Способ регенерации очищенного 6-фтор-4-хроманона

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPtilTHA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY (56) Патент США М 4130714, кл. 548-309, опублик. 1978. (21) 3757904/23-04 (62) .3659625/23-04 (22) 02.:07 ° 84 (23) 09. 11.83 (31) 440657 (32) 10.11.82 (33) US (46) 23.06.86. Бюп. В 23 (71) Пфайвер Инк. (US) (72) Беркели Венделл Кью (младший), Филип Дитрих Хаммен, Стефен Сарджент

Иассетт., Бернард Милдс Nyp и Роберт

Джон Сиско (US) (53) 547,814.07 (088.8) (54)(57) СПОСОБ Л ГЕНЕРАЦИИ ОЧИЩЕННОГО.6-ФТОР-4-ХРОИАНОНА,. о т л и—, SU„„124О35 А3 . (Ю 4 С 07 D 311/22 ч а ю шийся тем, что отходы производства синтеза сорбинила - К-.

:или смесьК- u RS-фторспиро(хроман-4 4I S У

-имидазолидин)-2, 5 -диона,или R- или смесь R- u RS-Ь-фтор-4-уреидохроман4-карбоновой кислоты или ее катионоактивной соли подвергают гидролизу в присутствии водного.неорганического основания при кипячении с последующим подкислением реакционной среды до рН 4,5-5 О, полученную R-или . смесь R- u RS-амико-6-фтор-хроман-4карбоновой кислоты деструктируют действием хлорирующего агента в присутствии воды, а полученную смесь 6фтор-4-хроманона и 6-фтор-4-хлорими- . И нохроманона подвергают гидрогенизации в водно-органической среде над катализатором на основе благородного металла под давлением 2,8-3,2 кг/см .

1240358

30

3

Изобретение относится к новому способу регенерации очищенного 6фтор-4-хроманона, который находит применение.в .синтезе сорбинила в качестве исходного продукта, который используется .для предотвращения или снижения хронических осложнений диабета.

Цель изобретения — новый способ регенерации очищенного 6-фтор-4-хроманона, который позволяет утилизировать отходы синтеза сорбинила и при этом повысить выход сорбинила. .Пример 1. Сорбинил через его . (-")-3-аминометилпинановую соль.

9,5 r (46,6 моль) (-)-3-аминометилпинангидридхлорида, 186 мл этилацетата и 93 мл 1 н.гидрата окиси натрия подвергают интенсивному. перемешиванию в течение 10 мин. Opt анический слой отделяют, промывают

93 мп воды, сушат над сульфатом маг-. ния и выпаривают с получением 75,5г

99Х-ньй выход (-)-3-аминометилпинанового свободного. основания в виде

26 маслоподобного продукта; (ag z =

= -54,85 (с — 1; в метаноле)., кото- . рый далее растворяют в 20 мл метано. ла.

10,0 r (42,3 ммоль) рацемическаго.

6-фторспиро (4Й-1-бензопиран-4, 4 -имидазолин)-2, 5 -диона растворяют в

214 мл 2-пропанола и 194 мп метайола, выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником и добавляют. в этот раствор укйзанный раствор амина, в результате чего при температу ре кипения с обратным хблодильником (71 С) получают прозрачный раствор.

Этот раствор далее медленно охлаждают (кристаллизация началась при температуре 27 С) и подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 6 ч. В результате фильтровао

; ния и сушки в ..вакууме при 40 С получают 6,81 г сырого (-)-3-аминометилпинановой сс>ли, сорбинила с температурой плавления 127,5-196 С (с разложением) (j = -8,2 (с -1, в метаноле) . Выход продукта со стадии 79,6Х, Полученный из, него маточный раствор . выпаривают досуха с получением сырой (-)-3-аминометилпинановой соли энантиометра сорбинила причем главным загрязнителем является (-)-3-аминометилпинановая соль сорбинила.

6,7 сырой сорбиниловой соли растворяют при температуре кипения в, 1

80,4 мл смеси метанола с изопропанолом в соотношении 1: 1, медленно охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся твердый материал гранулируют в течение.2 ч. Очищенную . соль выделяют фильтрованием с использованием 4 мл смеси метанола с изо-: пропанолом в соотношении 1:1 для про- . мывки, после чего сушат в вакууме о при 40 С с получением.4,42 г продукта с температурой плавления 119208 С (с разложением); $<) = +3,9 (с -1, в метаноле). Выход со стадии

667.

