Способ получения производных бензамида,их солей или их оптических изомеров

 

Изобретение касается класса производных бензамида, в частности веществ формулы I 2-R,, 3-ОА;, 5-Rg, ОА, (О) -NHCHj -2-6H-GH2-CHj CH - , -N-R, где R, - низший алкил, галоид. Rj-H, галоидJ К - низший алкиЛ, , бензил, замещенный фтором. А, и или низший алкил, или их солей, которые обладают фармакологической активностью (ФА) и могут быть использованы для лечения психиатрических и психозоматическИх заболеваний. Для выявления ФА из соединений указанного класса получены соединения 1 из галоида и веществ общей формулы II 3-R, 2-ОА i, 5-Ry.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ав aU

SU (51) 4 С 07 С 103/76

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н пАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llo делАм изОБРе Гений и ОтнРытий (21) 3543299/23-04 (62) 3402586/23-04 (22) 20.01.83 (23) 10.03.82 (31) 81015364 (32) 11 03е81 (33) SE (46) 15.09.86. Бюл. ¹ 36 . (71) Астра Лэкемедель Актиеболаг (SE) (72) Леннарт Флорвалл, Ян Ола Густав

Лундстрем, Стен Ингвар Рэмсби и Свен Ове Эгрен (SE) (53) 547.582.4.07(088.8) ,(56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Медицина, ч. 1, с. 68. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗАМИДА, ИХ СОЛЕЙ. ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ

ИЗОМЕРОВ (57) Изобретение касается класса производных бензамида, в частности веществ формулы I 2-R З-ОА, 5-R

6-ОА -С Н-C(0)-NHCH -2- Н-СН -СН -СН-. 2 2 2 Я

-N-К, где R — низший алкил, галоид, Кд -Н, галоид, R — низший алкил, бензил, замещенный фтором, А, и А„-Н или низший алкил, или их солей, которые обладают фармакологической активностью (ФА) и могут быть использованы для лечения психиатрических и психозоматических заболеваний. Для выявления ФА из соединений укаэанного класса получены соединения 1 из галоида и веществ общей формулы II 3-R

2 ОА 5 R, 6 ОА С(О) NH СНт 2

-CB-ННе :СН -CR -CI-Н где R u R -Н

1 Z L ÚR 4 или один из К и Кн-Н, а другой — галоид или низший алкил; А,, А., R указано вьппе. Выделение I ведут обработкой реакциойной смеси NH и эк" стракцией СН С с последующим упариванием экстракта. При необходимости получения солей I обрабатывают, например, винной кислотой. Укаэанная ФА проявляется при пероральном введении

I токсичность составляет 400-435 микмоль/кг живого веса. 3 табл.

12615

Таблица 1

R1, ОА

Ц-сонисн СЗ х

- В(«)А, R R А, Аг Т. лл., СФ (с )р Х Выход, C l С. Н в С«! СН Масло — 80

Соединение (-) СН, (СН, ), СН1 249-250

СН1 61-63

СН 136-!37

СН1 59-60

СН, «44-146 (-) Вг (-) Cl (-) В

Cl С Н, Н

Вг СH H

-52

-55

Вг С„Н, 84

С.Нв

Вг С,Н„, 80 (-) Cl (-) С18

С,Н, C,Í„Í

С« С Нг Н

С«!« 170-171 рацеН Стнг Н СН« 62-63 (н-гексан) H н-С H. CH СН 103-104

-85,4 (с=-0,5, CMClq ) -78 (с=:0,8;

Зтанол)основание

Вг

15 (-) Вг

Н и-С1н, Сн, Н 140-«41

НС) «6

11 (-) Rr

-68 НС( (с=0, 12; Метанол ) Н -С Н, Н CH 137-138

Изобретение относится к получению новых производных бензамида, обладающих антипсихотическим действием„ что позволяет предполагать возможно:ть использования этих соединений в меди- 5 цине для лечения рвоты, психозоматических заболеваний и психиатрических нарушений.

Целью изобретения является получение новых производных бензамида, обладающих улучшенными фармакологичес- кими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следу-!

;ющими примерами.

