Способ получения рацемических или оптически активных производных 9- или 11-аминоэбурнанкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„142820

yg 4 С 07 D 461/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

I (3,. формулы I

Н

31 в,о -с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3923279/23-04 (22) 11 ° 07.85 (31) 2251/2703/84 (32) 11.07.84 (33) HU (46) 30.09.88. Бюл. У 36 (7i) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (HU) (72) Андраш Вердеш, Чаба Сантаи, Иштван Молдваи, Бела Штефко, Дора

Гроо, Эгон Карпати, Бела Кишш, Эржебет Лапиш, Иштван Ласловски, Ева

Палоши, Ииклош Рис, Жолт Сомбатели и Ласло Спорни (HU) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) Патент Франции Р 244846, кл. С 07 D471/22,,1980 °

Патент Франции В 2342980, кл. С 07 0.519/04, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

9- ИЛИ 11-АМИНОЭБУРНАНКАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (») Изобретение. относится к гетеро. циклическим соединениям, в частности к получению рацемических или оптически активных производных 9- или

11-аминоэбурнанкарбоновой кислоты где Н вЂ” аминогруппа или NHC0R групгде R g — Н, С -С -алкил, циклогексил, фенил, возможно замещенный галоидом, тиофенилом, нитрофенил, или К„ — группа NHSOgR3, где КЗ—

С -С -алкил, Н л — Н, С -С4-алкил, при условии, если Rq †.аминогруппа, то К4 не может быть С1 -алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения — разработка способа получения новых более активных соединений. Синтез ведут из оптически активного или рацемического производного соецинения формулы I где в положе нии 6- В, а в положении 7 -А и R яетил или Н, К вЂ” H N, А и В вместе образуют связь или А — гидроксигруппа,  — Н, причем, если А и В вместе образуют связь, то Ra — Н, ацилиро- . ванием или этерифицированием. Процесс ведут с последующим возможным переэтерифицированием полученного продукта, после чего его при необходимости дегидратируют с помощью п-толуолсульфокислоты. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде кислотноаддитивных солей. 5 табл.

1428200

Изобретение относится к способу получения новых синтетических производных винкаминовых алкалоидов, содержащих в 9" или 11-положении замещенную в случае необходимости аминогруппу производных эбурнанкарбоновой кислоты, их оптически активных иэомеров, или их солей общей формулы: я„о — с

11

О где R< — аминогруппа или NHCORg группа, Rg - атом водорода, С9-С4-алкил, циклогексил, фенил, возможно .замещенный атомом галои- да, тиофенил, нитрофенил, группа NHS0gK,g, где R>

С -С4 -апкл;

K4 — атом водорода, C„ -Сд-алкил. при условии, если Rq — аминогруппа, то R4 не может быть С -алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — создание новых производных збурнанкарбоновой кислоты, обладающих широким спектром фармакологической активности, превосходящей таковую для известных структурных аналогов и веществ-эталонов.

Пример 1. 11-Бенэоиламиноаповинкаминовая кислота..

3937 г (0901 моль) (+)-11-аминоаповинкаминовой кислоты растворяют в 100 мл натрового щелока и добавляют в раствор при комнатной температуре 1,7 мл (0,015 моль) хлористого бензоила. Смесь перемешивают 2 ч, затем еще раз смешивают с таким же количеством хлористого бензоила и перемешивают еще 2 ч. Смесь нейтрализуют при помощи 10%-ной соляной кислоты, осадок отфильтровывают и промывают сначала 50 мл воды с температурой 50-60 С, затем 50 мл холодной воды и сушат. Получают 3,30 г (75%) заглавного продукта, который имеет точку плавления при 244-248 С.

Вычислено,%: С 73,45; Н 6, 16;

К 952., CgyH 2pN)0g (М=441,52)

Найдено, Х: С 73 62; Н 6 82;

N 9,48.

Пример 2. 11-(2-Тиофенкарбониламино)-аповинкаминовая кислота.

3,37 г (0,01 моль) (+)-!1-аминовинкаминовой кислоты растворяют в

100 мл натрового щелока и добавляют

1р в раствор при перемешивании при комнатной температуре 3 мл (0,03 моль) хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают полчаса и затем нейтрализуют добавкой 10Х-ной

15 соляной кислоты. Осажденные кристаллы отфильтровывают и три раза промывают, каждый раз при помощи 40 мл воды. После сушки получают 3,26 г (73%) заглавного соединения, кото-, 20 рое имеет точку плавления при 246248 С.

Вычислено, Х.: С 67, 10," Н 5,63

N 9,39.

