Способ получения 9-формилпроизводных пиридо @ 1,2- @ пиримидина или их оптически активных антиподов

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,„SU „„1245260

äâ 4 С 07 1 471/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

t l

1 (1

Н llATEHTY

«Яр » (g»é.i%

N (сн Ь т 2

81 (СН2)т1 >сЗ я

0 (СН,1

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (62 ) 2704101/23-04 (21 ) 3522507/23-04 (22) 16.12.82 (23 ) 28.12.78 (31 ) C1-1792 (32) 29.12.77 (33 ) HU (46) 15.07.86. Бюл. Ф 26 (71 ) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ .(HU ) (72) Агнеш Хорват, Иштван Хермец, Золтан Месарош, Лелле Вашвари и Иштван Биттер (HU ) (53 ) 547.854.1/7(088.8 ) (56 ) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 798. Патент СССР У 999972, кл. С 07 0 471/04, приоритет 1978. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ФОРМИЛПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО П, 2-а1 ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ (57 ) Способ получения 9-формиппроизводных пиридо f.1,2-а)пиримидина общей формулы где R — водород, С,-С -алкйл; водород С1-C çëêèë IIHIIe» ридил, R: — С -С -алкоксикарбонил, С—

2 5 У

С -алкил С -С -алкоксикар3 6

6 онилалкил;

R u R — вместе триметилен, 1-метил2 триметилен, тетраметилен; n =О, 1 или 2, или их оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединения общей формулы где R, R1,°,R2 и и имеют указанные значения. или их оптически активные антиподы вводят во взаимодействие с N,N-диметилформамидом в присутствии хлорокиси фосфора при 20-90 С, полученное при этом соединение общей формулы где В, R,, Н2 и и еют указамные значения; и R — С -С -алкил

3 1 2 Э гидролизуют в водной среде при рН 67, температуре 0-.60 С. с 2х10 мл бензола ° Объединенные бензольные экстракты сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют и через остаток пропускают эта- . нол. Получают 0,44 r продукта, общий: выход которого 73%.

Вычислено, %: С 62,49; Н 6,30;

N 14,57..

Найдено, %: С 62,74; Н 6,41;

14,51.

Пример 10. .10 r хлорида

3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметилиминометил )-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирида(1,2-а)пиримидина растворяют в 80 мл воды и раствор перемешивают при 60 С в течение 3 ч. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают

7,4 г (93%) 9-формил-3-этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а.1пиримидина. После перекристаллизации иэ этанола соединение плавится при 130-132 С.

Вычислено, %: С 59,02; Н 10 51

Б 6,06, .С„H„N О,, Наидено С 58 87 Н 10 53

N 6,26„

Пример 11. 2,18 r 6-метил-

-2,3-(1-метил-триметилен )-4-оксо-б;7.8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а1 пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С и перемешивании прикапывают 3,1 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают в течение

90 мин. Образующийся хлорид 6-метил-9-(диметилиминометил )-2,3-(1 †ìåòèë-триметилен )-4-оксо-б,7,8;9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина перерабатывают без выделения следующим способом. реакционную смесь выливают на 50 г льда и перемешивают 15 мин причем гидролизуют до 6-метил-9-(диметиламинометилен )-2,3-11-метил-триметилен )-4-оксо-б, 7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо ГI,2-aj пиримидина. 20 вес ° 7

/обЛ раствором карбоната натрия устанавливают рН реакционной смеси равное 7. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 1,18 r (46% ) б-метил-9-формил-2,3-(1-метил-триметилен )-4-оксоъ

-1, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидина.

II р и м е р 12. 3,28 r (+)-б-метил-4-оксо-б, 7,8, 9-тетрагидро-4Н-пи1 )245260 2

Изобретение относится к способам получения новых 9-формилпроизводных пиридо-(1,2-а1пиримидина или их опти- чески активных антиподов, которые могут найти применение в качестве про- 5 межуточных продуктов в синтезе биологически активных производных пиридо (1,2-а)пиримидина, обладающих широким спектром фармакологического действия.

Цель изобретения — синтез новых

9-формилпроизводных пиридо(1,2-ajпирчмидина, использование которых позволяет полуыть биологически активные производные,пиридо(1,2-а)пиримидина по более .простой технологии.

Пример 1-8. 10,0 ммоль при1 веденного в таблице исходного вещества растворяют в 7,3 r диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,1 г оксохлорида фосфора.

Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре., I ч при ,55-60 С и затем 30 мин при 90 C.. Образующуюся соль 9-(диметилиминометил )25

-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина без выделения гидролизуют следующим способом до 9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина . охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед и 20 вес./об.% раствором карбоната натрия устанавли-, вают рН раствора в интервале 6-6,5, Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристалли- З5 зуют из приведенного в таблице раст- . ворителя. Полученные соединения и их физические характеристики приведены в таблице.

Пример 9. 10,0 ммоль 6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (I,2-а) пиримидина растворяют в

7,3 г диметилформамида. К раствору о при 15-20 С прикапывают 1,55 г оксохлорида фосфора. Затем реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре .в течение 24 ч. Образующуюся соль 9-(диметилиминометил )-6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина без выделения 5II гидролизуют следующим способом до

9-формил-в-метил-4-оксо-1,6,7,8-тет- . рагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина: смесь выливают на 30 г льда и

20 вес./об.% раствором карбоката натрия устанавливают рН раствора в интервале 6-6,5. Получают 0,96 г продукта. Маточный раствор встряхивают

3 l 2452 ридо(1,2-а)пиримидина (, " = +133", С = 2, метанол ) растворяют в 14,6 r диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,06 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь 5 выдерживают 24 .ч при комнатной температуре и затем выливают на 60 г мелкоколотого льда. 20 вес.% раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора в интервале 6,5-7,0.

Разделенную реакционную смесь экстрагируют Зх30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, затем бензол отгоняют. К остатку добавляют 15 мл 15 диэтилового эфира. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают

1, 5 г (40% ) (+ )-9-формил-6-метил-4-оксо-16,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 20 (1,2-а3пиримидина, который плавится при 102-104 С (сс = +25 ; С = 2, метан.ол ) .

IIр им е р 13, 23 6 r (+) 3-этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-6,7, 25

8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо l l 2-а1 пиримидина (о = +122,5 ; С = 2, этанол ) растворяют в 73 г диметилформ амида. К раствору при 15-20 С добав.ляют 30,6 г оксохлорида фосфора. Ре акционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают на 300 r мелкоколотого льда и 20 вес.г об.X раствором карбоната натрия устанавливают 35 рН 7. Раствор экстрагируют 4xl00 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, затем отгоняют бензол. Оставшееся масло растворяют в 130 мл Г 40

0,5 н.раствора соляной кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 40 С. 20 вес./об.% раствором карбоната натрия устанавливают рН двухфазной реакционной смеси 4S равной 5. Затем реакционную смесь встряхивают с lxl00 и 2х50 мл бензола.

Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия. Бензол отгоняют и к остатку добавляют 40 мл диэтилового эфира и 10 мл петролейного эфира. Выпадающне кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Получают 17,2 г (65% ) (+ )-3-эток- 55 сикарбонил-6-метил-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридоГ1,2-a) пиримидина. Соединение очищают мето60 4 дом колоночной хроматографии (силикагель ), после чего оно плавится при

93-94 С (A 0 = +39 ; С = 2, метанол), Пример 14, 5,0 ммоль 3-этил-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина растворяют в 3,65 г диметилформамида

К реакционной смеси добавляют при

15-20 С 1,5 r оксохлорида фосфора.

Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре,1 ч при 55-60 С и полчаса при 90 С. Образующуюся соль

З-этил-9-диметилиминометил-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина без выделения гидролизуют следующим способом в 3-этил-9-формил-2,6-диметил-4-оксо-

-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридоf1,2-aj пиримидине охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льда и

20 вес./об.X раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора в ин- . тервале 6,0-6,5. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,85 r (72,5X ) кристаллического вещества, которое после перекристаллизации из этилацетата плавится при 114-116 С.

Вычислено, X: С 66,60; Н 7,86;

11,86, Н рБ

Найдено, X: С 66,64; Н 7.74;

11,96.

Пример 15. 5,0 ммоль 6-меэ тил-4-оксо-2-пиперидина-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо1 1,2-а|пиримидина растворяют в 3,65 г диметилформамида

К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 1,5 r оксохлорида фосфора.

Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре и затем выливают на 20 г льда, 20 вес./об.X раствором карбоната натрия устанавливают значение рН

6,0-6,5. Нейтральный раствор экстра- гируют 2х30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Через остаток дистиллируют этилацетат. Маслянистое вещество протирают с петролейным эфиром.