Пример 1 ° S-(-)-3,5-дибром- 15

-N-(1-этил-2-пирролидинилметил)-2-окси-6-меToKcH-áåíçàìèä .

К раствору 3,93 г (0,010 моль) гидрохлорида 3-бром-(1-этил-2-пирролидинилметил)-2-окси-6-метоксибензамида 2О в 100 мл хлористого метилена медленно добавляют 1,6 r (0,010 моль) брома при 20 С.

Через 40 мин добавляют 30 мл 1 н. аммиака и продукт экстрагируют хло25 ристым метиленом. После промывки водой, сушки над сульфатом натрия и упаривания получают 4,5 r сырого продукта, который растворяют в 20 мл ацетона и получаемый раствор добавля- ЗО ют к горячему раствору 1,2 r

61 з (0,008 моль) (+)-винной кислоты в

20 мл 90%-ного ацетона. После охлаждения получают 4,4 r (89%) тартрата указанного соединения с точкой плавления 103-105 С.

Пример 2. 5-бром-N (1-этил-2-пирролидинилметил)-2-окси-6-метоксибензамид.

К раствору 2,4 r (0,,0086 моль)

N-(1-этил-2-пирролидинилметил)амида-6-метоксисалициловой кислоты в 50 мл уксусной кислоты каплями добавляют

0,46 мл (0,0086 моль) брома в 5 мл уксусной кислоты при 20 С. По истечении 15 ч растворитель удаляют. Получают 3 г остатка, который согласно дан..«ым газовой хроматографии представляет со(зой смесь 80% 3-бром-изомера и 20% 5-бром-изомера. Смесь изомеров подвергают жидкостной хроматографии с применением смеси метанола, 0,5 м ацетата аммония и 14 м гидроокиси аммония в соотношении 60.40:1.

При этом получают 0,6 r (18%) целевого продукта с т. пл. 62-63 С (из гексана).

Аналогично примерам 1-2 получают другие производные бензамида общей формулы, физико-химические константы которых представлены в табл. 1, 1261561

-1(рологгкение табл. f

Соепинение

12 р,и(е—

"ат Бг

H 166-168 г эта ноя) 20 рапемат Вг

Н С Нл СН, Н 68-69 и С Н, СН Н 100 о

- 5,5 (Спекание) НС1 15 (0снование) (-) Вг

-51,4 (2l, зтанол, РН 10,3) 15 (-2 С1

С Н СН H 100 (Спекание) НС1 15

16 рапеиат Rr

СгНл ггНл

8 3-8 3, 5 (Зтанол)

74-76 о

-бб, 7 (tX; Лцетон)

-8,6 (2 НгО (-) Вг

16

С Н

CzH, (-) Вг

Вг С- 1с

СН

Спекается через некоторое время

219

19 (+1 Вг

4 В

НС1

-93 (О, 59, СНС)з ) CH Н

-оензил

Известно, что существует зависймость антипсихотического действия нейролептических средств от снижения передачи катехоламина в мозге, вызываемого этими средствами, благодаря блокированию рецепторов допамина в корковых и подкорковых структурах мозга.

Предполагается, что антипсихотиче30 ское действие можно связывать с блокадой. рецепторов допамина в подкорковых и корковых краевых структурах, тогда как общеизвестные экстрапиримидальные побочные эффекты, вызываемые 35 нейролептическими средствами, являются следствием блокады рецепторов допамина в нигронеостриатумной системе допамина.

Один из методов исследования бло-.

40 кады рецептора допамина в мозге основан на способности антипсихотических средств к блокированию действий, вы-. зываемых апоморфином. Апоморфин вызывает в крысах характерный синдром, с0)стоящий из повторяющихся действий (стереотипы) и гиперактивности, которые имеют место в результате активации постсинаптичес.;их рецепторов допамина в мозге. Стереотипы (жевание, лизание, кусание) имеют место в основном в результате активации рецепторов допамина, связанных с рецепторами неостриатумной системы, тогда как повышенное движение (гиперактив- 55 ность) в основном вызывается активацией рецепторов допамина в мезокраевых структурах.

