Способ получения производных пиррола



 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА общей формулы СНз RIСН ОЧ- снЛ-/ , .{ где А группа ; R I фенил или 2-пиридш1; R - водород или низшийалкил; отличающийся тем, что соединение общей формулы R,-CH-A И Шу , где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-алкил, подвергают взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном , на полученное при этом соединение воздействзпот галоидалкиламинопроизводным формулы СН СНз/ СНя )2-Hal.iif (Л сн СНз/ и образовавшееся соединение общей формулы (I), где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-аЛ- кил, переводят в амид.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И Пдтенту (53) 547.741.07(088.8) (56) Патент СССР 11 562194, кл. С 07 Р 207/30, !973.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3409920/23-04 (62) 3248452/04 (22) 23 ° 03.82 (23). 19.02.81 (46) 23.12.85. Бюл. М- 47 (71) Санофи (РБ) (72) Клод Бернар, Жан-Пьер Ганьоль и Патрик Готье (FR) .(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА общей формулы

R

Y CH3

2 Я1 СН

"- сн, м-с-(сн,у,-я

- СИЗ.

q Л СН сн, „„30„„1 00849 А щ) С 07 D 207/27 где А - группа -СОЩН, R - фенил или 2-лиридил;

R — водород или низший- алкил;

z отличающийся тем, что соединение общей формулы

Б,-СН-А ! If

1 1Н >

/ где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-алкил, подвергают взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном, на полученное при этом соединение воздействуют галоидалкиламинопроизводным формулы

СИ, М си г -(си2)гяю(,и( сн, СН и образовавшееся соединение общей формулы (I) где А - нитрил CN

Ф или остаток сложного эфира СОО-алкил, переводят в амид.

Изобретение относится к области получения ионе>1х произноднык пирро ла общей формулы где Л вЂ” группа -СОЕ1!

Б, — фенил или 2-пиридил;

Р -- водород или низший ялкил, обладающих протиноаритмическим действием. (ель изобретения — создание на оспоне известных методов способа получения новых соединений пиррольного ряда, обладающих ценными фармакологическими -свойствами.

Пример ), 2-Фенил-2-(1-пирролил,,-4-диизопрапиляминбутирамид (С) )-7611).

1, 2--Фенил-2-(1-пирролил)-ацетонитрил.

При. )00 С н течение 2 ч нагревают смесь )6,85 г хлоргидрата

2-амин-2-фенилацетонитрила, 8,2 г ацетята натрия расплавленного и

26,4 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в 200 мл уксусной кислоты. 3атем уксусную кислоту выпаривают в вакууме досуха и растворяют остаток в простом эфире. Выпавший твердый осадок сушат, зятем промывают н офирсодержящем растворе, содержащем также воду, Зфирсодержащий раствор нысушивают на сульфате натрия, после чего выпаривают досуха простой эфир, Остаток дистиллируют в глубоком вакууме; Е./0,03 мм рт.ст,, 108ll2 C. Дистиллят кристаллизуется, кристаллизация осуществляется в гексане, нес 8 г, т.пл. 51 С.

2. 2-Фенил-2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутиронитрил, В течение 2 ч нагревают при рефлюксе смесь 5,16 г полученного на предыдущей стядии нитрила, ),3 г амидюра натрия и 5,1 г 1-хлор-2-диизопропиламинэтаня в 150 мл толуола.

После охлаждения органический раствор подвергают экстракции с разбавленным раствором соляной кислоты.

Отделяют водно--кислотную фазу, проводят ;;опшепячиняпие с помощью едко1200849 го натрия и экстрагируют простым эфиром. Эфирсодержащий раствор высушивают, выпаривают растворитель досуха. Проводят хроматографию остатка, используя колонку с двуокисью кремния, промывая смесью гексан— этилацетат 8:2 (объем/объем).

Получают 6,35 г ожидаемого соединения, используя его в том виде, !

О как он получен на следующей стадии, 3. 2-Фенил-2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутирамид (СМ-7.611).

При температуре кипения реакцион- ной смеси в течение 5 ч нагревают !

5 раствор 6,07 г полученного на предыдущей стадии нитрила и 22,5 r гидроокиси калия в 180 мл этанола 967.— ного и 45 мл воды.

После выпаривания спирта остаток растворяют н воде и хлороформе, Отделяют органическую фазу, высушивают на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха. Осуществляют хроматографию остатка на колонке гид

25 роокиси алюминия. Промывание проводят смесью гексан — этилацетат 8:2 (объем/объем), удаляют примеси, после чего промывают целевой продукт смесью гексан — этилацетат 1:1

30 (объем/объем).

Путем рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4,5 г), т.пл. 103104 С.

Пример 2. 2-(2-Пиридил)-.2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутир амид (CM-7954).

1. 2-(2-Пиридил)-2-(I-пирролил)этиляцетат.

В течение 3 ч при рефлюксе нагревают смесь 22 г 2-амин-2-(2-пиридил)этилацетата и 32,3 г 2,5-диметокситетрагидрофуряна в 300 мл абсолютно го этанола и 150 мл уксусной кислоты.

