Способ получения рацематов сложных эфиров цис-и/или транс- аповинкаминовой кислоты или их оптически активных изомеров

 

Способ получения рацематов сложных эфиров ЦИС- и/или транс-Аповинкаминовой кислоты общей формулы I с,н, или их оптически активных изомеров общих формул 1а или 16, или 1в, или 1г О ППГ . о г VUb t ,1т CaHg 2 5 Я-ООС - ЯООС- где R - ниэ1вий алкил, отличающийся тем, что, с целью повышения селективности процесса н расширения ассортимента целевых продуктов, рецематы произбодных тpaнc-гидpoкcии шнooктaгидpo.(2,3-в) хинойизина общей формулы О) ИГЕ у Nr Н Я ООС-С-СНг СгН5 N-Ш го Р1 00 Од П5Г« или их оптически активные изомеры общих формул На, IIS, IIЬ или Ц г 04

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК (59 4 C 07 D 461 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I .Ф

:;« 1 и

Ы:

К llATEHTV

С К

CgHg

Я ООС.С Н2С

Cog

Я с н, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3452054/23-04 (22) 11.06.82 (31) 1753/S 1. (32) 12. 06. 81 (33) HU (46) 15.09.86. Бюл. Ф 34 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (НП) (72) Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Янош Крайдль, Ласло Цибула, Дьердь Вишки, Андраш Немеш и Кариа Фаркаш (HU) (53) 547.945.1.07{088.8) (56) Европейский патент Ф 133 15, кл. А 61 К 3 1/435, опублик. 1981..

Патент BHP Р 163434, кл. С 07 d 57/06, опублик. 1975. (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМАТОВ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦИС- И/ИЛИ ТРАНСАПОВИНКАМ4НОВОИ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОИЕРОВ (57) Способ получения рацематов сложных эфиров цис- и/или транс-аповинкаминовой кислоты общей формулы 1 или их оптически активнык изомеров общих формул Та или 1б, или 1в, или 1г

SU „„1258326 А 3

1 где R — низший алкил отличающийся тем, что, с целью повышения селективности процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, рецематы производных транс-гидроксиииинооктагидро(2,3-а) хинолизина общей формулы TI или их оптически активные изомеры общих формул IIa, IIS, II Ь или QIZ

Н

Й ООС-С-СН М-OH

1258326

I где R имеет указанное значение, обрабатывают моногидратом -толуолсульфоновой кислоты нли безводной п-толуолсульфоновой кислотой в среде толуола.

Изобретение относится к новому

t5 способу получения рацематов сложных эфиров цис- и/или транс-аповинками-яовой кислоты общей формулы или их оптически активных изомеров общих формул 1а или Tb, или 18, или 12

©2 5 где К вЂ” низший алкил известных фармацевтически активных соединений.

Цель изобретения — создание нового способа, позволяющего упростить 45 процесс за счет повышения его селективности, а также расширение ассорти-: мента целевых продуктов способа вследствие получения в ходе процесса новых промежуточных продуктов, являю->О шихся одновременно новыми фармацевтически активными соединениями.

Пример 1. Разделенйе 1-(метоксикарбонилэтил)-f-зтил-f,2,3,4.,6, 7-гексагидро-12Н-индол(2,3-a)хиноли- 55 зинметанолята.

100,0 r (0,2699 моль) 1-(2 -метоксикарбонилэ тил) — 1-этнл-1, 2, 3, 4, 6, 2

7-гексагидро- f 2Í-индол(2, 3-a) хинолизинметанолята растворяют в 200,0 мл дихлорметана при комнатной температуре, после чего добавляют к смеси при перемешивании раствор 100,0 г (0,26?3 моль) дибензоил-1-винной кислоты(моногидрат) в 400,0 мл дихлорметана. Смесь перемешивают нри комнатной температуре 1 ч, после чего отфильтровывают выпавшие в осадок продукты, промывают их дихлорметаном и сушат. Получают 91,84 кг (О, 1322 моль)

Ip-(2 -метокси карбонилэтил)- 2-этил-1, 2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индол(2, 3-ц)-хинолизиндибeнзoилтартpата. Выход 98,0Х (из расчета íà a: этильную

Форму) . (Ыэ) = -68,6 (С 1 в диметилформамиде). Содержание основания

48 Ä 49Х (по теории 48, 73X) т. пл. 139,5140 С.

Из полученной соли освобождают соответствующее основание, которое затем переводят в соответствующие метанолят и перхлорат, имеющие соответственно следующие свойства.