4,33 г (10,7 ммоль)- очищенной соли распределяют между 107,5 мл этилаце- тата и 53,8 мл 1 н.соляной кислоты.

Органический слой отделяют, промывают 54 мп 1 н.соляной кислотой, 5Q мл

20 воды и 54 мп рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают в вакууме с получением суспензии, промывают 3 порциями по 50 мл этилацетата до конечного объема 12 мл, гранулируют в течение 3 ч, фильтру.ют и сушат в вакууме при 40 С с получением. 2, 18 r сорбинила с температурой плавления 234-242 С faj о р

= +51,2 (с -1, метанол) Выход со стадии 86,27.. По другому варианту высушенный органический слой подвер\ гают экстракционной обработке эквивалентным количеством 1 н.раствора

1 гндрата окиси натрия. Экстракт отделяют и сушат вымораживанием с полу-. чением натриевой соли сорбинила.

Водные соли после выделения сор-. бинила объединяют (226 мл) со 11.3 мп . дихлориетана и величину рН жидкости доводят до 10 0 добавлением 257,-ного гидрата окиси натрия. Водный - слой отделяют и подвергают экстракционной .обработке 55 мп свежей порции дихлорметана. Дихлорметановые слои объеди-. няют, выпаривают в вакууме до остаточного объема 60 мл, промывают

30 мп воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают с. выделением 1,58 r (-)-3-аминометилпйнана в ниде маслоподобного продукта; () = -55,5 (с -1, метанол).

Сорбинил подвергают дальнейшей очистке растворением в 20 мл горячего этанола, концентрируют,до поло55 вины объема и гранулируют в течение.

4 ч нри комнатной температуре. Очи щенный сорбинил выделяют фильтроваО нием и сушат при 40 С в вакууме с!

240358 4 ции, и энантиомер сорбинила, загряз- 10

100 г (0,432 ммоль) левовращающе- f5 го (R-) и/или рацемического (PS-)— б-фторспиро-(хромая-4,4 -имидазолидин)-2, 5 -диона суспендируют в (750 мл воды. Затем в суспензйю добавляют 267,0 г (0,846 моль) октагид- 20 рата окиси бария и образовавшую25

30 перемешивают в течение 17 ч при ком- 40

45 чем в процессе такого замещения происходит кристаллизация. После охлаждукт, выделяют фильтрованием, 50,2 r, причем физические свойства продукта идентичны физическим свойствам известного материала.

Целевой продукт, полученный таким путем, в качестве примеси содержит

3 получением 1,82 r продукта с температурой плавления 234-24 1,5ЭС;(м) =

= +53, 1. Выход со стадии 91Х. Общий выход 41,27..

По той же технологии .экстрагирования сырую (-)-3-аминометилпинано-, вую соль энантиометра сорбинила подвергают конверсии в (-)-3-аминометилпинан, приемлемый для рециркуляненный рацематом.

П р и M е р 2. Сырой б-фтор-4хроманон из сорбинилового энантио-. мера и рацемата..ся жидкую суспензию подвергают

1, кипячению с обратным холодильником в течение 48 ч. Образовавшуюся густую суспензию охлаждают до 60-65ОС и добавляют . в нее

100 г (0,876 моль) карбоната аммония

Затем шлам перемешивают в течение

30 мин и фильтруют при 50-55 С с использованием 300 мп теплой воды для промывки собранных неорганических солей. Объединенные фильтрат и промывную жидкость подкисляют соляной кислотой, доведя величину рН от 8,5 до 4,5-5 0. В подкисленный раствор отдельными порциями в течение 5 ч через 30-45 минутные. интервалы добавляют 57,0 (0,427 моль) N-хпорсукцинимнда. Образовавшуюся суспензию наткой температуре, а затем в течение 1 ч при 15 С. Образовавшийся твердый продукт выделяют фильтрованием, растворяют в дихлорметане, обрабатывают раствор активированным углем и дихлорметан заменяют гексаном до температуры кипения 68-69 С и конечного объема 400-500 мл, йри-. дения и выщелачивания в течение 1 ч при 20-25ОС очищенный целевой проб-фтор-4-хлориминохроман, который влияет на дальнейшее использование продукта в процессе синтesа дополнительного сорбинила. Упомянутую примесь удаляют (после конверсии в целевой б-фтор-2-хроманон).

