Способ получения производных бензопирана

 

Союз Советских

Соцмалнстическмх

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл з (22) Заявлено 3105,79 (21) 2517660!

2771807/23-04 (23) Г1рмормтет 3 1.08.77 (32) С 07 D 311/22

//А 61 К 31/365 (33) Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (31) Опубликовано 300881, Бюллетень ¹32

Дата опубликования описания 30,0881 (53) УДК 5 4 7. 814 . .07(088.8) Иностранец

Пиер Джорджо Феррини (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Циба-Гейги AI (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА

R — С вЂ” NH— - РЬ ( 0

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бенэопирана общей формулы где R — неэтерифицированный или 10 этерифицированный низшей алканкарбоновой кислотой в сложный эфир или этерифицированный низшим алкано-лом в простой эфир оксиме- 15 тил, Ph-l, 2 — фенилен;

Х вЂ” группа -СО-CR„=CR-, где R — атом водорода;

R -низший алкил. 20

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами. Способ основан на известной в органической химии реакции восстановления карбонильной группы, например, ката- 25 литически или действием боргидрида щелочного металла или алюмогидрида лития (1).

Цель изобретения — получение йовых производных бензопирана, обладаю-30 щих биологически активными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что соединение формулы гХ

R — Ph (IT)

1 о где R — низшая алкоксиоксалоамино-, глиоксиламино-или галогеноксалоаминогруппау

Ph и Х имеют указанные ранее значения, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта, где R — оксиметил, или переводят его в сложный эфир низшей алканкарбоновой кислоты или в простой эфир . низшего алканола.

Восстановление галогеноксалила осуществляют предпочтительно водородом в присутствии каталитячески активированного палладия на носителе, например сульфате бария, в случае необходимости восстановление проводят в присутствии серусодержаще. го сокаталиэатора, например тиомочевины, Находящиеся в виде соли оксалогруппы восстанавливают бораном, например дибораном или комплексом боран-простой эфир, например боран

860701

20 в тетрагидрофуране,, а находящие в виде сложных эфиров оксалогруппы восстанавливают анилинборгидридом натрия, получаемым путем взаимодействия боргидрида натрия и ацетанили да в пиридине.

Соединения формулы Г обладают 5 очень ценными фармакологическими свойствами, в частности противоаллергическим действием. Это действие, например, в случае крыс проявляется при дозах приблизительно от 1 до !О

100 мг/кг (введение через рот), при проведении теста на пассивную кожную анафилаксию (PCA-реакция), который осуществляется по аналогии с методом, описанным Гоузом и Блаиром, причем пассивная кожная анафилаксия вызывается способом Овари.

Кроме того, они вызывают торможение иммунологически индуцированного освобождения гистамина, например, из брюшинных клеток инфестированных

Nippostrongy0us brosi8 iensis в пробирке крыс, Они обладают большой активностью в различных моделях по сжатию бронхов, как это может быть показано, например, в дозах приблизительно от

1 до 3 MI /êã внутривенно на вызванном антителами LgE сжатии бронхов крыс н в дозах примерно менее 1 мг/кг внутривенно на вызванном антителами

Г«1E сжатии бронхов морских свинок.

По этой причине соединения формулы

1 могут находить применение в качестве зЪмедлителей аллергических реакций, например, при лечении и профи- 35 лактике таких аллергических заболеваний, как астма (как вызванная внешними факторами, так и врожденная), и при лечении таких аллергических заболеваний, как сенная лихо- 4О радка, воспаление конъюнктивы, крапивная лихорадка и экзема.

В случае фармацевтических препа— ратов, которые предназначены для топического или реактального, а также перентерального введения теплокровным и для ингаляции теплокровных и содержат фармакологически активные вещества в чистом виде или совместно с применяемыми в фармацевтике веществами-носителями, дозировка био. логически активного вещества зависит от вида теплокровных животных, возраста, индивидуального состояния, а также способа применения препарата.