CggHggN 0pS (M-447,5)

25 Найдено, %: С 67,35, Н 6,00

N 9,40.

Пример 3. Этиловый сложный эфир 11-аминоаповинкаминовой кислоты.

3Р 3,95 г (0,01 моль) этилового сложного эфира 11-нитроаповинкаминовой кислоты выдерживают при перемешивании 1 ч при 100ОС в смеси из 50 мл этанола и 10 мл концентрированной

1 соляной кислоты с 6 г ОловяннОЙ пыли. Смесь фильтруют в горячем состоянии и полученный раствор выпаривают в вакууме досуха. Остаток поглощают в 100 мл воды и при помощи

40 н.натрового щелока устанавливают щелочную среду до рН 10. Осажденный осадок отфильтровывают, трижды промывают, каждый раз 40 мл 1Х-ного натрового щелока, и трижды, каждый

45 раз 40 мл ВОды, ПОсле сушки полу чают 2,80 r (77%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 86-88 С.

Смесь из 3,83 r (0,01 моль) зти50 лового сложного эфира 11-аминовинкаминовой кислоты, 7,0 г п-толуолсульфокислоты и 150 мл бензола кипятят 8 ч при флегме с применением водоотделителя. Затем смесь охлажда-, 55 ют до комнатной температуры смеши9 вают с 100 мл воды и при помощи концентрированного водного аммиака уста. навливают щелочную среду до рН 8.

Водную фазу отделяют, органическую

1428200 фазу трижды промывают, каждый раэ

100 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток растирают с простым эфиром, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 3,0 г (82X) заглавного соединения.. 10

П р и м е. р 4. Этиловый сложный эфир 11-(метилсульфониламино)-аповинкаминовой кислоты ° НС1.

1,62 r (0,0044 моль) этилового сложного эфира 11-амйноаповинкамино- 15 вой кислоты растворяют в 10 мл безводного пиридина и добавляют к раствору при охлаждении 0,6 мл (0,008 моль) метилсульфонилхлорида в

10 мл хлороформа. CMecb перемешивают при 0 С 3 ч и затем выпаривают в вакууме досуха. К остатку добавляют

50 мл этилацетата, 25 мл насыщенноpro водного раствора бикарбоната натрия.и 50 мл воды. Фазы отделяют друг 25 от друга, органическую фазу дважды промывают, каждый раз 30 мл воды, затем сушат и выпаривают в вакууме досуха. Остаток (1,87 r 96X) представ ляет заглавное соединение в форме ос- 30 нования. его растворяют в 15 мл ацетона и раствор подкисляют до рН 3 посредством солянокислого этанола. Пос ле добавки 45 мл дийзопропилового простого эфира осаждаются кристаллы, которые отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Полу-, чают 1,56 .г (74X) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 230-234 С.

Вычислено, : С 57,53; Н 6,29; и 8,75, S 6,67; Cl 7,.38.

CgyHgg Ng04S ° HCl (M=480 11).

Найдено, .: С 57,42," Н 6,87;

N 8,56; 8 6,43," Cl 7,40.

П. р и м е р 5. Этиловый сложный эфир.11-аминовинкаминовой кислоты.

7,4 г (0,02 моль) 11-аминовинкамина кипятят при флегме 2 ч в 500 мл этанола в присутствии 0,5 r трет-бутилата калия. Смесь выпаривают досуха 50 в вакууме и остаток растирают со смесью из 200 мл воды и 40 мл этанола. Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают тремя частями сме, сью иэ 100 мл воды и 20 мл этанола.

Получают 5,43. г (71X) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 184-186 С °

4,.

Пример 6, Этиловый сложный эфир 9-аминоаповинкаминовой кислоты— хлоргидрат.

Исходя из 3,83 r (0,01 моль) этилового сложного эфира 9-аминовинкаминовой кислоты получают описанным в примере 3 способом 2,84 (78X) основания заглавного соединения. Основание растворяют в 20 мл ацетона, раствор подкисляют солянокислым этанолом до рН 3 н после добавки 20 мл изопропилового простого эфира кристаллы отфильтровывают, промывают простым . эфиром и затем сушат. Получают 2,7 г (69X) заглавного соединения, которое о имеет точку плавления при 218-222 С.

Вычислено, :. С 65,68; Н 6,71;

N 10,44; Cl 8,83.

Ср Нд М О НС1 (M=401,96)

Найдено, Ж: С .65,86, Н 6,90;

N 10,28, Cl 8,78.

3,37 r (0,01 моль) (-)-9-аминоаповинкаминовой кислоты в 100 мл безводного этанола в присутствии 1 r молекулярного сита с диаметром mop

3 А (Альдрих 20,859-2) обрабатывают сухой газообразной соляной кислотой.