Пример 3. Очистка сырого 6фтор-4-хроманона гидрогенизацией.

Хроманон, содержащий в качестве. примеси 5,0 г 6-фтор-4-хлориминохроманона 0,25 г 57.-ного палладия на угле (507-ная влажность) и 100 ìï смеси воды с этанолом в соотношении

1:1 смешивают и смесь подвергают гидрогениэации под избыточным давлением

45 фунтов/кв.дюйм, 3,16 кг/кв.см, 4 атм водорода в течение 2 ч, причем по истечении этого промежутка времени тонкослойный хроматографический анализ на силикагеле (с использованием смеси толуол: метилэтилкетон: уксусная кислота в соотношении

5:2:1 в качестве элюента) показывает отсутствие более высокоподвижного хлорамина (Rf-0,8) в 6-фтор-4-хроманона (Rf-0,7). Реакционную смесь разбавляют 100 мл метанола (что вызвало полное растворение твердого материала, кроме катализатора), катализатор удаляют, вакуумным фильтрованием на. слое диатомовой земли и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 мп (на воцяиой бане при 45 С), охлаждают до 5 С, . гранулируют в течение 15 мин и фильтруют с получением 2,65 г очищенного продукта с температурой плавления

108-112 С,-.причем данные тонкослойного анализа приведены выше.

Пример 4. RS-4-Амико-6-фторхроман-4-карбоновая кислота..

Перемешиваемую суспензию 78 r (0,33 моль) RS-6-фторспиро(хроман!

4,4 -имидаэолидин) -2, 5 -диона и

208,3 г (0,66 моць) октагидрата гидрата окиси бария в 585 мп воды медленно *нагревают до температурй кипения (в течение 3 ч) и кипятят с обратным холодильником в течение

16 ч. Затем эту суспензию охлаждают до 804С и в виде отдельных порций в течение 5 мин в нее добавляют 78 г . порошкообразного карбоната аммония.

Отмечают умеренное пенообразование.

После перемешивания в течение 1,5 ч при 80 С смесь охлаждают до 60 С и фильтруют через диатомовую землю с использованием для промывки двух

1240358 порций по 100 мл горячей воды. Объединенный фильтрат и промывные жид-. кости подвергают" упариванию до объема 200 мл и оставляют стоять на ночь. Затем добавляют 600 мл 2-пропа.О иола и смесь выдерживают при 70 С для растворения выпавших в осадок твердых материалов. Горячий раствор обрабатывают .активированным углем, 10 фильтруют через диатомовую землю и промывают горячей смесью воды с 2пропанолом в соотношении 1: 1. Объединенные фильтрат и промывную жидкость упаривают до остаточного объ- 15 ема 200.мл и воду вытесняют 3 порциями по 300 мп свежего 2-пропанола.

Приготовленную густую суспензию разбавляют 200 мл дополнительного 2пропанола, охлаждают до 5 С, грану- 20 пируют в течение 0,5 ч, фильтруют и сушат на воздухе с получением указанного в названии примера продукта в количестве 63,6 r (выход — 91,2%)., температура плавления которого сос- 25 тавляет 252-253 С (с разложением).

I .Пример 5. RS-6..-Фтор-уреидохроман-4-карбоновая кислота.

А. 21,1 r -(0,1 моль) RS-4-амино6-фторхроман-4-карбоновой кислоты суспендируют в 250 мл воды. В виде отдельных порций в течение 2,5 мин добавляют 16,2 г (0,2 моль) КОСИ. . После. почти полного растворения перемешивают в течение 22 ч при 23 С, З5

Ф причем в течение этого срока величина рН смеси увеличилась с 6,8 до 9, 1 и процесс растворения завершился. В .течение 1.ч добавляют 19,0 мп концентрированной соляной кислоты, под- держивая температуру раствора в интервале 25-29 С. Образовавшуюся суспензию гранулируют в течение 1 ч при величине рН 3,2-3,5, фильтрованием с использованием 150 мн воды для 45 промывки выделяют целевой продукт., который затем частично сушат на воз- духе, после чего в течение 18 ч при

50-55 С его сушат в вакууме с получением 20,0 г материала (79%-ный выход).