Новые фармацевтические препараты 55 содержат, например, приблизительно от 10 до 95Ъ (предпочтительно приблизительно от 20 до 90Ъ) биологически активного вещества. Соответствующими предлагаемым являются, например, пре- параты в аэрозольной или мелкокапельной форме или препараты в форме таких единичных доз, как драже, l. îëåòêè, капсулы или суппозитории, а также ампулы. фармацевтические препараты на ос нове соединений формулы I могут быть получены известными способами, например с помощью обычного смешения, гранулирования, изготовления драже, растворения или способом диофилизации., Так, фармацевтические препараты, предназ,наченные для введения через рот, могут быть получены посредством того, что биологически активное вещество комбинируют с твердым носителем, полученную смесь в некоторых случаях подвергают гранулированию и смесь или полученный гранулированный продукт, если. желательно или необходимо, перерабатывают после добавления подходящих вспомогательных веществ в таблетки или зерна драже, Подходящими веществами — носителями являются, в частности, такие наполнители, как сахар, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например трикальпийфосфат или гидрофосфат кальция, далее, такие связующие средства, как крахмальный клейстер, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный„ желатина, трагант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/кли, если желательно, средства набухания (указанные уже крахмалы),кроме того, карбоксиметилкрахмал, содержа— щий поперечные связи поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или такие соли ее как альгинат натрия.

Вспомогательными средствами, в пер— вую очередь, являются регулирующие текучесть вещества и смазывающие, например, кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или такие соли этой кислоты, как стеарат кальция, или стеарат магния, и/или полиэтилен— гликоль. Зерна драже снабжают подходящим и (в некоторых случаях) устойчивым к действию желудочного сока покрытием, причем для этой цели

° применяют, кроме прочего, концентрированные растворы сахара, которые в некоторых случаях содержат арабскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана. Лаковые растворы применяют в подходящих органических растворителях или смесях растворителей или же (для получения устойчивых к действию желудочного сока покрытий) применяют растворы подходящих целлюлозных препаратов, например фталата ацетилцеллюлозы или фталата оксипропилметилцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям драже могут быть прибавлены красители или пигменты, например, с целью идентификации или распознавания различных доэ биологически активных веществ.

Другими пригодными для орального введения фармацевтическими препаратами являются разъемные капсулы

860701 иэ желатины, а также закрытые кап- образовыва танкораспределенную сулы из желатины и такого мягчителя, пудру, кроме биологически активногс как глицерин или сорбит. Разъемные вещества, обычно содержат транспаркапсулы могут содержать биологически тирующий гаэ, (температура кипения активное вещество в форме гранулята, его ниже комнатной температуры), а например, в смеси с такими наполни- 5 также, в желаемых случаях, такой телями, как лактоза, с такими связую- носитель, как жидкие или твердые щими, как крахмал и/или мягчители, неоиногенные или анионные поверхност. например тальк, стеарат магния и в но-активные вещества, и/или твердый некоторых случаях со стабилизатором. раз бавитель. Препараты, в которых

B мягких капсулах биологически биологически активное вещество наактивное вещество преимущественно ходится в растворе, содержат, кроме

1О растворено или суспендиравана в пад- этого биологически активного веходящих жидкостях (жирные масла, па- щества, подходящее транспортирующее

Рафиновое масло или жидкий полиэтилен- средство, а также, в необходимых слугликоль), причем равным образом мо- чаях, дополнительный растваритель гут быть добавлены стабилизаторы, 15 и/или ста илизатар. Вместо транспорВ качестве пригодных для ректаль- тирующего газа может быть применен ного введения фармацевтических пре- также сжатый воздух, причем, в завипаратов могут быть применены, напри- симасти ат потребности, эта мажет мер, суппозитории, состоящие иэ быть достигнуто с помощью подходящего комбинации биологически активного Щ кандснсирующега устройства для сбравещества с основной массой суппози- са давления. ториев. В качестве основной массы Фармацевтическими препаратами для суппозиториев могут быть применены, топическаго и локального применения например, природные или сйнтетичес- являются, например, лосьоны и кремы кие триглицериды, парафиновые угле- р5 для обРаботки кожи, котоРые содержат водороды, полиэтиленгликаль или жидкую или палутвердую эмульсию типа спирты с большим молекулярным весом ° масло в ваде или вода в масле, и

Кроме того, могут быть применены мази (мази преимущественно содержат желатинозые ректальные капсулы, кото- консервирующее средство), глазные .рые содержат комбинацию биологически капли для лечения глаз (содержат активного вещества с основной массой. биологически активное вещества в надВ качес.гве основной массы могут быть нам или маслянам растворе), и глазные применены, например, жидкие триглице- мази, которые преимущественна г -,уриды, полиэтиленгликоли или парафи- чают в стерильном виде, пудра,г,.s новые углеводороды. обработки наса, аэрозоли и мелкака—