Нейролептические средства различных структурных классов блокируют вызываемую апоморфином стереотипность на крысах и эта блокада находится в связи с блокадой передачи до33амина, определенной биохимическими или нейрофнзиологическими методами. Так, например, антиапоморфиновое действие связано с изменениями оборота допамина, вызываемого нейролептическими средствами, связыванию рецептора допамина, а также с антипсихотической активностью.

Опыты по изучению антипсихотического действия новых производных бенэамида проводились на крысах весом

22:275 г. Крысы находились в клетках размером 40 х 25 х 30 см и за их поведением наблюдали .по истечении 5, 20, 40 и 60 мин после дачи апоморфи-, на. Исследуемые соединения впрыскивались эа 60 мин до дачи гидрохлорида апоморфина (1 мг/кг), который впрыскивался подкожно в затылок. Такая доза и форма введения позволяют получить достоверный ответ при одновременных незначительных изменениях интенсивности ответа. Кроме того, подкожное введение апоморфина позволяет также достичь достоверной гиперактивности. Непосредственно после впрыскивания указанных соединений в клетках помещали по одному животному. Стереотипность определялась двумя методами.

Первый метод заключался в определении интенсивности стереотипности в соответствии со .следующей шкалой: 0 — нет

1261561

Таблица3

Соединение

Стереотипность

Гиперактивность

1.4

25

>586

Сульпирид >586

0,68

203

0,49

Сульпирид

0,22

14 (в виде основания) 15 (в виде основания) 0,035

0,38

0,14

1,1

3,4!

1ример 3

2,4

0,11

10 (в виде Основания) О,?7

0,75

F20

0,2 изменен..я поведения по сравнению с контролью (солевой раствор) или спокойное говедение; 1 — периодическое обнюхивание; 2 — непрерывное обнюхивание, 3 — непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание. Второй метод заключался в определении числа животных, проявляющих гиперактивность, вызываемую апоморфином. Каждая группа состояла из 6-8 животных. Конт- 10 рольные опыты (- дача солевого раствора) проводились одновременно. Согласно первому методу ЭД> представляет собсй дозу, которая снижает интенсивность стереотипности на 50% по истечении 60 мин, а согласно второму методу ЭД представляет собой дозу, которая снижает число проявляющих гиперактивность животных на 50% по истечении 60 мин. Дозы ЭД О определя- 20 лись по кривым дозы и реакции (лог.), причем учитывались наименьшие квадраты реакций на 4-6 доз при 6-8 животных на каждую дозу.

Результаты опытов приведены в 25 табл. 2. Новые соединения сравнивались с сульпиридом (И-этил-2-(3-сульфониламино-6-метоксибензамидометил)-пи оли ином. рр д лиqа 2 з

Способность к блокированию стереотипности и гиперактивности, вызываемых апоморфином

Соединение Блокада апоморФина ЭД„, мкмоль/кг внутрибрюшинн О

Стереотип- Гиперактивность ность

Как видно из таблиц, новые соединения проявляют лучшую антипсихотическую активность, чем известное средство, Было исследовано так же действие новых соединений при оральном способе введения. Результаты представлены в табл, 3, данные таблицы показывают, что в Отличие от сульпирида новые соединения проявляют активность и при пероральном введении.

Способность к блокированию апоморфина после орального введения указанных соединений крысам

ЭД, мкмоль/кг, перорально

Новые соединения имеют практически ту же острую токсичность, что и суль- . пирид. Так LD

Способ получения производных бензамида общей фс1рмулы

ОА

< > со чнсн, С7

М

81 © 2 Я где R, — галоид или низший алкин, водород или галоид, R> — низший алкил или бензин, за— мещенный фтором, А,н А — водород или низший à:.<кил, или их солей, или их оптических нзомеров,отличающий с ят<м, что соединение Общей формулы

1261561 где R< a R> водородэ нли opne Ha ради алов R4

Составитель М.Бибикова

Техред М.Ходанич

Корректор С.Шекмар

Редактор Ю.Середа

Заказ 5251/60

Тирак 319

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

ОА1 соынсн; . Э

А водород, а другой — галоид или низший алкил, R» A, и А имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с галоидом с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или оптического изомера.