Б, Исходный имидазолин (47,2 г, .0,2 моль) и 28 r (0,7 моль) таблетированного гидрата окиси натрия сме-.. шивают в 600 мл воды н выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают до 24 С и велио

i чину рН понижают с .11,8 до 5,0 добав-. лением б н.соляной кислоты. При величине рН ниже 8 отмечают выделение га-. за. После перемешивания суспензии в течение 20 мин при величине рН 5 в течение 2 мин в нее добавляют 32,5 г (0,4 моль). КОСМ, смесь перемешивают в течение еще 20 ч и фильтрованием с использованием 50 мл воды для промывки выделяют небольшое количество твердого материала. Величину .рН.обьединенных фильтрата и промывной жидкости доводят с 8,5 до 4,0 добавлением 6 н.соляной кислоты. Выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием, промывают теплой водой и сушат на воздухе с получением 39,7 r (78%-ный выход) вещества, температура плавления которого составляет 198199 С (с разложением).

Стадию гидролиза с использованием гидрата окиси натрия осуществляют при 118 С и избыточном давлении

27 фунтов/кв.дюйм, 1,9 атм в течение

18 ч. В результате последующей реакции с КОСМ и выделения аналогично изложенному получают 38,8 г целевого продукта (выход 76,4%) с температурой плавления 199-200 С (с разложением) .

Вместо гидрата окиси, натрия используют 26,4 г (0,4 моль) 85%-ного гидрата окиси калия и кипячение с обратным холодильником проводят в течение 22.ч. В результате реакции с КОСМ и выделения аналогично изложенному получают 36,8 r (выход 72,4%) целевого продукта с температурой плавления 198-199 С (c разложением).

Пример 6. 0-(+)-(1-Фенетил)аммоний-S-6-фтор-4-уреидохроман-4карбоксилат.

f0,0 г (39,4 моль) RS-6-фтор-4уреидохроман-4-карбоновой кислоты суспендируют в 400 мл метанола при

45+5 С в течение,1 ч. В течение 4 мин в образовавшуюся жидкую суспензию добавляют 4,87 г (40, 1 моль) D-(+)(1-фенетил)амина в 45 мл метанола, в результате чего получают раствор. 3атем баню удаляют, смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, ее гранулируют в течение 16 ч и сырой целевой продукт выделяют фильтрованием, после чего его сушат на воздуо хе при 60 С с получением 6,4 г (выход 86,6%) вещества с температурой

1240358

7 плавления 206-210ОС(м)"= +54,3 (с —

0,3 метанол); 6 r сырого целевого продукта суспендируют в 180 мй метанола при 40-50 С в течение 1 ч, охлаждают суспензию до комнатной тем-. пературы, гранулируют в течение 3 ч, фильтруют и сушат на воздухе, в результате чего получают.4,4 r очищенного целевого продукта, с температу- 10 рой плавления 214-216 C(oLJ = +69 (с — 0,3 метанол), -степень рекупера-. ции 73,37., общий выход 63,5Х.

Маточный раствор сырого целевого продукта выпаривают с получением.сме- 15 си,содержащей Р-(+) -(1-фенетил)-аммоний-R-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо-, ксилат совместно с целевым продуктом

8,3 r, температура плавления 198200 C(pc) = -35,4 (С вЂ” 0,5 метанол), 20 приемлемой для возврата в 6-фтор-4хроманон., По одному варианту эту смесь распределяют между этилацетатом и водой, вначале доведя величину рН до 10. Этилацетатный слой отделяют и оптически активный амин рекуперируют выпариванием. Затем величину рН водной фазы доводят до 1-2 добавлением соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке свежей пор- 30 цией этилацетата. Органическую фазу промывают дополнительными небольшими порциями воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением смеси R- u RS-6-фтор-4-уреидохроман45

4- карбоновой кислоты.

Пример 7.Сорбинил.D-(+)-(1-.