Для парентеральнога введения при35 пельные препараты (аналогичны указангодны, в первую очередь, водные ным ранее для лечения дыхательных растворы биологически активных ве- путей), à также грубые пудры, катаществ, находящихся в растворимой рые вводятся в результате быстрой в воде форме, например в форме водо- ингаляции через носовые отверстия, растворимых солей. Кроме того, могут 40 и капли для носа (содержат бйалагибыть применены такие суспензии биала- чески акт;.зное вещества в водном или гически активных веществ, как соат— масляном растворе), или леденцовые ветствующие масляные суспензии для для локальной обработки Ратавай инъекций, В этом случае применяют полоски, которые содержат биалагиподходящий липафильный растваритель 45 чески активное вещества в массе, или такое растворяющее средства, состоящей в основном из сахара как жирные масла, например кунжут- гуммиарабика или трагаканта, причем нае, или синтетические эфиры кислот к массе могут быть прибавлены вкужирного ряда, например этилолеат, совые ве цест ва, а также пастилки, или триглицериды,. или же могут быть .50 где активное вещество содержится применены водные суспензии для в инертной массе, состоящей, наприинъекций, которые содержат павы- мер, из желатины и глицерина или шающие вязкость вещества, например сахара и гуммиарабика. натрийкарбоксиметилцеллюлоэу, сар- Саединенйя формулы (Т) и их соли бит и/или декстран и, в некоторых применяются и в качестве обладающих случаях, также стабилизаторы. 55 фармакологической активностью саедиИнгаляцианными препаратами для нений, в особенности в качестве лечения дыхательных путей посредст- пративааллергических средств, причем вом введения через нос или ротовую преимущественно в форме фармацевтиполость являются, например, аэрозоли ческих препаратов, Суточные дозы, и мелкакапельные препараты, которые Щ которые назначаются теплокровным вемагут содержать фармакалoz ическае сам приблизительна 70 кг, составляют биологически активное вещество в ат 200 мг да 1200 мг. виде тонкадисперснага порошка или П р и мер 1. 1,5 г сырага в виде капель раствора или суспензия. 7 -хлараксалиламина-4-метилкумарина

Препараты, обладающие свойствам суспендируют в 30 мл метанола и

860701 добавляют по порциям при перемешивании н общей сложности 0,4 г боргидрида натрия. B течение суток перемешинают при комнатной температуре, добавляют по каплям, осторожно 10 мл воды, отсасывают, суспендируют в 30 мл 5Ъ-ного водного раствора триэтиламина, перемешивают еще

30 мин, снова отсасывают и основательно промынают водой. Получают 7-оксиацетиламино-4- с т.пл.

253-254оС

Исходный материал получают, напри..ер, следующим образом: 1,75 г

7-амино-4-метилкумарина растворяют в 30 мл диметилформамида и добавляют 1,1 г триэтиламина. Затем по 15 каплям прибавляют 1,2 г оксалилхлорида, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, выпаривают при пониженном давлении и промывают толуолом, Сырой продукт можно применять без 20 дальнейшей очистки.

Пример 2. 2,3 г 7-оксиацетиламино-4-метилкумарина растворяют в 30 мл ниридина при слабом нагревании. Добавляют 40 мл ацетонгидрина, перемешивают 5,5 ч при комнатной температуре, выливают в 400 мл ледяной ноды, отсасывают и перекристаллизовынают из смеси, состоящей из диметилформамида и зтанола. Получают 7-ацетоксиацетиламино-4-метилкумарин с т.п. 260-264 С, Пример 3. 1,7 r 7-глиоксиламино-4-метилкумарина растворяют н 28 мл пиридина и прибавляют 0,5 г палладия на угле. Затем при перемешинании при комнатной температуре прибавляют водород. Приблизительно через 4 г раствор фильтруют и отгоняют н вакууме. После многократной перекристаллизации из этанола по- 40 лучают 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин с т.пл. 253-254 С °

Исходный продукт можно получить, например, следующим способом.

К 3,5 г 7-амино-4-метилкумарина прибавляют 1,5 г (, -винной кислоты и нагревают приблизительно 1 ч до

180 С, После охлаждения перекристаллизонынают продукт многократно в пиридин и получают диамид N,N -/7-! — (4-метилкумарин/-L,-винной кислоты с точкой разложения выше 250 C.

Диамид N, N -/7- (4-метилкумарин) /-Ь-винной кислоты (2, 3 г) растноряют в безводном пиридине, прибанляют

3,2 г тетраацетата олова и перемешинают приблизительно 48 ч. Затем фильтруют, отгоняют и хроматографически на глиноземе получают 7-глиоксиламино-4-метилкумарин с точкой разложения выше 220 С. 60

Пример 4. 0,9 г 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана, прибавляют 2 r боран-тетрагидрофурана и перемешивают приблизительно 2 ч.

