н-пропилацетата, является ди-H-пропилуксусная кислота, выделяющаяся в организ20 ме при метаболизме препаратов . Оптимальное по длительности и равномерности воздействие наблюдается в тех случаях, когда концентрация ди-Н-пропилуксусной кислоты в крови

25 сохраняется приблизительно на постоянном достаточно высоком уровне в течение длительного времени.

Испытания на содержание в крови

30 человека ди-Й-пропилуксусной кисло.,ты проводят в течение 48 ч после введения смеси соединений а и б и нат рий-ди-Н-пропилацетата в количестве 1000 мг/кг. Через 2 ч после введения известного препарата наблюдается очень высокое содержание кислоты в крови — 600 мкмоль/л. Через

24 ч оно падает до 100 мкмоль/л, . а через 48 ч составляет 22 мкмоль/л, 40 т.е. падает почти в 30 раз по сравнению с максимальным уровнем.

При использовании смеси соединений а и б в соотношении 1,46 концент45 рация ди-Н-пропилуксусной кислоты в крови через 2 ч после введения

130 мкмоль/л, через 24 ч — 95мкмоль/л, через 48 ч — 40 мкмоль/л. Эти данные наглядно показывают постепенное и

50 медленное снижение концентрации указанной кислоты при использовании смесей соединений, получаемых в соответ" ствии с изобретением, в то время как в случае известного препарата снача55 ла получается очень высокая концентрация, которая затем резко снижается. Это приводит к необходимости принимать препараты, содержащие ди1195901

Составитель О. Смирнова

Редактор О. Колесникова Техред О.Неце Корректор M. Самборская

Заказ 7427/61 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ф

9-пропилацетат натрия ежедневно несколько раз для сохранения постоянного уровня терапевтического воздействия, в то время как при использовании смесей соединений по изобретению число приемов лекарств можно значительно снизить.

Таким образом, смеси соединений а и б обеснечивают по сравнению с известными средствами, близкими по структуре, более высокую противосу> дорожную активность, меньшую токсичность и более продолжительное и стабильное терапевтическое действие.