1р-(2- Иетоксикарбонилзтил)Ы-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин.— дол(2,3-a)хинолизинметанолят: т.пл.

151-152 С (мр ) = -27,6 (С = 1,диметилформамид) .

18-(2 -Метоксикарбонилэтил)-Ы-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолизинперхлорат: т. пл.

178-.180 С, I . e2,) = -23,5 (С 1, диметилформамид) .

Из маточной жидкости, остающейся в результате разделения, можно выделить соответствующие соли Р -этилантипода (после освобождения основания) .

Пример 2. Разделение 1-Тметоксикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-нндол(2,3-а) хинолизинметаиолята.

3 1258

100,0 r (0,2699 мол) 1-(2-метоксикарбонилэтил) — 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолизинметанолята растворяют в 200,0 мл дихлорметана при комнатной температуре, после чего добавляют раствор 100,0 r (0,2673 мол) днбензоил-с-винной кислоты в 400,0 мл днхлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь отфильтровывают, промывают дихлорметаном и сушат. а

Получают 91,7 г (0,1320 моль) 1-1g-(метоксикарбонилэтил)-18-этил1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол{2, 3-ц}хинолизиндибензоилтартрата Выход 97,8 (из расчета на 13-этильное производное). Содержание основания

48,5 (по теории 48,73 ), т.пл.139.140 С. (e II ) = +68, 8 (С = 1, диметилформамид) .

Из полученного неочищенного соединения могут быть получены соответствующие мета олят и перхлорат (после освобождения соответствующего î"нования).

1Ы-{Иетоксикарбонилэтил)-1(3-этил .1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2 ЗО

3-о)хинолизинметанолят:т.пл.150-152 С, (м j = +27,8 (С = 1, диметилформамид).

1 -(Метоксикарбонилэтил)-1 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2, 3-а)хинолизинперхлорат: т.пл. 178,5180 С, )k> = +24 (С = 1, диметилформамид), Из маточного раствора, остающегося после разделения, после освобожде-40 ния основания можно получить также соответствующие соли с -этилантипода.

Пример 3. (-)-13-(2 -Метоксикарбонилэтил) — 1 -этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 128-М-октагидроиндол (2, 3-а) хино- 45 лизин.

34,7 г (0,05моль) (-) — 1P — (2 -меt токсикарбонилэтнл)-1 }-этил-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-д)хинолизин-5 в виде (-)-дибензоилтартрата 50 в 70 мл диметилформамида подвергают гидрированию в присутствии 0,25 r

10%-ного палладия на актнвированном угле в качестве катализатора в течение 2,5 ч при 40 С и атмосферном дав- у ленни . Катапизатор отфильтровывают и промывают 10 MII диметилформамида в виде двух порций. К фильтрату добав326 4 ляют при интенсивном перемешивании

200 мл 5%-ного водного раствора метанола. При этом осаждается (-}-дибенэонлтартрат соединения, указанного в заголовке. Продукт промывают10 мп хододного метанола в виде двух порций и сушат. Выход 26 r (75X), т.пл. 150152 С. (I, 1 = -120,1 (С = 2, диметилформамнд) .

Пример 4 (+)-1 -(2 Иетоксикарбонилэтил)-1 -этил-1,2,3,4,6,7, 12, 121- -октагидроиндол(2,3-а)хинолизин.

Согласно примеру 3, но исходя из

34,7 г (0,05 моль) (+)-1а -(2 -меток"икарбонилэтил) -1P-1, 2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-u)хинолизина-5 в виде (+)-дибензоилтартрата, получают укаэанное в заголовке соединение, имеющее вес 25,5 г (выход 73,5Х): т.пл. 150-151 С. (о 1 = +199,8 (С 2, диметил ормамид) .

Пример 5. (+)-13-(2 -Меток сикарбонилэтип)-Ы-этил-1,2,3,4,6,7, 12, 12о- -октагидроиндол(2,3-o)хинолизин, 4,39 г (0,01 моль} (-)-1p-(2-метоксикарбонилэтил}-1 -этил-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хино" лизин-5-перхлората суспендируют в

100 мл метилового спирта при 60 С, после чего добавляют при .той же тем-. пературе 1 ч. 1,2 г боргидрида натрия в виде нескольких порций, после чего реакционную смесь перемешивают еще

t ч, От реакционной смеси отгоняют

70 мп метилового спирта и перемешивао ют полученный остаток при 0 С, про мывают его, наливая сверху охлажденный метиловый спирт, после чего hpo-. мывают до нейтральной реакции дистиллированной водой. Получают 1,7 г (50X) указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 108-109 С.