-фенетил) —.аммоний-8-фтор-4-ур еидохроман-4-карбоксилат (4,3 г,11моль) сус- пендируют в 30 мл ледяной уксуснойкислоты при .93"С в течение 2 ч, причем раствор образуется -по истечении первых 15 мин. Далее раствор охлаждают до 60 С и упаривают до остаточного объема 10 мп. В остаток добавляют: 45

21,5 мл воды, нагревают до 50 С, в результате величина рН образовавшейся суспензии составляет 3,5. По истечении 5 мин величину рН доводят до 4,5 добавлением 4 мп 4 н. гидрата . окиси натрия (при этом температура о составляет 28 С) и смесь в течение

30 мин охлаждают до 20 С. В резуль- о тате фильтрования получают кепосред-, ственно 2,35 г (выход 90,3X) относи- М тельно чистого сорбинила с температурой плавления 238-241 С(юс),= +ф2,7 (с — 1, метанол). Этот сорбинил очищают растворением .2,2 r продукта в

27,4 мл кипящего ацетона, осветлением путем горячего фильтрования и упариванием маточного раствора до остаточного объема +) мл. Образовавшийся шлам дважды медленно разбавляют 17,2 мп гексана и упаривают до остаточного объема 13 мп. В результате фильтрования и сушки на воздухе получают 1,924 r (выход 87,5X) очищенного сорбинила с температурой плавления 239,5-242,5ОC, êj +54,5 (с — 1, метанол).

56,2 r относительно чистого .сорбинила с температурой плавления 237241 С,j<) = +52,3 (с-1, метанол), полученного аналогичным путем с выходом 89,87 из Ь-(+)-1-(фенетил)аммоний-$-6-фтор-4-уреидохроманан4-карбоксилата растворяют в 700 ил кипящего ацетона, осветляют фильтрованием раствор и упаривают его до остаточного объема 300 мл. В этот остаток постепенно добавляют 400 мп гексана и смесь вновь упаривают до остаточного объема 300 мп. Операции добавления ..гексана и последующего упаривания повторяют, в результате .чего после вакуумной сушки при 40 С. в течение 18 ч получают 54,9 r (выход 97,7X) целевого продукта с температурой плавления 236-241 C,joe)

= 53,4 (с - 1, метанол). о

В

Пример 8, L-(-)-Эфедриновая соль S-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо-. новая кислота.

А. 36,6 r (0,14 моль) 6-фтор-4хроманбн суспендируют в 1,07 л.ацето.на, перемешивают суспензию при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждают ее до 54 С. В виде одной порции в нее о добавляют 24,4 r (О, 148.моль) (1 ")эфедрина. Шлам:становится более жидким и образуется почти раствор.

По истечении менее 2 мнн выдержкипри .55 С начинается быстрая кристаллизаций..Затем суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 2ч, охлаждают ее до. 40 С и фильтрованием выделяют.сахароподобные кристаллы.

26,1 r целевого продукта с темпера- турой плавления 204ОС (с разложением);(о ) = +37,0 (с-1, метанол).

Из маточного раствора при комнатной температуре получают вторую порцию,1,3 г твердого материала с темпе\

1240358

10 ратурой плавления 180-185 С (с разложением) Я = 0 (с-1, метанол) .

В результате концентрирования маточного раствора получают 32; 9 r пеноподобного твердого материала с температурой плавления 72-90 С (с разложением); ) = -55,7 (с-1, мета" нол) .

Первую порцию твердого материала 1О (25 г) вновь суспендируют в 250 мл кипящего (с обратным холодильником) ацетона и после охлаждения до температуры 40 С получают 24 r продукта с о температурой плавления 205 С (с раз- 15 ложением);(еЦ 5= +38,2 (с - 1, метанол). В результате выпаривания маточного раствора досуха получают

1,2 г продукта с температурой плаво Ф3 ления 90-110 С (с разложением); о = 20 о

У р

= +34,4 (с — f,ìåòàíîë).

Однажды суспендированные 13 r твердого материала вновь суспендируют в 260 мл кипящего с обратным холодильником ацетона, после чего 25 суспенэию охлаждают до -температурй

45ОС и выделяют 11,7 г продукта;

fg) = +39,3 (с — 1, мея анол) . В результате выпаривания маточного раст.вора получают дополнительно 1, 1 г З0 твердого материала.

