Способ получения кристаллического полугидрата 3-метокси-4- /4 @ -аминобензолсульфонамидо/1,2,5-тиадиазола

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (59 4 С 07 D 285/10

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К FlATEHTY 4

С0 я н н,м 80, мн -=--- Основ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕ Г

ll0. ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028257/23-04 (22) 03. 10.86

:(31) P 3535502.6 (32) 04.10.85 (33) DE (46) 30.03.89. Бюл. Н - 12 (71) Хеми Линц АГ (АТ) (72) Артур Бургер, Регине Боличек,Диалер, Карл Райтмайер и Эрнст Вайдингер (AT) (53) 547.794.3(088.8) (56) Патент Великобритании

9 1560621, кл. С 07 9 285/10, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ПОЛУГИДРАТА 3-МЕТОКСИ-4-(4 .- .

АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДО)-1,2 ° 5-ТИАДИАЗОЛА (57) Изобретение касается гетероциклическихсоединений, вчастности способа получения кристаллического полугидрата 3-метокси-4-(4 -аминобензолсуль1 фонамидо)-1,2,5-тиадиазола, обладающего антибактериальным действием, Изобретение относится к способу получения нового кристаллического полугидрата 3-метокси-4-(4 -аминобен/ золсульфонамидо)-1,2,5-тиадиазола формулы

3-Метокси-4-(4 -аминобензолсульфонамидо-1,2,5-тиадиазол (сульфаметрол) является химиотерапевтическим сре

„SUÄÄ 14?0188 что может быть использовано в медицине. Цель - создание способа получения нового активного соединения, обладающего повышенной стабильностью.

Процесс ведут обработкой безводного

1 кристаллического 3-метокси-4- (4— аминобензолсульфонамидо)-1,2,5-тиадиазола водой с рН 7, взятой в количестве, достаточном для гидратации и перемешивания, при комнатной температуре в течение 48-72 ч. Полученный продукт отделяют и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы (предпочтительно в течение 24 ч). Испытания показывают, что суспензия, полученная с использованием целевого продукта, ос, тается однородной при хранении при

40 С, в то время как в суспензии, полученной с использованием безводной модификации сульфаметрола, в этих условиях образуется осадок. 1 s.ï. ф-лы

2 ил, 3 табл. ством с ярко выраженным антибактериальными свойствами, которое в отдель ности или в сочетании с 2,4-диамино5-(3,4-триметоксибензил)-пиридином (триметоприм) проявляет активкость в борьбе бактериальными возбудителями широкого спектра.

Цепь изобретения — получение но вого кристаллического полугидрата

3-метокси-4-(4- аминобензолсульфонамйдо)-1,2,5-тиадиазола, обладающего повышенной стабильностью и пригодного для

1470188 получения устойчивых фармацевтических препаратов.

Пример 1. Получение кристаллического полугидрата сульфаметрола.

100 r (0,35 моль) кристалличесI кого безводного 3-метокси-4-(4 -аминобензолсульфонамидо)-1,2,5-тиадиазо" ла (сульфометрола), т. пл. 147-149 С, без потерь при сушке суспендируют в

500 мл дистиллированной воды и в течение 72 ч медленно перемешивают при комнатной температуре, а затем ох лаждают до 4 С. Суспензию хранят при этой температуре в течение 24 ч. Оса- 15 док отделяют фильтрацией„ После сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч получают 103,1 г, (100X от теор.) кристаллического полугидрата сульфаметрола.

26

Характерные полосы ИК-спектра, ( таблетка 0,7 мг полугидрата сульфаметрола на 250 мг КВ„ однородно перемешаны и спрессованы, см : 3555;

I 3470; 3250; 3070 (0H-валентные ко- 25 лебания); 3420; 3370",, 3340 (плечо) (несимметричные NH-валентные колебаI Hèÿ, симметричные NH- и сульфонамид

NH-валентные колебания", 1643 (Н О).

Термомикроскопия: с 80 С вЂ” явления

О превращения при 88 С вЂ” неоднородное плавление непревращенных кристаллов, о

; 147-149, С вЂ” температура плавления превращенного дегидратированного про35 дукта.

Содержание воды по Карлу Фишеру)

3,2 г (0,177 моль), что соответствует 0,507 моль воды на 1 моль сульфаметрола, 40

Внешний вид: кристаллы кубической до ромбоэдрической формы, диаметры

20-80 мкм.

П.р и м е р 2 ° Получение порошкообразного мелкокристаллического полугидрата сульфаметрола.

100 г (0,35 моль) кристаллического безводного сульфаметрола суспендируют в 300 мл воды, суспензию интенсивно перемешивают магнитной мешалкой в течение 48 ч, а затем отделяют осадок суспензии без дальнейшей обработки.