) = +69 7 (C 1, трихлор метан), Пример 6. (-) "1М-(2 -ИетокI сикарбонилэтил)-1р -этил-1,2,3,4,6,7, 12, 123 -а-октагидроиндол(2,3-а)хико- . лизин.

Согласно примеру 5, но исходя из

4,39 r (0,01 моль) (+)"1 -(2 -метоксикарбонилзтил) — 1P-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолизин-5-перхлората, получают 1,73 г (выход 51X) укаэанного в заголовке

26 Ь (9 1 = -69,4 о (С 1, трихлорметан) .

H p H u e p 8. (+)-)Il-(2 -Карбоксиэтил) -1 (-этил-1, 2, 3, 4,6, 7, 129 12р

- -октагидроиндол(2, 3-а) хинолизин, 6,8 г {0,02 моль) (+)-1P-(2 -ме/ токсикарбонилэтил)-1о -этил-1,2,3,4, 6,7, 12,125 -Р-октагидроиндол(2„3-ч)хинолизина, 80 мл метанола, 4 мл воды и 2 г гидрата окиси натрия кипятят с обратным холодильником l ч, после чего из смеси отгоняют 50 мл при пониженном давлении, добавляют к ней

80 мл воды и доводят рН до 6,5 посредством 1И водного раствора лимонной кислоты (при 60 С) . Указанное в заголовке соединение отфильтровывают при

20 С, после чего промывают двумя порциями дистиллированной воды общим количеством 50 мл. Получают 6,34 г указанного в заголовке соединения (выход 99X)9 имеющего т.пл. 144 С о

{c разложением) . jg ) +5294 (С = 1, этанол) .

Пример 9. (-) -1<-(2 -карбокI сиэтил) — )P-этил-1,2,3,4,6,7, 12, 12/3g-октагидроиндол{2,3-ц)хинолизин.

Согласно примеру 8, но исходя из

6,8 г {0,02 моль) {-)-1о -(2 -меток1 сикарбонилэтил)-1 -этнл-1,2,3,4,6„7, 12, 12о-М-октагидроиндол(2,3-a)хииолизина получают указанное в заголов9 о ке соединение, имеющее т,пл, 144 С (с разложением} .

9ц)4896(С 1 9этанол) °

Пример 10. (-) -13- ((2 -Иетоксикарбонил-2 -гидроксиимино)"

-зтил)-Ы-этил-1,2,3,4,6,7,12, 128-о -октагидроиидол(2,3-а) хинолизйн и его хлоргидрат.

К 34 г {О,t моль) (-)-16-(2 -ме1 токсикарбонилэтил)-1к-этил-1,293949

6,7,12,12e -a .-октагидроиндол{2,3-a)хинолизина в 20 мл абсолютированного толуола добавляют сначала 55-60Х-ный раствор в толуоле 30 мл трет-бутилнитрила, а затем — 17 г (0,15 моль) трет-бутилата калия. Реакционную о смесь перемешивают при 25-30 С в течение 20 мин, затем медленно добавляют 150 мл абсолютированного метао иола и смесь перемешивают при 40 С в течение 3 ч ° Затеи реакционную

6 смесь охлаждают до 20 С, подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой, добавляют 50 мл воды и перемешивают при +5 С в течение 2 ч. о )capок отфильтровывают, отмывают от хлористого калия водой и сушат полу5 12583 соединения, имеющего т.пл,108-109 С. (", 1 - -68,9 (0 - 1, ц метан).

П р и и е р 7, Разделение рацемата транс-1-(2 -метоксикарбонилI

5 этил) -1-зтил-1 „2, 3, 4, 6, 7, 12, 126-охтагидроиндол(2,3-й) хинолизина.

34 г (0 l моль) указанного в заголовке соединения суспендируют в

400 мл метилового.спирта при 55 С и 90 добавляют к полученной суспензии прн этой же температуре 15 г (О, l моль)

Д-винной кислоты в 40 мл метилового спирта (при 55 С), Гомогенный раствор охлаждают до 15 С. Осаждающийся при этом (+)-1 )-(2 -метоксикарбонилэтил) -10-этил- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12IIl-ð-октагидроиндол (2, 3-а) хинолизин-5-Д-тартрат отфильтровывают и промывают двумя порциями холодного метанола 20 (всего 50 мл).