Смесь сначала насьпцают газообразной соляной кислотой, затем при непрерыв-, ном пропускании газообразной соляной кислоты смесь кипятят 3 ч при фпегме.

Раствор выпаривают досуха и остаток смешивают с 20 мл этилацетата. Осажденные кристаллы отфильтровывают,промывают этилацетатом и затем сушат.

Получают 3, 13 г (86 ) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 218-222 С..

Пример 7. Этиловый сложный эфир 9- (метилсульфониламино) -аповинкаминовой кислоты НС1.

В раствор 1,20 r (0,0027 моль) этилового сложного эфира 9-амино-. аповинкаминовой кислоты HCl в 15 мл безводного пиридина добавляют при охлаждении льдом при 0 С 0,37 мп (0,005 моль) метилсульфонилхлорида.

Смесь перемешивают при 0-5 С 2 ч о и затем выпаривают досуха в ваку- уме. Остаток растворяют в 50 мл хло-,роформа раствор промывают сначала

25. мл насыщенного водного раствора карбоната натрия, затем три раза промывают водой, каждый раз 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают. Получают 1,09 г (91X) маслянистого вещества, которое представляет форму

1428200 основания заглавного соединения. Основание растворяют в 40 мл ацетона

; и раствор подкисляют солянокислым этанолом до рН 4. Добавкой простого эфира осаждают кристаллы, которые отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Выход 1, 13 r (86 ), точка плавления 189-192аС.

Вычислено, : С 57,53; Н 6,29, N 8,75; S 6,67; Cl 7, 38.

C gyH ggN 04 S ° НС1 (M=480, 1 1) .

Найдено, .: С 57 70, Н 6,80, N8,72, "",$6,40, Cl 7,51.

Пример 8. Этиловый сложный эфир 9-аминовинкаминовой кислоты.

Исходят из 7,4 г (0,02 моль) 9-аминовинкамина и работают по описанному в примере 5 способу. Выход.

5,82 r (75 ), точка плавления 232234 С;

Пример 9. Метиловый слож.ный эфир 11-(4-натробензоидамино)-аповинкаминовой кислоты.

B раствор 1,.3 г (0,0037 моль) 11-аминоаповинкамина в 10 мл безводного пиридина добавляют при комнатной температуре 1,3 г (0,007 моль) хлористого п-нитробензоила.Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и затем смешивают с 100 мл ледяной воды и 150 мл этилацетата.

Устанавливается рН 8 посредством натрового щелока. Органическую фазу отделяют, промывают четыре раза,каждый раз 25 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают в вакууме досуха.

Остаток растирают с 100 мл простого эфира. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 1,68 г (91%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 206208аС

Ig- NMR (CDCly)) : Et 1,02t (3), СН О 3,98 $ (1), NH .8,58 S (1), Ar-H

7,32-8,08 ш (7), протоны каркаса 1,43,26.

Пример 10. 11-(2-Фторбензоиламино)-винкамин. В раствор 2, 1 г (0,015 моль) о-фторбензойной кислоты в 100 мл безводного диметилформамида добавляют при ОаС при перемешивании

4,0 r (0,02 моль) дициклогексилкарбодиимида. Смесь, перемешивают 10 мин и затем смешивают с 3,7 r (0,01 моль)

11-аминовинкамина. Потом перемешивают при 0 С еще 1 ч. Реакционную смесь оставляют на ночь, осажденный . дициклогексилкарбамид отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в ваку-. уме. Остаток растворяют в 400 мл этилацетата и раствор ставят на ночь в холодильный шкаф. Выкристаллизованные остатки дициклогексипкарбамида снова отфильтровывают. Фильтрат про10 мывают четыре раза соляной кислотой, каждый раз по 50 мл, дважды водой, каждый раз по 50 мл, затем трижды насыщенным раствором бикарбоната натрия по 50 мл и снова дв" раза по 50 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси из 50 мл этилацетата и 250 мл петролейного эфира в горячем состоянии. Осаждающиеся при охлаждении кристаллы отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и затем. сушат. Получают 3,8 г (78%) заглавного соединения, которое имеет точку

25 плавления при 202-205 С.

Ig- NMR (CDCly) У: Et 0,90 t (3), СН О 3,90 $ (3), ОН 4,76 $ (i)

Ar-Н 7,05-8,70 m (7), протоны каркаса 1,00-3,4 m (12).

II p и м е р 11. 9-Ацетаминовинкамин.