Затем раствор отгоняют и перекристаллизонывают. Получают 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин с т,пл. 263-264 С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

35 r 7-амино-4-метилкумарина и

24,5 r триэтиламина помещают в

400 мл;диметилформамида ° К этому прибавляют по каплям в течение 15 мии раствор 29,5 r хлористого оксалила н 100 мл диметилформамида, Температуру реакции посредством внешнего охлаждения поддерживают ниже 35 С °

Желтую густую суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в 2 л ледяной воды, Суспензию отфильтровывают на нутче, и осадок перекристаллизонывают из ацетона. Получают 7-оксалоамино-4-метилкумарин с т,пл. 236238 С, fI р и м е р 5. 1,5 r 7-оксиацетиламино-4-метилкумарина растворяют н 80 мл гексаметилфосфорамида. Раствор подщелачинают приблизительно

2 г тонко помолотого безводного карбоната калия и прибавляют при перемешинании 6,5 г метилйодида. Затем нагревают приблизительно в течение

3 ч с обратным холодильником "-и отгоняют, После перекристаллизации из диметилформамида/этанола получают

7-метоксиацетиламино-4-метилкумарин с т.пл ° 235-237 С.

Пример 6. .Таблетки, содержащие 0,1 г 7-оксиацетиламино-4-метилкумарина, получают следующим образом.

Состав (для 1000 таблеток), r:

7-Оксиацетиламино-4-метилкумарин 100

Лактаза 50

Пшеничный крахмал 73

Коллоидальная кремневая кислота 13

Стеарат магния 2

Тальк 12

Вода Нужное количество

7-Оксиацетиламино-4-метилкумарин смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидальной кремненой кислотой. Полученную смесь просеивают через сито. Другую часть пшеничного крахмала превращают н клейстер с пятикратным количеством воды на водяной бане, и полученную ранее порошкообразную смесь перемешивают с приготовленным клейстером до тех пор, пока не образуется слегка пластичная масса. Пластичную массу продавливают через сито с отверстиями примерно в 3 мм, высушивают, и сухой гранулированный материал еще раз просеивают через сито. Затем к материалу примешивают оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стеарат магния, после чего из полученной смеси прессуют таблетки по 0,25 r (c рискои для разламынания) .

860701

Формула изобретения

Составитель И. Дьяченко

Редактор Н,Бушаева Техред A. Савка Корректор О. Билак

Заказ 7601/32

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул, Проектная, 4

Аналогичным способом можно полу. чить также таблетки, содержащие по

100 мг одного из указанных в примерах 1 и 2 соединения общей формулы I.

Пример 7. Пригодный для ингаляции приблизительно 2%-ный водный раствор биологически активного

5 вещества, растворимого в воде в свободной форме или в форме натриевой соли, можно получить при следующем составе, мг:

Биологически активное вещество, например

7-оксиацетиламино-4-метилкумарин 2000

Стабилизатор, например динатриевая соль 15

Ст алилиз ат ор, например динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 10

Консервирующее средство, 20 например бензалконийхлорид

Вода свежедистиллированная, до 100

Биологически активное вещество 25 растворяют в свежедистиллированной воде, К приготовленному раствору прибавляют стабилизатор и консервирующее средство. После полного растворения всех компонентов полученный раствор доводят до 100 мл, наливают в бутылку и бутылку плотно закупоривают.

Пример 8. Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие примерно 25 мг биологически активного вещества, могут быть получены„ например, при следующем составе, г:

Биологически активное вещество, например, 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин 25 40

Лактоза тонко перемолотая 25

Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивают.

Полученный порошок просеивают и порциями по 50 мг помещают в 1000 ж ла тиновых капсул.

Аналогичным способом могут быть также получены капсулы для инсуффляции, содержащие целевые соединения, соответствующие примеру 2.

Способ получения производных банзопирана общей формулы

Х (I) к-с-ме-plLZ

>0 где R — неэтерифицированный. или этерифицированный низшей алканкарбоновой кислотой в сложный эфир или этерифицированный низшим алканолом в простой эфир оксиметил!

Ph — 1,2-фенилен; группа -CO R„=CR, где В.! — атом водорода и В - низший алкил, 2. отличающийся тем, что соединение формулы где R — низшая алкоксиоксалоамино-, ! глиоксиламино-или галогеноксалоаминогруппа)Р и f имеют укаэанные : .нее значения, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта, где R — оксиметил, или переводят его в сложный эфир низшей алканкарбоновой кислоты или в простой эфир низшего алканола, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., 1968, Химия, с. 55-70.