После просушивания в вакууме получают 103,15 г мелкокристаллического полугидратя сульфаметрола, который

55 без измельчения можно применять непосредственно для приготовления твердых и жидких лекарственных форм.

Пример 3. Изготовление таблеток.

Рецептура приведена в табл.

Таблица 1

Ингредиент

Содержание

400 2000

81,0 405

11,0

3,0

Полугидрат сульфаметрола и кукурузный крахмал просевают через сито с шириной отверстий 1 мм, перемешивают и гранулируют с применейием 7%-ного водного раствора поливинилпирролидона К 90. Гранулированный продукт суо шат в течение ночи при 50 С и затем просевают через сито с шириной отверстий 30 мм, Просеянный гранули рованный продукт тщательно перемешивают со стеаратом магния и прессуют его в бипланарные таблетки массой

495 мг и диаметром 11 мм.

Пример 4. Рецептура суспензии для оральной аппликации, г/л:

Полугидрат сульфаметрола

Сорбит жидкий (707-ный}

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза

Авицел RC 591 микрокристаллический (смесь целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы-натрия)

Поливинилпирролидон

К 25 (средняя мол, масса 25000)

Сорбиновая кислота

Деминерализованная вода

41,26

357,14

6,0

12,0

10i0

1,0

Остальное

Натрийкарбоксиметилцеллюлозу смешивают с авицелом КС 591, вводят в

70Х-ный жидкий сорбит. Затем все переПолугидрат сульфаметрола

Кукурузный крахмал

Поливинилпирролидон (средняя мол. масса 90000)

Стеарат магния на 1 таб- на 500 летку, таблеток, мг г

1470188

Содержание для

Ингредиент

1000 свеч> г

1 свечи, мг

Полугидрат суль фаме тр ола

Витепсол (глицериновый эфир из смесей насы800

400 щенных растиЭ тельных жирных кислот)

Massa estarinum АВ

Tween 60

1339

1339

447

163

447

163.

Витепсол, Massa estarium AB a Tween 60 расплавляют при 40-50 С, добавляют биологически активное вещество и перемешивают до получения однородной смеси. Затем эту смесь разливают в формы.

П р и м .е р 6. Комбинированный препарат из полугидрата сульфаметрола и триметоприма.

Рецептура сиропа для оральной

4 аппликации, г/л: мешивают до однородной массы (сус-. пензия I).

Поливинилпирролидон растворяют в 120 мл, вводят полугидрат сульфаметрола и сорбиновую кислоту и перемешивают до образования гомогенной суспензии (суспензия II), Суспензию I и суспензию II объединяют, перемешивают и доливают деминерализованную воду до 1 л.

Контроль стабильности .

Суспензия, полученная по указанной рецептуре, при хранении препара-. та при температурной нагрузке (40 С) остается однородной и в этих условиях не обнаруживает ни роста кристаллов, ни признаков седиментации.Суспеизии аналогичной. рецептуры, для получения которых вместо полугидрата сульфаметрола использовали безводную модификацию кристаллов сульфаметрола, при указанных условиях хранения содержали трудно десуспендируемые отложения твердой фазы в виде осадка на дне сборника.

Пример 5. Изготовление свеч.

Рецептура приведена в табл. 2, Таблица 2

6,00

12,00

250,00

Полугидрат сульфаметрола 41,26

Триметоприм 8,0

Сорбиновая кислота 1,00

Глицерин 100,00

Карбоксиметилцеллюлоза-натрий (вязкость 30010 600 мПа с)

Авицел RC 591

Сахароза

Поливинилпирролидон.К 25 10,00

15 (средняя мол.масса

25000)

Вода деминерализованная Остальное

Полугидрат сульфаметрола, три20 метоприм и сорбиновую кислоту при перемешивании вносят в воду и тонко. диспергируют. Карбоксиметилцеллюлозу натрий и авицел RC 591 суспендируют в глицерине и добавляют соответству25 ющее количество сиропа. В этот раствор вносят суспензию биологически активного вещества. Затем добавляют воду до конечного объема. Полученную суспензию гомогенизируют высокоско30 ростной мешалкой и перед розливом удаляют воздух.

Полученная по предлагаемому способу модификация кристалла сульфаметрола имеет характерный ИК-спектр, показанный на фиг. 1, который обнаруживает характерные полосы поглощения кристаллизационной воды в области ОНвалентных колебаний (3600-3100 см ) и на 1643 см, которые отсутствуют

4О в безводной модификации кристалла.