В раствор 6,6 г (О 018 моль) 9"

-аминовинкамина в 600 мл метанола добавляют при 0 С 66 мл уксусного ан= гидрида.. Реакционную смесь перемеши35 вают полчаса при ООС и затем при перемешивании смешивают с 800 г ледяной воды и 120 г карбоната калия. Метанол отгоняют в вакууме, оставшуюся

40 водную фазу экстрагируют пять раз дихлорметаном, каждый раз по 100 мл.

Соединенные органические фазы промывают три раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и

45 после фильтрования выпаривают досуха.

Остаток смешивают с 50 мл простого эфира. Кристаллы промывают 50 мл простого эфира и затем сушат. Получают 5,92 r (80 ) заглавного соединения, которое имеет точку плавления

50 при 144-147 С.

Пример 12. 11-(2-Тиофенкарбониламино)-винкамин.

В раствор 19,9 r (0,054 моль) 11-аминовинкамина в 100 мл пиридина добавляют при перемешивании при 20 С

7,2 мл (0,067 моль) хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты в 20 мл бензола. Смесь перемешивают при за28200

15

30

7 14 данной температуре 2 ч и затем смешивают с 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, с 50 мл воды и с 200 мл этилацетата. Потом отделяют друг от друга фазы, органическую фазу промывают два раза по

30 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток смешивают с 200 мл простого эфира, отфильтровывают осажденные кристаллы и четыре раза промывают по 50 мл простым эфиром. Получают

18,4 г (71 ) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при

229-231 С.

Пример 13., 11-(2-Тиофенацетиламино)-винкамин.

В раствор 0,3 г (0,0022 моль) тиофен-2-уксусной кислоты в 10 мл безводного диметилформамида добавляют 0,43 r дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 мин и затем смешивают с 0,74 г (0,002 моль) 11.-аминовинкамина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и затем ставят на ночь в холодильный шкаф.

Выкристаллизованный дициклогексилкарбамид отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл этилацетата и раствор .промывают сначала в 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем три раза по 10 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток смешивают с 20 мл простого эфира, осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и потом сушат. Получают 0,51 r (52 ) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 153-155 С.

IH. NMR (CDCl) ) f : Et 0,90 t (3), 1,7 q (2), СН О 3,88 S (3), СН СО

3,94 S (2), Н-3 4,00 S (1), ОН 4,70 (1) Ar-Н 6,80-7,65 m (6), CONH

7,48 (1).

Пример 14.. 9-Ацетиламидоаповинкамин.

Раствор 5,6 г (0,014 моль) 9-ацетамидовинкамина в 300 мл бензола кипятят в присутствии 6,8 r п-толуолсульфокислоты с применением водоотделителя 4 ч при флегме. Смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды, устанавливают рН водной фазы до 8 посредством концентрированного аммиака н затем экстрагируют. Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и потом выпа- ривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в горячем виде в 50 мл этилацетата, раствор охлаждают, осажденны кристаллы отфильтровывают и промЫвают этилацетатом. Получают 5,0 г (91 ) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 138-140 С.

ХН- NMR (CDClg)д ; Et 0,99 t (3), СН СО 2, 16 S (3), СНБО 2,16 S (3), (3), H-3 4,05 S. (1), H- 15 6, 18 S (1); Ar-Н 7,0-7,65 ш (3).

Пример 15. 11т(3,4,5-Триметоксибензоиламино)аповинкамин.

1д3 г (0,0023 моль) 11-(3,4,5-триметоксибензоиламино)-винкамина и 1,0 г п-толуолсульфокислоты кипятят в 50 мл бензола с применением водоотделителя 2 ч при флегме. После охлаждения смесь смешивают с 20 мл воды и устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированного аммиака, фазы отделяют друг от друга, органическую фазу промывают три раза по 20 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 3 мл ацетона в горячем виде, раствор сме35 шивают с 15 мл петролинейного эфира и затем охлаждают. Оеажденные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и потом сушат. Получают 1,03 г (83 ) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 150-152 С.

Пример 16. 11-Пивалоиламино". аповинкамин.

0,68 г (0,0015 моль) 11-пивалоиламиновинкамина кипятят в 20 мл бензо45 ла в присутствии 0,70 r безводной и-толуолсульфокислоты с применением водоотделителя 3 ч при флегме. Смесь охлаждают, смешивают с 20 мл воды и . затем устанавливают щелочную среду

50 до рН 8 посредством концентрированно.го аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают четыре раза по 10 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпа55 ривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 25 мл горячего гексана при добавке нескольких капель ацето.на. Раствор охлаждают, осаждающиеся

14 кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном и затем сушат. Получают, 0,44 г (68 ) заглавного соединения, ., которое имеет т. пл. при 110-114 С.