Б. б-Фтор-4-хроманон (100 г) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником (65 С) в

374 мп метанола в течение 30 мцн, после чего смесь охлаждают до температуры 59 С. Затем добавляют 7,42 мп воды и 68 r L-(-)-эфедрина, в резуль.тате чего происходит бурное выпадение осадка. Суспензию кипятят с обратНым 40 холодильником (66 С) .в течение 45 мин. охлаждают до 27 С и в результате фильтрования непосредственно выделяют 70,4 г высокочистого целевого про-. дукта,Г 2р= +44,36 (с — 1,04 в мета-. 45

Ы о ноле). Фильтрат выпаривают с получением .сырой диастереомерной соли, Ь(-)-эфедрин-R- 6-фтор-4-уреидохроман4-карбоксилата, 116,3 ã.

П р и M e р 9. R- u RS-6 -фтор-4 50 . уреидохроман-4-карбоновая кислота.

А. Рекуперованный D-(+) †(1-фене-. тил)-аммоний-R-6-фтор-4-уреидохроман4-карбоксилат (32,3 r), содержащий также небольшое количество соответствующей 0-аммоний-S-карбоксилатной соли, смешивают с 215 мп 1 н.соляной кислоты и перемешивают при 16-23 С в течение 21 ч. Целевой продукт выделяют фильтрованием с получением

20,6 r (94 -ный выход) вещества с температурой плавления 195-198 С о (с разложением) ..

Б. Колонку; содержащую 50 мл ранее использованной ионообменной смо- . лы (Амберлит 1 RA 900), медленно промывают последовательно 250 мл деминерализовакной воды, 250 мл 1 н.гидрата окиси натрия, 250 мл воды, продутой азотом, и 250 мл метанола, продутого азотом. В эту колонку далее помещают

10 г сырой энантиомерной соли в 50 мл метанола, элюируют дополнительными

100 мл метанола и элюат выпаривают в вакууме с получением 0,0199 моль выделенного эфедрина, как установили титрометрическим испытанием с использованием О,f н.раствора хлористого„ водорода в метаноле. Затем содержимое колонки элюируют 150 мл метаноf ла, содержащего 4,4 r сухого хлористого водорода и наконец 150 мп свеmего метанола. Эти последние элюаты в метаноле, содержащем хлористый водород, и. просто в метаноле объединяют и выпаривают в вакууме с получением 5,86 г энантиомерной (R) и рацеиической (RS)-6-фтор-4-уреидохромак4-карбоновой кислоты.

Пример 1,0. Сырой 6-фтор-4хроманон из R u RS-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты.

100 г R u RS-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты суспендируют в 475 мп воды. В сускензию добавляют 32 г 50 -ного гидрата окиси натрия, в результате чего достигает ся неполное растворение. Эту смесь выдерживают в течение 40 мин при температуре кипения.(100 С с обратным о холодильником), благодаря чему достигнуто полное растворение. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 18 ч, а затем смесь охлаждают. Величина рН 9,6; тонко слойный хроматографический анализ показал неполноту реакции. Величину рН повышают до 12,0 добавлением

13,8 г 50%-ного раствора гидрата окиси натрия и смесь вновь выдерживают при температуре кипения в течение 2,5 ч с обратным холодильником; по истечении этого промежутка времени тонкослойный хроматографический анализ на силнкагеле (смесь толуола

1240358

12 с метилэтилкетоном и уксусной кисло- дии данного способа с получением цетой в соотношении 5:2:1 в качестве левого продукта. элюента) показал наличие только сле- Пример 11. 6-Фтор-4-хлоримидов исходного материала Rf-0,5 при