Полугидрат отличается также и в других областях колебаний от безводной модификации кристалла сульфаметрола, что позволяет сделать вывод о различ45 ном расположении молекул в кристаллических решетках обеих модификаций.

Определение содержания воды подтверждает наличие стехиометрического полугидрата сульфаметрола. Содержа5О ние кристаллизационной воды, полученное в нескольКих пробах методом

Карла Фишера, составляет от 0,507 до 0,517 моль воды на 1 моль .сульфаметрола.

При термомикроскопическом исследовании полугидрата, полученного предлагаемым способом, при обычной скорости нагрева, начиная приблио зительно с 80 С наблюдаются явления превращения, а при 88 С псявляются расплавленные капли, которые частично снова кристаллизуются. Если термомикроскоп нагревают быстрее или препарат помещают на нагревательный столик при температуре в пределах

80-90 С, то четко распознают темпе" ратуру плавления полугидрата 88 С. температура плавления превращенных, егидрированных, кристы лов в дан ом случае равна температуре плавения известной безводной модифиации кристаллов сульфаметрола и оставляет 147-149 С.

Термограмма полугидрата, показаная на фиг. 2, снята с помощью ,SC (дифференциальной сканирующей олометрии) при атмосферном давле//нии. Зта термограмма в соответствии термомикроскопическими исследованими обнаруживает нанинающуюся при о

0 С реакцию дегидратации в виде шиокогG эндотермического пика, укаывающего на перестройку кристаллиеской решетки исследуемого полугидата,,циссоциацию сульфаметрола и во: / и энтальпию испарения ссвобожденI îé кристаллизационной воды. В этом случае преобразованные кристаллы при температуре около 150 С дают острый эндотермический пик, свидетельтвующий об энтальпии плавления. В ермограмме безводной модификации ристаллов этот пик появляется в фиде единственного эндотермического йика на этом же самом месте.

Полосы поглощения снятсго на дифрактометре рентгеновскогс снимка

Ьолугидрата сульфаметрола приведены табл. 3.

Таблица. 3

Продолжение табл.3 (/ Г ъ 4

59,48

39,61

33, 1IO

61,00

90 18

1560,41

1483,26

1350,17

1307,73

1151,50

17,10

47,08

53,84

58,51

968,26

889, !8

837,10

682,80

Полученная по предлагаемому способу модификация кристалла сульфаметроля обнаруживает в фармацевтических препаратах при хранении под темпера20 туркой нагрузкой более высокую физическую стабильность в сравнении с безводной модификацией кристалла, поэтому она .пучше подходит для получения различных лекарственных форм.

Кубическая до ромбоэдрической форма кристалла обеспечивает хорошие свойства текучести,, что используется при изготовлении фармацевтических препаратов, 30 формула изобретения.

Способ получения кристалличесг, кого полугицрата 3-метокси-4-(4 амчнобензолсульфонамидо)-1,2,5-тиадиазола формулы

3 .о,зк,о

1593,20

1512,19

1454,32

1321,24

1178,50

1089,78

10 1004 91

916, 19

850 61

744,52

657,73

78,40

67,62

49,72

68,41

48,33

74,06

31,51

47,67

38,34

25,37

33,86

Пик, см

-(Поглощ ние ние 45

1 2 4

50,77

53,92

31,0!

3483,43

341ii85

3 ? 44 26

3066, 81

2970, 37

2787„ I 3

2509Ä38

2181,,49

2000,,18

1884,,45

1629,85

25,06

l8i20

13,34

11,73

10,08

41,51

3550, 94

3464, 15

3365,78

3099,60

3016 бб

2947,22

2895, 15

2663,69

2235,49

2034,90 l928 81

1643,35

56,49

60,66

66,65

31,62

28, 06

26,59

29,05

22,43

14,05

11,91

10,„66

49.23

-/ е- Пик, см I!oглоще . отличающийся тем, что безводный кристаллический 3-метокои4-(4 -аминобензолсульфонамидо)-1,2,5/ тиадиазол обрабатывают при перемешивании и комнатной температуре всдой с рН 7, взятой в количестве, достаточном для гидратации и перемешива"" ния в течение 48-72 ч с последующим отделением полученного кристаллического полугидрата и высушиванием его в вакууме при комнатной температуре

go HocToHHHoH массы.

2. Способпоп. f отлич а ю щ и и с н тем, что высушивание проводят в вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч, 1470188

Щ %6 ЩЮ 7МЮОР ЯЮ

1ЧЮ I_#_

7етюерстурса, С

)zo

Составитель Т. Раевская

Техред Л.Сердюкова Корректор С. Шекмар

Редактор А. Orap

Заказ 1368/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,!01