Пример 14. 11-Ацетамидоапо; винкамин.

18, 1 г (0,044 моль) 11-ацетамидовинкамина в 900 мл бензола кипятят в присутствии 22 r и-толуолсульфокислоты с применением водоотделителя 5 ч при флегме. Смесь охлаждают, смешивают с концентрированным аммиа ком до получения щелочной среды с рН 8. Бензольную фазу промывают три раза по 300 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток промывают 50 мл ,дииэопропилового простого эфира и затем сушат. Получают 14,35 г (83 ) заглавного соединения, которое имеет точку плавления.при 136-140 С.

Пример 18. 11-(2-Фторбензоидамино)-аповинкамин.

Смесь из 9,5 r (0,019 моль) 11- (2-фторбензоиламино)-винкамина, 20 r п-толуолсульфокислоты и 500 мп бензола кипятят с применением водоотделителя 2 ч при,флегме. Смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды и устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированного, аммиака. Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из 300 мл диизопропилового простого эфира. Получают 7, 14 (86 ) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 102-105 С. о (411 = -2,40 (с=1, дихлорметан) .

NMR (CDClg) 6: Et 1,О2 t (3), 1,95 q (2), СН О 4,01 $ (1), Н-3

4,30 S (1), Н-15 6,18 S (1), Ar-H . 6,95-8,00 m (6), Н-12 7,92 d (1), 7,14 сЫ и 8,22 dd (1), NH 8,45 и

8,62 S (1), протоны каркаса 1,00—

3.4 m (10).

Пример 19. 11-(2-Тиофенкарбониламино)-аповинкамин.

Смесь иэ 15, 1 г (0,031 моль) 11†(2-тиофен-карбониламино)-винкамина, 400 мл бензола и 17 r й-толyоsfсyльфокислоты кипятят с применением водоотделителя 2 ч при флегме. После ,охлаждения смесь смешивают с 100 мл воды и устанавливают щелочную среду

28200 1О до рН 8 посредством концентрированного аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают пять раз по 50 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из 100 мл диизопропилового простого эфира. Получают 14,0 г (96%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 138—

140 С.

6,7 r (0,015 моль) 11-(2-тиофен-карбониламино)-аповинкаминовой кис16 лоты растворяют в смеси из 20 мл аце" тона и 15 мл натрового щелока и добавляют к раствору при комнатной температуре при перемешивании 1,5 мл диметилсульфата. Смесь перемешивают

20 90 мин, затем смешивают с 0,5 мл концентрированного аммиака и сгущают в вакууме до половины ее объема.

Осажденное вещество отфильтровывают, промывают два раза по 10 мл водой и

25 затем сушат. 6,5 r (95 ) составляет выход заглавного соединения, физические данные которого совпадают с физическими данными изготовленного выше продукта.

Ф

Пример 20. 11-(Бензоиламино)-аповинкамин.

Раствор 4,4 г (0,01 моль) 11-бензоиламиноаповинкамина в 100 мл безводного метанола в присутствии 1 r молекулярного сита с диаметром пор

3 А (Альдрих 20,850-2) насыщают газообразной соляной кислотой. При непрерывном пропускании газообразной соляной кислоты смесь кипятят 5 ч

4 при флегме. Затем раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси иэ 100 мл этилацетата и 50 мл воды и устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированного аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают два раза по 30 мл водой и сушат над прокаленным сульфатом натрия. Раствор выпаривают досуха в ва- кууме и остаток перекристаллизовывают из приготовленной в соотношении

1:1 смеси диизопропилового простого эфира и гексана (всего 40 мл)..Получают 3,9 г (86/) заглавного соеди-. нения, которое имеет точку плавления при 129-132 С.

Х,- NMR (CDClg) 8: Et 1,00 t (3), СН О 4,00 $ (3), Н-3 4,10 $ (1), Н-15 6,12 S (1), Ar-H+NH 7,08-8,15

m (9) .

1428200

Пример 21. (2-Оксиэтиловый)-сложный эфир 11-(бензоиламино)-аповинкаминовой кислоты.

Смесь из 0,45 г (0,001 моль) 11-(бензоиламино)-аповинкамина, 10 мл этиленгликоля и 0,01 r трет-бутилата калия выдерживают 2 ч при 120 С и зао тем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 26 мл воды и раст- 1р вор экстрагируют два раза по 30 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают два раза по 10 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из

8 мл диизопропилового простого эфира.