Получают 24, 1 г (выход 98,32) указанного в заголовке соединения, имеющего т,пл, 213-215 С. о„ (a ) = +44,8 (С = 1 диметил- 25 формамид) .

Соответствующее основание освобож" дают следующим образом.

Продукт растворяют в 200 мл воды, рН доводят до 9 посредством водного 36 раствора аммиака, после чего смесь экстрагируют тремя порциями дихлорметана общим количеством 120 мл. После сушки раствора из него отгоняется растворитель. Полученный маслообразный остаток кипятят с 30 мл метанола.

Получают 15,5 г (выход; 9 1,57) (+)-13-(2 -метоксикарбониЪэтил)-1 -этил-i,2,3,4,6,7, 12, 12)-(-октагидроиндол(2,3-о)хинолизина, имеющего т.пл.108 5-109 С. (М ) = +70,1 (С = l, трихлорметан) .

Из маточного метанольного раствора, остающегося после разделения, вы-,95 деляют другой оптический изомер. Указанный раствор разгоняют до объема„ равного 100 мл, разбавляют 200 мл воды и после доведения рН до 9 посредством водного раствора аммиака экстрагируют тремя порциями дихлорметана общим количеством 120 мл.

Смесь сушат, отгоняют из нее растворитель и кипятят полученный маслообразный остаток с 30 мл метанола. Получают 15„ 1 г (выход 89X) (-)-1с -(2

-метоксикарбонилэтил)"1Р-этил-l,2, 3,4,6,7, 12, 126-g-октагидроиндол(2

З-п)хннолизнна, имеющего т.пл.109 С.

12583

7 ченный при этом осадок. Получают

32,5 г (выход 80X) хлоргидрата указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 265-272 С (с разложением). (о ) = -57 (С = 1, диметилформамид), Иэ полученного гидрохлорида можно получить свободное основание в ре" зультате суспендирования соли в 80 мл метанола н добавления к полученной 1О ,суспензии по каплям при перемешивании смеси 25 мп 25Х-ного водного раствора гидрата окиси аммония и 40 мл воды. По ле еремешивания в течение о

1 ч смесь охлаждают до 10 С, фильтру- 15 ют, промывают водой и сушат. Получают 24-25 r указанного в заголовке о соединения, имеющего т.пл, 208-210 С. о (э ) = -62 /С = 1, диметилформамид).

П р и и е р 11, (-)-13-((2 -Метоксикарбонил-2 -гидроксиимино)-этил1 -1К-этнл- 1, 2, 3,4, 6, 7, 12, 12в-о -октагидроиндол(2,3-а)хннолиэин.

Q. Согласно примеру 10, но при за- 2» мене трет-бутилата калия на 15 r трет-бутилата натрия, получают 24 г (выход 60Х) указанного в заголовке соединения. о . Согласно способу, описанному в разделе а, но при добавлении к реак-. ционной смеси также 7 мл диметилформамида, получают 32,5 г (выход 80X) укаэанного в заголовке соединения.

П р и м е Р 12. (-)-tP-f(2 -эток-35 ( сикарбонил-2 -гидроксиимино) этил)- t<-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 1 28-Ы-октагидроиндол (2, 3-а) хинолиэин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но при заме- 4О не метанола на 150 мп абсолютированного этанола, получают 25 r солянокислой соли указанного в заголовке соединения (выход 60X), имеющейт.пл. 257-260 С.

45 (oh Ð) = -55 (С = 1, диметилформамид) .

Соответствующее основание освобождают в водном растворе этанола с добавкой 25Х-ного раствора гидрата оки-»О си аммония также согласно примеру 10.

При этом получают 21 г указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 172-173 С. (Ыэ ) = -118 (С 1, трихлормеПример !3. (+)-tg-((2 -Этоксикарбонил-2 -гидроксиимнно) -этил)—

-1 «этил-1, 2, 3,4,6, 7, 12, t 2s Q-окта26 8 гидроиндол(2,3-а)-хинолизин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из

34 r (+)-1 -(2 -метоксикарбонилэтил)-1p-этил-1,2,3,4,6,7,12,t2s - -октагидроиндол(2,3-а)хинолизина и используя в качестве спирта 150 мл абсолютированного спирта, получают 25,2 r хлоргидрата указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл.258-260 С. (a ) +55 (С 1, диметилформамид) .