Растноритель выпаривают досуха в вакууме, после чего остаток растворяют н водном растноре бикарбоната натрия. Затем осуществляют выпаривание растворителя досуха и проводят

50 дистилляцию остатка при пониженном давлении; Г./0,01 ; 1)5l2? С.

Дистиллят кристаллизуется т.пл.

О

У

75-76 С, вес. 11,3 г.

2. 2-(2-Пирилил)-2-(!-пирролил)—

-4-диизопропиламинэтилбутират. о

При 100 С в атмосфере азота нагревают н течение 1 ч 30 мин смесь

9 4 плавления этого соединения 106-!

07 С.

Аритмические свойства, Противоаритмическое действие полученных соединений было выявлено на животном, страдающем желудочковой аримией.

Собаки нечистокровных пород были анестезированы, затем им бьши введены зонды — металлические спирали в коронарную зону. В то же время микроэмиттер — модулятор частоты закрепляют на спине животного и соединяют с двумя околосердечными электродами.

Животное, помещенное в бокс, испытывает таким образом прогрессирующий тромбоз передней межжелудочковой артерии. Развивается инфаркт миокарда локализированный и межстеночный, генератор анормальной активности, однако подтверждает: желудочковая тахикардия.

В этом состоянии вводят лекарственные средства рег os (P,Î.), а телеметрическая система позволяет определить действительное время снижения аритмии.

Расчет синусоидных систолических и патологических комплексов непрерывно обеспечивается электронными процессами.

Таким образом возможно определить количество и продолжительность действия соединения.

Результаты действия различных соединений приведены в таблице. Действие исследуемых соединений на желудочковую тахикардию выражено либо вос« становлением синусоидного ритма, либо значительным улучшением отношения,.числа анормальных комплексов к числу синусоидных комплексов.

7611

7640

503 120084

15,65 r полученного на предыдущей стадии сложного эфира, 3 57 г гидрида натрия и 12,4 r 1-хлор-2-диизопропиламинэтана в 500 мл безводного толуола. 5

После рекристаллизации промывают раствор водой, высушивают на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха. Хроматографию осуществляют на колонке гидроокиси алюминия. 10

Вымывание проводят смесью пентанэтилацетат 95:5 (объем/объем), получают 17,8 r целевого продукта, т.йл. 45-4? С.

3. 2-(2-Пиридил)-2-(1-пирролил)- 1S

-4-диизопропиламинобутирамид (СИ-7954).

Через суспензию 1,14 r двойного гидрида литий-алюминий в 60 мл безводного тетрагидрофурана барботиру- 20 ют поток сухого аммиака до окончания выпадения комплекса. Раствор 7,14 r полученного сложного эфира вводят в 40 мп тетрагидрофурана и оставляют при перемешивании и температуре 25 окружающей среды в течение 24 ч.

Гидролизуют путем присоединения раствора 40Х-ного едкого натрия, отфильтровывают нерастворимую часть и выпаривают тетрагидрофуран досуха.

Осадок растворяют в простом эфире, промывают органический раствор водой, сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Остаток рекристаллизуют в простом изопропиловом эфире.

Получают бесцветные кристаллы (3,35 r), т.пл. 128-129 С, Пример 3. Осуществляют по примерам 1 и 2, изменяя реагенты.

Можно получить соединение 7640, 40 в формула которого R1 представляет собой фенил, R < — СН >,, температура

Синусоидный ритм или улучшение 70-907. за 3 или 4 ч

Синусоидный ритм или улучшение до 907 в течение

90 мин

200849

Составитель И. Бочарова

Редактор А. Шишкина Техред А.Бабинед Корректор B°.

Заказ 7882/63 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

ll3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 l

Были проведены испытания в тех же условиях с дизопирамидом при дозе

50 мг/кг через рот на 4 собаках. Два опыта ничего не показали, а два опыта показали восстановление синусоидального ритма на период 30 мин, Эти результаты доказывают превосходство соединений согласно изобретению по отношению к дизопирами— ду °

Что касается токсичности, то предлагаемые соединения в форме основания показывают летальную дозу

УЩ выше 1000 мг/кг после орального введения мьипам. Для дизопирамида эта же доза составляет 517 ммол/кг.

Способ получения производных пиррола Способ получения производных пиррола Способ получения производных пиррола Способ получения производных пиррола 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению (S)-(-)--этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида формулы в качестве активного начала лекарственного средства, предназначенного для лечения беспокойства (тревоги)

Изобретение относится к ингибиторам процессов, опосредованных действием DP-IV, которые характеризуются общей формулой: A-B (Группы I и II) или где В представляет собой n = 1 или 2; m = 0, 1 или 2; NH или NR, где R = низший алкил(C-C); A прикрепляется к Y; -Y = -N, -CH или C (когда -CO группа в A замещена группой CH= или CF=), R=H, CN, CHO, B(ОН)2, CC-R7 или CH=N-R8; R7=H, F, низший алкил(C1-C6), CN, NO2, OR9, CO2R9 или COR9; R8=Ph, ОН, OR9, OCOR9 или OBn; R9 = низший алкил (C1-C6); и либо один , либо оба могут отсутствовать