Получают 0,38 r (787) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 136-138 С. 20

Пример 22. (2-Метилпропиловый)-сложный эфир 11-(бензоиламино)†.аповинкамыновой кислоты-хлоргидрат.

Смесь.из 0,8 г (0,0018 моль) 11-(бензоиламино)-аповинкамина, 20 мл 25 безводного изобутанола и 0,01 r третбутилата калия кипятят 2 ч при флегме и затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл дихлорэтана и раствор экстрагируют че- gp тыре раза по 5 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха. Получают 0,83 г (93%) заглавного соединения. Основание растворяют в 15 мл простого эфи35 ра, раствор подкисляют до рН 3, отфильтровывают соль, т. пл. гидрохлорида 185-186 С.

Пример 23. 11-(Циклогексил40 амико)-винкамин.

К раствору 1,85 г (0,005 моль) 11-аминовинкамина}в 80 мл безводного пиридина добавляют при комнатной температуре в течение 1 ч по каплям раствор 1,46 r (0,01 моль) хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты в

20 мл безводного бензола. Смесь перемешивают при комнатной температуре

2 ч и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в смеси из

50 мл этилацетата и 50 мл воды, устанавливают величину рН раствора при помощи концентрированного аммиака и фазы отделяют друг от друга. Органическую фазу промывают три раза по

25 мл водой, сушат и выпаривают до

1/3 ее объема и ставят на ночь в холодильный шкаф. Кристаллы отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и затем сушат. Получают 1,67 г (70Е) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 170-174 С.

Пример 24. 11-(3 -Бромпропионилал ино)-аповинкамин.

К 2,0 г (5,5 люль) 11-амичоаповинкамина ь 50 мл безводного пиридина добавляют при перемешивании и охлаждении льдом в течение 1 ч раствор

1,71 r (0,01 моль) хлористого 3-бром-пропионила в 30 мл безводного бензола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 50 мл этилацетата и 50 лл воды, устанавливают рН до 8 посредством концентрированного аммиака и отделяют органическую фазу. Раствор сушат и потом выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл метанола и осаждают простым эфиром. Осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и за" тем сушат. Получают 1,5 r (62X) заглавного соединения, которое иьйет точку плавления при 175-180 С.

Р

П р и и е р 25. 11-Циклогексиламиноаповинкамина.

Смесь из 4,79 г (0,01 моль)

-циклогексиламиновинкамина (пример

23), 220 мл бензола и 5,5 г и-толуол" сульфокислоты кипятят с применением водоотделителя при флегме . 6 ч. Смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды и устанавливают ее величину рН до 8 при помощи концентрированного аммиака. Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой„ сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают в вакууме.

Остаток растирают с простым эфиром, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 4,0 г (877) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 130-135 С. д

Предлагаемые соединения общей формулы (I) и их кислые аддитивные соЛи имеют сосудорасширяющие, спазмо" литические, антигипоксические и противоконвульсивные действия.

Сосудорасширяющее действие исследовали на собаках, которых усыпили смесью хлоралозы-пентоверонала".

Кровообращение в конечностях измеряли на бедренной артерии, о кровообращении в мозге получали данные измерением на орошающей большую часть

142820U l4 вотных, которым за 1 ч до начала опыта р.о. давали соединения.

Животные помещались в вакуумный

5 эксикатор и 20 с понижали давление до 170 торр.

Начиная с этого момента и до последнего дыхания измерялась продолжительность выживания. Успешно обра10 ботанными считали тех животных, у которых время выкивания на 100 про- должительнее, чем среднее время вьг живания контрольных животных. Из процентного количества защищенных жи15 вотных при помощи анализа по Пробиту вычисляли ЕД о-величины (табл.4).

Противоконвульсивное действие исследовали следующими методами.

Максимальный электрошок на мышах

2p (Iuinyard Е.А. и др.: I. Pharmacol.

Ехр. Ther 106, (1959). Шок у животных весом 22-24 r вызывали изогнутым электродом (20 мА, 0,2 с, шоковый прибор HSE типа 207). Защищенными

25 считали тех животных, у которых в результате лечения отсутствовала тонизирующая экстензия задних конечностей.

Выэыванныа метраэолом судороги у

З0 мышей (Everett, С.М. and Richa rds .В. I. Pharmacol Exp. Ther 81, 402/

/1944) . Животные получали после предварительного лечения подкожно 125 мг/кгпентилентетразола. Было зарегистри35 ровано отсутствие персистирующих клонических судорог и тонизирующих судорог разгибательной мышцы.

Вызванные стрихнином судороги (Kerley, T.Ь. и. др.: I. Pharmacol.