Соответствующее основание освобождают в водном этаноле с добавкой

25Х-ного раствора гидрата окиси аммо" ния, также согласно примеру t0. В результате получают 21,3 г указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 171-172 С. (Ы u j = +118 (С = 1, трихлорметан) .

Пример 14. (-)-1о -((2 -меI токсикарбонил-2 -гидроксиимино)этил) - tg-этил-1, 2,3,4,6, 7, 12, 12в-4-октагидроиндол(2, 3"4) хинолидин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из

34 г (О, 1 моль) (-)-Ъ-(2 -метоксикарбонилэтил)-13-этил-1,2,3,4,6,7, 12, 126-е -октагидроиндол(2,3-а)хинолиэина, получают 24,3 г (выход 60Х) хлоргидрата указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 214-215 С. о (ю ) = -46 (С 1, диметилформамид) .

Полученный хлоргидрат суспендируют.в 50 мл воды, добавляют 100 мл хлороформа, после чего доводят рН до

9 посредством 25Х-ного водного раствора гидрата окиси аммония. Фазу в хлороформе отделяют и экстрагируют

20 мл хлороформа. Обьединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме и перекристаллиэовывают остаток иэ 30 мл дихлорэтана. Получают 16 r . указанного s заголовке соединения, имеющего т.пл. 166" 168 С.

fo! ) -54 (С 1, диметилформамид) .

Пример 15. (+)-th)-((2 -меf токсикарбонил-2 -гидроксиимнно)"

-этил) — toL -этил-,1, 2, 3,4, 6, 7, 12, 12в- -октагидроиндол(2,3-ч)хинолиэии и его хпоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя Hs

34 г (0,1 моль) (+)-tP-(2 -метоксикарбонилэтил)-10L-этил-1,2,3,4,6,7, 9 1258326 10 о +

12, 12в -p"oêòàrèäðoèíäîë(2, 3-а} хинолй- 0(в.1 — (" — 1 диметилформамид) зина, получают 25 r (выход 61,5 ) Пример 19. Этиловый эфир хлоргидрата указанного в заголовке (+}-транс-аповинкаминовой кислоты. соединения,.имеющего т.пл.214-215 С. 4,75 г (0,025 моль) моногидрата

fcc> ) = +46 (С = 1, диметилфор- g п-.толуолсульфоновой кислоты нагревамамид) . ют с обратным холодильником в колбе, Из хлоргидрата получают соответ- оборудованной водяным холодильником ствующее свободное основание соглас- Маркуссона, при атмосферном давлении, но примеру 14, Получают 19,2 r ука- после чего добавляют толуол до 70 мл занного в заголовке соединения, имею- 1О и вводят 4, 2 г (0,01 моль) (-) -tgщего т.пл. 166-168 С. — Г(2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиимн(е в ) = +53, 2 (С = t, диметил- (но)-этил) — tp -этил-1, 2, 3,4, 6, 7, 12, 12рформамид) . -((-октагидроиндол(2,3-а)хинолизнн-!

Пример 16. (-)-1(-((2 -qqoK хлоргидрата. Реакционную смесь нагресикарбонил-2 -гидроксиимино) -этил) — 15 вают с обратным холодильником в тече-111-этил-1,2,3,4,6,7,12, 126-0(-окта- ние 1,5 ч и добавляют к ней при комгидроиндол(2,3-0() -хинолизин и его натной температуре 30 мл воды, Зна. хлоргидрат. чение рН смеси доводится до 9 посредСогласно примеру 10, но исходя из ством водного раствора гидрата окиси

35,4 г (О, 1 моль) (-)-tot-(2 -этокси- 20 аммония. После отделения толуольной карбонилэтил)-1Р-этил-t„2,3,4,6,7, 12, фазы растворитель отгоняют при пони, 128 -К"октагидроиндол(2,3-п)хинолизи- женном давлении, а маслообразный осна и используя в качестве спирта таток кипятят с 5 мл этанола и фильо

150 мп абсолютированнсго этанола, по- труют смесь при О С. Плучают 3, 14 г лучают,23 г (выход 55 ) указанного 2> (выход 90X) указанного в заголовке о в заголовке соединения, имеющего соединения, имеющего т,rm 120-122 С. т.пл. 247-249 С. (((„) = +144,4 (С = 1, трихлор(М Д = -44 (С = 1, диметилфор- метан), мамид) . Пример 20. Этиловый эфир