Получают 0,6 г (43% ) 9-формил-6-метил-4-оксо-2-пиперидил-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а1пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 206-207%, Вычислено, С 65,43; Н 7,69;

N 15,26, С15 Нят Мзо 2

1245260

Найдено, : С 64,84; Н 7,74;

1.5, 40.

Пример 16. 10,0 ммоль 3-этоксикарбонилэтил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридоГ1,2-a) пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси ,при 20 С прикапывают 3,1 г оксохлорида фосфора. Затем смесь перемешивают

I ч при комнатной температуре и 2 ч, р при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают на 30 r льда 20 вес./об.% раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 7. Выпадающее кристаллическое вещество после охлаждения отфильтровывают и промывают водой.

Получают 2,2 г (79 .) 3-этоксикарбонилэтил-9-формил-б-метил-4-оксо-.

-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидина, который после перекрис-„таллизации из этанола плавится при

112 С.

Вычислено,.Х: С 61,63; Н 6,30; 9,58.

Найдено, : С 61,62; H 7,02;

N 9,51.

Пример 17, Описанным в примерах 1-8 способом получают из

З-этоксикарбонил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-пирроло-I.1,2-а)пиримидина

З-этоксикарбонил-8-формил-4-оксо-..

-4,6,7,8-тетрагидропирроло!1,2-а)-пиримидин, После перекристаллизации из этанола он имеет точку плавления

190 С-. Выход 75Х.

Вычислено, : С 55,93; Н 5,12;

lI,86.

Получено: : С 55,93; Н 5,02;

N 11,64.

Пример 18. Описанным в примерах 1-8 способом получают из

Ç-этоксикарбонил-4-оксо-4,6,7,8,9,1О-тетрагидро-азепино LI 2-alпиримидина 3-этоксикарбонил-10-формил-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидро-азепиноГ1,2-а)-пиримидина.

После перекристаллизации из этано6 ла он имеет точку плавления 85 С.

Выход 49Х.

Вычислено, .: С 59,08; Н 6,10;

10,60.

С з Н,.ЗдО

Получено: Х: С 59,35; Н 5,96;

Л 10.67.

Пример 19. Работают по методике, описанной в примерах 1-8, однако в качестве исходного вещества применяют 2,3-триметилен-7-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-

-jl,2-а)пиримидин. Получают 2,3-триметилен-7-метил-9-формил-4-оксо-1,6,,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)

10 пиримидин с выходом 25 ., который после выделения на хроматографической колонке на окиси алюминия 3 (про6 мьюка бензолом) плавится при 137 С.

Вычислено, .: С 67,22; Н 6,94;

12,06

С Н N О

Найдено, : С 66,95; H 6,85;

N 12„20.

Пример 20, 10,0 ммоль 2,3-тетраметилен-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида и при 15-20 С обрабатывают 3,1 r

gg .ôoñôîðîKñèõëopèäoì. Реакционную смесь ф в течение 2 ч перемешивают при 60 С и в течение 1 ч на кипящей водяной бане затем охлаждают и выливают на

30 r льда, Значение рН полученного

30 раствора посредством 20 -ного водного раствора карбоната натрия доводят до 7,0. Выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и затем высушивают. С 67 -ным выходом получают.2,3-тетраметилен-935

-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а пиримидин, который после выделения на хроматографической колонке на кизельгеле 60 (Мерк, 0,2-0,5 мм ) (промывка бензолом ) нла-. вится при 160-16! С.

Вычислено,, : С 67,22; Н 6,94;

12,06.

4 Найдено, : С 67,14; Н 6,87;

N 11,94, Пример 21. Работают по методике, описанной в примере 21, однако в качестве исходного вещества применяют 2,3-тетраметилен-б-метил50

-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридоГI 2-а)пиримидин. С 53Х-ным выходом получают 2,3-тетраметилен-б-метил-9-формил-4-оксо-l,б 7 8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а пиримидин, который плавится при 128 С.

Вычислено, : С 68,27; Н 7,36;

11,38.

C1„jl И,л,oy

1245260

Найдено, 7.: С 67,95; Н 7,23;

11,55..