Ехр, The 132., 360 (1961)). Введением внутрибрюшинно 2,5 мг/кг нитрита

P стрихнина вызвали тонизирующие судороги раэгибательной.мышцы. Защищенными считали тех выживающих животных, 45 у которых благодаря лечению судороги отсутствовали.

Невротоксические побочные дейст-вия исследовали следующим образом.

13 г .мозга и мягкой мозговой оболочки сонной артерии. Для измерения применяли

Электромагнитные реометры. Исследуемые вещества назначали при дозе

1 мг/кг веса тела шести собакам и

Появляющиеся в измеренных параметрах изменения пересчитывали в процентах.

В качестве вещества-эталона служил этиловый сложный эфир (+)-аповинкаминовой кислоты, применяемый в медицине как сосудорасширяющее вещество.

Результаты приведены в табл. 1.

Спазмолитическая активность соедийений определялась на предпарированном кишечнике морской свинки классическим способом Nahhus, R.Pflugees

Arch 102, 123 (1904). В качестве вещества-эталона применяли папаверин, затем этиловый сложный эфир аповинкаминовой кислоты. Результаты приведены в табл. 2.

Антигипоктическое действие определяли на неусыпленных наркозом мышах при .нормобарной гипоксии. 5 мышей . мужского пола помещали в стеклянный цилиндр объемом 3 л, и в цилиндр вводили состоящую из 96 . азота и 4 кислорода газовую смесь. Измеряли время между помещением животных в цилиндр и их смертью. Те животные, которые переживали необработанных контрольных животных по времени более чем в два раза могут считаться успешно вылеченными. Исследуемые вещества назначали каждому из 10 животных при дозе

50 мг/кг, причем их вводили внутрибрюшинно за 30 мин до начала опыта (табл. 3). Ъ

Антигипоксическое действие измеряли затем еще на асфиксической аноксии (Caillard С. и др.:

Life, See 16, 1607 (1975) ) и на гипобарной гипоксии (Baumee 1. и др

Proc. Soc. Biol. Нью-Йорк 132, 649 (1969)). При этом животных 16 ч морили голодом, затем лечили пероральным путем и спустя 1 ч помещали в хорошо закрытый стеклянный сосуд объемом 100 мл. Время выживания регистрировалось от времени закрывания сосуда .до последнего дыхания.

Успешно обработанными можно считать тех животных, которые поМазали время выживания на 30 больше, чем среднее контроЛьной группы.

Активность на гипобарную гипоксию исследовалась 16 ч на голодных жиИзмерение некоординированности

5p мускулов (Rotarod) (Н, Kwibara et а1.: Japan J.Pharmacol 27,117 (1977)

После предыдущей тренировки выбиралиживотных, которые в состоянии 120 с оставаться вверху на горизонтальной

55 палке (диаметр 20 мм, число оборотов

12 мин ). Оценивали как некоординированность мускулов, еспи животные в течение предельного времени падали.

1428200 16 щества-эталона значительно меньше, чем терапевтический диапазон предлагаемых соединений.

Расслабляющее мускулы действие (тяговое усилие). Мышей мужского пола весом 18-22 г подвешивали передними лапами к горизонтальной проволоке диаметром 5 мм. Пониженный тонус мускулов считали имеющимся у тех животных, которые не вытягивали свои задние лапы в течение 5 с вверх рядом с передними лапами (табл. 5).

Из этих экспериментов видно, что замещение в кольце А очень выгодно влияет на биологическое действие. Это обнаруживается прежде всего в селективном сосудорасширяющем действии.

Часть соединений специфически ускоряет кровообращение мозга, а кровообращение в конечностях совсем не ускоряет или ускоряет лишь в небольшой степени. Сосудорасширяющее действие осо- 20 бенно в случае замещенных в 11-положении соединений сильнее, чем сосудорасширяющее действие соединения-эталона подобной структуры, в то время как замещение в 9-положении неожиданно повышает периферическое сосудорасширяющее действие. Особенное значение придают бенэоиламиногруппе; производное 11-бензоиламиногруппе, производное 11-бензоиламино показываЗО ет значительное сосудорасширяющее действие в мозге, производное 9-бен,зоиламино — напротив, показывает .главным образом периферическое сосудорасширяющее действие.

Кроме действий на кровообращение соединения имеют также спазмолиI тическое действие на гладкую мускулатуру, которое достигает или превосходит действие примененного в качестве вещества-эталона папаверина.

Как показали опыты, соединения при мозговой гипоксии со смертельным исходом продлевают время выживания. Это может приносить пользу в терапии при лечении нарушений в снабжении мозга кровью и кислородом.