Пример 17. (+)-13- ((2 -эток-ЗО (-)-транс-аповинкаминовой кислоты, (ч

О сикарбонил-2 -гидроксиимино) -этил1— Согласно примеру 19, но исходя из

-1о -.этил-1,2,3,4,6,7, 12, f28 -окта- 4,2 г (0,01 моль) (+)-13-((2 -этокгидроиндол{2,3-а) хинолизин н его сикарбонил-2 -гидроксиимино) -этил)хлоргидрат. --1М-этил-1,2,3,4,6, 7, 12, 12В- -октаСогласно примеру 10, но исходя из 3g гидроиндол(2,3-о) хинолизинхлоргидра35,4 г (0,1 моль) (+)-".P-(2 -этокси- та, получают 3,18 r (выход 91 ) укакарбонилэтил)-1Ы-этил-1,2,3,4,6,7,12, занного в заголовке соединения, имею12В -p-октагидроиндол(2,3-(t)хинолизи- щего т.пл. 121-122 С . о на и используя в качестве спирта fa ) = -147,6 (С = t, трихлор150 мл абсолютированного этанола, по-40 метан), лучают 23, 2 г указанного в заголовке Пример 2t. Рацемат этилового соединения, имеющего т.пл. 248-249 С. эфира транс-аповинкаминовой кислоты. о

jot ) = 45 (С = 1,. диметилфор- Согласно примеру 19, но исходя из мамид). 4,2 г (0,01 моль) рацемата транс-1Пример 18. Рацемат транс-1- М вЂ” ((2 -этоксикарбонил-2 вЂ,гндроксиt

- ((2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиими- нмино) "этил) — 1-этил-1, 2,3,4,6, 7, 12, но) -этила-1-этил-1,2, 3,4, 6, 7, 12, 126" 12В-октагидроиндол{ 2,3-(t) хинолизин-октагидроиндол(2,3-а) -хинолизинхлор- хлоргидрата, получают 3, 22 г (выход гидрата. 92 ) укаэанного в заголовке соедине(о

Согласно примеру 10, но исходя из

35,4 (0,1 моль) рацемата транс-1--(2- Г" э1 (С = 1, трихлорметан) .

-зтоксикарбонилзтил)-1-этил-t,2,3,4, Пример 22. Рацемат этилового

6,7, 12,128-октагидроиндол{2,3-а}хино- эфира цис-аповинкаминовой кислоты, лйзина и используя в качестве спирта Согласно примеру 19, но исходя из

150 мп абсолютированного спирта, по- >> 4,2 г(0,0f моль) рацемата цис-i- ((2 ( луча.от 25, 1 r (выход 60%) указанного -этоксикарбонил-2 -гидроксиимино)— в заголовке соединения, имеющего этил) — I--этил- f,2,3,4,6, 7, t 2, 128-октат.пл, 226-228 С (с раложением) . гидроиндол(2, 3-а) хинолизинхлоргидраIl 1258326 t2 та, полУчают 3, г (выход 92X) ука- в заголовке соединения, имеющего

3 22 занного в -заголовке соединения, имею- т.пл.144-151 С. щего т.пл. 122 С. (et ) * +147 е (С ** 1, трихлормеfc4s 1 = и Р (С = 1, трихлорметан). тан), Пример 24. Этиловый эфир

Hp и и е р 23. Этиловый эфир (-)-цис-аповинкаминовой кислоты. (+)-цис-аповинкаминовой Кислоты. Согласно примеру 19, но исходя иэ

4,2 г (0,01 моль) (+)-1®-P2 -этокси-Согласно примеру 19, но исходя из каРбо"ил 2 гндРоксиимино) s™ì33 1Р

4 2 г {0,01 моль) (-)-fg-((2 -этокси-1О -этил-1 2,3 ° 4,6,7,12,12b.-р-октагидкарбонил-2 -rwpoxcaaaaao) -sraat -1 - роиндол(2,3-6)хинолизинхлоргидрата, -этип-1,2,3,4,6,7,12,126-к-октагидро- нолучают 2,52 г (выход 60X) указаниоиндол(2,3-о)хинолизинхлоргидрата, по- ro в заголовке соединения, имеещего лучают 3, 14 г (выход 90X) указанного т.пл. 148-151 С.

Составитель И.Федосеева

Редактор М. Келемеш Техред И. Хсланич Корректор C.Øáêèàð

Заказ 5043/60 Тирая 379 Подписное

ВНЙИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.уигород, ул, Проектная, 4