5 нохроман из R u RS-6-фтор-4-уреидовысокой концентрации промежуточного хромана. продукта, R u RS-6-фтор-4-аминохро- Эксперимент повторяют с испольэо- . ман-4-карбоновой кислоты (Rf — 0,0) ванием десЯтой доли количеств пРеДыРеакционную смесь охлаждают до 20 C дущего пРимеРа, в Результате чего и, поддерживая. температуру на уровне. 10 в РаствоРе гиДРата окиси натРиЯ пониже 3РОС величину РН доводят до 4,5 лучают пРомежУточнУю К и RS-6-фтоРдобавлением концентрированной соляной 4 аминохроман-4-карбоновую кислоту. кислоты с. выцелением осадка. B тече- В этот Раствор по каплям добавляют ние 15 мин добавляют 53 г g хлорсук- 48,2 мл 157-ного по объемУ РаствоРагицинамида, поддерживая температуру >5 похлорита натРиЯ, темпеРатУРУ котоРого на уровне ниже 300С и величину РН . поддерживают в интервале 20-3(fC,Эту .в интервале 4,0-4,5 одновременным смесь перемешивают в течение 3,5 ч при добавлением 7 мл 50Х.-ного раствора 20-25 С; причем за этот промежуток врегидрата окиси натрия, Реакционную мени тонкослойный хроматографический смесь перемешивают в течение 1 ч 2р анализ (система аналогична описан. при температуре 250С, причем в те- ной в предыдущем пРимеРе) показал чение этого промежутка времени вели- конверсию аминокислоты в практически чина РН составляет 5,2 и тЬнкослой-, чистый целевой пРодукт, с неэначиный хроматографический анализ (в опи- тельными следами 6-фтор-4-хроманона. санной системе) показал полную кон- 25 Целевой продукт .вьделяют фильтроваверсию промежуточной аминокислоты в нием (3,8 г). Для укаэанной системы продукты. Затем величину РН доводят до 9,6 добавлением приблизительно . Р м е Р 12. 6-ФтоР-4-хРоиан

27 мл 507.-ного раствора гидрата оки4 хлориминохрома гранулируют в тече,п,е 2. ч при 20 С ., 1 г (в пеРесчете на сУхой вес)

0 30 и 0 8 и ц .евой продукт выделяют ф ьтро -- ой платины на Угле при 50Х-ной

57-ной . ванием (50 P r) его темпера а влажности смешивают меЯ У собой,в

72 плавления составляет.55-58ОС (час- мл смеСи метанола с водой в соот- тичное расплавление) и 65 75ОС (пол- ношении 9: 1. ВеличинУ РН доводЯт до ное Рас „а,„е„„е, но рас ав не- бы„ Э ДО аВЛЕНИЕМ КОНЦЕНтРИРОВаННОй

35 20 б прозрачны,); TOHKocJIoHHbIH хроматогра- солЯной кислоты и смесь подвергают фический анал .( гидрогенизации под избыточным давлеический анализ.(вышеуказанная сис- нием 40-50 фунтов/кв.дюйм, 2,8 тема) показал наличие целевого пРо- 3 2 кг/KB сМ 3 7 4 атм

" дукта (Rf — 0 7) .содержавшего 6фтор-4-хлориминохроман (Rf.- 0,8).

40 течение 2-. ч. Катализатор вь еляют ор выделяют фильтрованием через слой диатомовой, ри осуществлении предлагаемого . земли. Тонкослойный хроматографичесспособа используют 0-(+)-(1-фенетил)—, аммоний- R- -фтор-4-уреидохроман-4теме, описанной.в предыдущих имекарбоксилат,: содержащий небольшое 45 рах). показал наличие в нем только количество соответствующего О-аммо-. вующего D-аммо-. целевого продукта, легко выделяемого ний-. S-карбоксилата. На начальной ар а. На начальной . выпариванием в вакууме. Выход 903. стадии процесса соль расп е еляют д Р ц ль Распределяют . Тонкослойный хроматографический анамежду 507-ным раствором ги ата окиежДУ вЂ” Р твором гиДРата.оки- лиэ показал, что некоторое количестси натрия к равным объемом ди орме 5р во продукта уДержалось на фильтротана. Водную фазу промывают 2 порция- вальном пироге из катализатора, прими по 1/3 объема дихлорметана. Орга- чем это количество можно легко выденические. слои объединяют и упаривают лить суспендированием каталитичесс получением D-(+)-(1-фенетил)-амина, кого фильтровальиого пирога в мета.приемлемого для рециркуляции. Водную ноле тогда целевой продукт получают

55 фазу пропускают через остальные ста- - с количественным выходом.

BHHHIIH Заказ 3416/60 Тираж 379 Подписное

Произв. вЂ,полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4