Соединения показывают исключительно хорошее противоконвульсивное деиствие, они эффективнее в этом направлении, чем вещество-эталон мефенитоин и не показывают даже в десятикратном количестве противоконвульсивной дозы нейротоксических побочных

45 где  — метил или водород, А и В вместе образуют связь или

А — гидроксигруппа, В— водород, причем если А и

50  — вместе образуют связь, то К вЂ” — водород, ацилируют или этерифицируют с последующим возможным переэтерифицированием полученного продукта, после чего его при необходимости дегидратируют с помощью и-толуолсульфокислоты и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивкых солей. действий, в то время как веществоэталон в 3-6-кратном количестве противоконвульсивной дозы уже имеет нейротоксическое действие. Таким образом, терапевтический диапазон веФормула изобретения

Способ получения рацемических или оптически активных производных 9или 11-аминоэбурнанкарбоновой кислоты общей формулы где R — аминогруппа или NHC0R группа, где R — водород, С -С4алкил, циклогексил, фенил, возможно замещенный гглоидом, тиофенкп, нитрофе ил; или К вЂ” группа NHSQ R>, где КС1-Сд-алкил;

К4 — водород, С -С4-алкил, при условии, если R — аминогруппа, то К4 — не может быть С -алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что оптически активное или рацемическое производное 9- или 11-аминоэбурнан" карбоновоч кислоты общей формулы

1428200

Таблица 1

Действие дозы 1 мг/кг незначительного внутривенно активного вещества на кровообращение усыпленных наркозом собак (изменения в процентах) Вещество

+30

+65

+80

+50

+60

+70

+50

+140

+35 Т а б л и ц а

Торможение вызванного хлористьк барием сокращения на препарированной подвздошной кишке морской свинки

ВЛб r/am

Вещество

Папаверин (вещество-эталон) 5,4

Этиловый сложный эфир аповинкаминовой

Кислоты (вещество-эталон) 2,0

Метиловый сложный эфир 11-бензонламиноаловинкаминовой кислоты

2,5

Метиловый сложный эфир 11- (2-фторбензоиламино)-аповинкаминовой кислоты

4,0

Этиловый сложный эфир аповинкаминовой кислоты (вещество-эталон) Этиловый сложный эфир 1 1-тиофенкарбониламиноаповинкаминовой кислоты

Этиловый сложный эфир 11-бензонламиноаповинкаминовой кислоты

Этиловый сложный эфир 1 1-ацетиламиноаповинкаминовой кислоты, Изобутиловый сложный эфир 11ацетиламиноаповинкаминовой кислоты

Этиловый сложный эфир 9-метансульфониламино-аповинкаминовой, кислоты

Этиловый сложный эфир 9-ацетиламиноаповинкаминовой кислоты

Этиловый сложный эфир 9-бензоиламиноаповинкаминовой кислоты

Сонная Ведренная артерия артерия

1428200

Табли1а3

Лнтигипоксическое действие соединений на нормобаргипоксическое состояние не усыпленных наркозом мышей

Вещество Время вьмивания Защита, Ф ) мин %

Кон трольное

6,0+1,04

-аповинка" миновой

7,3+2,31 кислоты

«Средняя продолжительность жизни

+ разброс (мин).

Таблица 4

Вещество

Мефенитоин (вещество-эталон) 80,0 80, 0

Этиловый сложный эфир аповинкаминовой кислоты (веществоэталон) -г50,0

)50,0

Метиловый сложный эфир 11-(4-нитробензоиламино)-аповинкаминовой кислоты

40,9

42,1

Метиловый сложный эфир 11-бензоиламино-аповинкаминовой к ислоты

25,0 у50 0

Этиловый сложный эфир 9-аминоЕД gg (мг/кг, перорально) асфиксическая гипобарная аноксия гииоксия

1428200

22

Таблица 5 (В) Противоконвульсивное действие

26,3

16,0

Максимальный электрошок

16,7

Судороги, вызванные метразолом

24,5

15,9

Судороги, вызванные стрихнином

Нейротоксическое действие Rotarod

180 мг/кг Нет действия

180 мг/кг Нет действия

78,6

154, 3

Тяговое усилие

Составитель И.Федосеева

Редактор Н.Горват Техред А.Кравчук Корректор Л.Пилипенко

Заказ 4870/59 Тираж .370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5 (Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4.

ЕД о (мг/кг, перорально) Мефенитоин (веществоэталон) 11-бензоиламиноаповинкамин (А) Этиловый сложный эфир 11"

-бензоиламино-аповинкаминовой кислоты