Пример 22. К смеси 0,9 r (0,01 моль ) анипина и 5 мл 1:1 раз,бавленного водного раствора соляной кислоты при 0-5 С и перемешивании медленно прикапывают раствор 0,7 r (0,01 моль ) нитрита натрия в .5 мл воды. Затем в реакционную смесь по 10 частям вводят 6,0 г твердого ацетата натрия, далее при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют раствор 2,5 г (0,01 моль) этилового. эфира 9-формил-6-метил-4-оксо- 15

-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты в

20 мл ацетона. Реакционную смесь при б

0-5 С перемешивают в течение 3-4ч и затем при пониженном давлении отго- 2ц няют ацетон. Оставшийся водный раствор встряхивают с Зх10 мл хлороформа.

Объединенные органические фазы основательно встряхивают с 30 мл воды. После отделения органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 90100 С над фосфорным ангидридом. Получают 0,7 г (20,SZ ) этилового эфира

9-(фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-àj пиримидин-3-карбоновой кислоты, который .плавится при 138-139 С. использование 9-формилпроизводных пиридо(.1 2-а)пиримидинов в синтезе. ценных биологически активных соединений ряда пиридо (1,2-а3пиримидинов позволяет получать целевые продукты в кристаллическом виде, что упрощает технологию эа счет исключения трудоемкости процесса — кристаллизации маслообразного продукта.

1245260

Зл

IA а о

Ю

« о о О

С0

О1 с 1

Ill

Ю о л

О л

Ю л

Ю

Ю

1 а о а о .» л о

« о

CV

Ch л л о О л

« О

0Ч л

« О

1О

Ф"Ъ

«

C) аа

СЧ л

«

ЧФ

Ch

Р )

О

CV

IЛ

ЧР

О

О1

« О

Ф

« О а

1О

» о сО х

О х

CO

0I

«.

О1 О

«

СЧ о О

00 а

ill о

CO

«

Оъ

3л

СЧ о О

СЧ а о О О

« о О

CV

Ф а о О

СЧ

CO а л (Ч

О л О

CO

Р1 О О

C) а О

01. к

Р о

Ю ь 0 г д о Г.Ью

Ч и о Ф х и о

»

»» д о ф и х ф

С0 х а

0! Ф и

Ф и

О

Ц

О1

0О

Ю ! О

cv о л

С0

CO

t

Ц

Х -1О оХ а .a o

Г Ч

О

О

v к

О

1 1

1- Ch ф а

X 00 а

ОЛ а

Я О

С1 !

pF:

СЧ а

О

1,Ь х

О т-

Я Ф

9 СЧ!

»

С

О,а..ю

1 а

« (1 л ххо."г о Д а, к х

C4 t» Д 1»

1u

t а, Ео й

I ь| о !.ох иаot-o,х

ОХCI «О

1- О асч

CcI Э «Я, с ъ F - 4 .»

1- L эоа ! 01 СЧ о а, Ю 1 о X ° a ! !!

«х е-т х О1 ° 1 о! о!.ох к р v 0I р о Ра, б) Ф 1 0! х

I.X«P й

« I Х о

0t о а

4 Омам р

Р, 09О

eXv а,ак

5 Рg

О 0 ! хГ

ILK х I о а.

et 1К!00

О 00

f» I л

У 0Ч а 1 е и и а Ф х О Ф а 1 (1

О !

Рак0!ц

0! о у у х о -х !

» &» Ф сТ

О) t» 9 ! Э 1х1 а

О еоах

О Ct r„ п а

IG !»

v X ° o,у в ; ххх 1 н77 а

00 СЧ

h3 .ь

О

X 1 а, 1

g л °

I0 !

I0 СЧ а

00 Х Й

-1 Х

«х а

О Х

1 и

Ф И О f Х сЧ

s (Ч О о

Ф

СЧ

СЧ м

Ю О л

СЧ

Ю О л

IA л м

3/1

Ф м о

Ф л <У

1О

Ф о х

i о

5 с4

tV л

CV

1/Ъ м

A л

О

t4

CV

Ф л О м м

° с 4 l

В

5 х

" О о а Ч х .й) !.3

Ц о

1 а

1 4>

41 0 О1 о

1 л о

A М

Ф о а

И о

В !

» о э

Н

Ф

0l о х

Ц о

1- О

1 й1

s &e сЧ 1

«1. х а/х t0

М

& 153. I 1 о ха ых х очи- й

Ц а р

Ch I Os

< !..-.Q Р

И 4» а 1

"I о

1 1.4 Ф д 1 аале

1 х - И Й х 1 а!4

1245260

1 1

О О о а а щ ! I

Х I Ci I а N,co cv

H I а м 2 Ф -