Изобретение относится к производным гидроксамовой кислоты формулы I, где X означает -CH2-, -NR5-, -C(O); Y означает -CH2-, -NR5, при условии, что если X является -NR5-, то Y означает -CH2-; R1 означает H, C1-C20 алкил, -(CH2)j арил, -(CH2)j циклоалкил и др.; R2 означает H, C1-C20-алкил, -(CH2)j -R8, -(CH2)j -NR6R7, -(CH2)j -NR5-; -C(O)R5 и др.; R3 означает H, C1-C6алкил, -(CH2)j-арил, -(CH2)j - C3-6-циклоалкил и др., R5 означает H, C1-C6алкил, возможно замещенный 1 - 3 галогенами и др.; R6 и R7, одинаковые или различные, и означают H, C1-C6алкил и др., R8 означает -S-R8 и др., R9-галоген, C1-C6 алкил и др., R10 - H; арил - фенил, возможно замещенный, Het - пиридинил, тиенил и др., i - 1 - 6, j - 0 - 4

Изобретение относится к новым химическим биологически активным соединениям из ряда 1-(4-нитрофенил)-4-N-Х-аминопирролидонов общей формулы (II); -NH-C4H9 (III); -NH2 (IV); -NH-C2H5 (V), обладающих рострегулирующей и антистрессовой активностью, и способу их получения

Изобретение относится к новым химическим биологически активным соединениям из ряда 1-(4-нитрофенил)-4-N-Х-аминопирролидонов общей формулы (II); -NH-C4H9 (III); -NH2 (IV); -NH-C2H5 (V), обладающих рострегулирующей и антистрессовой активностью, и способу их получения

Изобретение относится к аналогам простагландина формулы I: гдеА означает -СН2-СН 2 или -СН=СН-,В отсутствует или означает фенил, Z означает -C(O)OR' или тетразол-5-ил, где R' означает водород или C1-С6алкил,m равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6,R1 означает C1-С 6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметил, галоген, -Y-Ra, -Y-ORa и -Y-C(O)Ra , где Y означает химическую связь или C1-С3 алкиленовую группу, a Ra означает C1-С 6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C 1-С6алкил, C1-С6алкокси, трифторметил и галоген, при условии, что В означает фенил, a R3, R4, R5 и R6 одновременно не означают водород, или R1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметил, галоген, -Y-R a, -Y-ORa и -Y-C(O)Ra, где Y означает химическую связь или C1-С3алкиленовую группу, a Ra означает C1-С6алкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C1-С6алкил, C1-С6алкокси, трифторметил и галоген, при условии, что В отсутствует, a R3, R4, R 5 и R6 одновременно означают водород, R2 означает водород,R3, R4 , R5 и R6 каждый независимо друг от друга означают водород или C1-С6алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, либо индивидуальный изомер

Изобретение относится к новым производным 2-оксо-1-пирролидина формулы I или их фармацевтически приемлемым солям: где Х означает -CA1NR5 R6 или -CA1-R8; А1 и А2 независимо означает кислород; R1 означает Н, С1-20 алкил, С6-10 арил или -СН2-R 1a, где R1a означает С6-10 арил; R3 означает Н, NO2, нитроокси, C N, азидо, СООН, амидо, С1-20 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С6-10 арил, тиазолил, оксазолил, фурил, тиенил, пирролил, тетразолил, пиримидинил, триазолил, пиридинил, -COOR11, COR11, где R11 означает С1-12 алкил; R3a означает Н, С1-20 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, С1-6 алкил; и R8 означает -ОН; при этом каждый алкил может независимо быть замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из галогена, изотиоцианата, -ОН, -NO2, CN, азидо, С3-6 циклоалкила и С6-10 арила, каждый С6-10 арил может независимо быть замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из галогена, NH2, NO2, азидо, С1-6 алкокси, С1-6 алкила, С1-6 галоалкила; каждый алкенил может независимо быть замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена и -ОН; при условии, что, по крайней мере один из R3 и R3a отличен от Н; и что, когда соединение представляет собой смесь всех возможных изомеров, Х означает -CONR5R6, А2 означает кислород и R1 означает Н, -СН3, -С 2Н5, -С3Н7; и что когда R1 и R3a каждый являются Н, А2 означает кислород и Х означает -CONR5R6 , тогда R3 отличен от -СООН, -СН3, -COOR11, амидо, нафтила, фенила, замещенных С1-6 алкокси или атомом галогена в пара положении нафтила, фенила

Изобретение относится к новым производным 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (А) и их фармацевтически приемлемым солям где Х означает -CONR5R 6, -COOR7 или -COR 8; R1 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил; R 2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, галоген, C1 -С6алкил; R3 означает Н, галоген, C1-С6 алкил, замещенный одним или более галогеном C 2-C5 алкенил; R5 , R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, C 1-C6 алкил; R8 означает -ОН, С1-С6 алкил
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-31T08:54:44
Наверх