2 соа> (21 ) 3692013/23-04 (22) 12.01.84 (31 ) 8300453 (32 ) 13.01.83 (33) FR (46) 15.07.86. Бюл. N 26 (71 ) Рон-Пуленк Санте (FR ) (72 ) Иан-Луи Фабр, Даниель Фарж, Клод )Камес и Даниель Лаве (FR) (53) 547 .789.07 (088.8) (56) Мищенко. Г. Л., Вацуро К. В.

Синтетические методы органической химии. И.: Химия, 1982, с. 62. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-(З-ПИРИДИЛ)-1Н,ЗН-ПИРРОЛО- Ц,2- c)

maOXr-7-КАРБОНОВОЙ КИСЛО Ъ1 mm nX

СОЛЕЙ (57 ) Способ получения производных

3-(3-пиридил )-1Н,ЗН-пирроло f.1,2-cj тиазол-7-карбоновой кислоты общей формулы

N где R „вЂ” водород;

R вЂ” водород, аминогруппа, пиридил, фенил, незамещенный или замещенный на метил, хлор, метоксил или диметиламиногруппу, С,-Сц-алкин, неза- мещенный или замещенный на

С,-С -диалкиламиногруппу, фенил, пиперидинил, имидазоили пиперазинил, замещенный на.метил, бензил, фенил, анизидил, пиридил, пиримидинил или идроксиэтил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йвЂ” с я тем, что аммиак или соединение общей формулы где Н„и R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным 3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пирроло Д,2-cjтиазол-7-карбоновой кислоты общей формулы где вЂ” хлор или имидазолил, причем, если Нз - хлор, реакцию ведут в галогенсодержащем растворителе, если R@ - имидазолил, реакцию ведут в тетрагидрофуране и выделяют целе вой продукт в свободном виде или в виде соли.

45263 2 где R„ вЂ” водород, Н вЂ” водород, ами-. ногруппа., пиридил фенил незамещенный или замещенный на метил, хлор, метокси или диметиламиногруппу, С „С < вЂ” .алкил, незамещенный или замещенный на С, -С диалкиламиногруппу, фенил, пиперидинил, имидазолил или 4-пиридилпиперазинил, либо Б, и Н вЂ” метил, R1

/ либо группа -1! вЂ” имидазолил, R .или пиперазинил, замещенный на метил, бензил„ фенил, анизидил, пиридил, пиримидинил или гидроксиэтил или их солей, которые обладают биологической активностью.

Цель изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

H p и м е р 1. К раствору 10,2 r

3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с5 тиазол-7-карбоновой кислоты и 10,1 г

Н, -карбонилдиимидазола в 150 мл безбезводного тетрагидрофурана, который перемешивают в атмосфере сухого азота при 20 С в течение 1 ч, 20 мин, добавляют раствор 9,5 г 2-диэтиламиноэтиламина в 50 мл безводного тетрагидрофурана в течение 1О мин при

25 С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при 20 С, растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при

40 С. Полученный остаток извлекают

700 мл дистиллированной воды и экстрагируют полученную смесь 5 порциями (всего 750 мл ) этилацетата. Органические экстракты объединяют,, промывают 5 порциями (всего 5ОО мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 r

Э растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном дав 1

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пирроло-f1,2-с)тиазол-7-карбоновой кислоты общей формулы ленин (20 мм рт, ст., 2, 7 кПа ) при о

40 С. Таким образом получают 12,4 г неочищенного продукта, который объединяют с 2 г продукта, полученного аналогичным способом в другой пред-, варительной загрузке, и растворяют в 100 мл кипящей смеси циклогексана .и этилацетата (50:50 по объему ).

Полученный раствор после добавле10 ния 0,5 г растительной сажи фильтруют в горячем состоянии; фильтр охаждают до температуры около 4 С в течение- 2 ч, Образующиеся при этом кристаллы собирают фильтрованием, t5 промывают 3 порциями (всего 45 мл ) е окиси изопропила и сушат при пониженном давлении,. 20 мм рт.ст., о

2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, 20 Таким образом получают 9,8 г

--(2-диэтиламиноэтил )-3-(3-гиридил)--1Н, ЗН-пирроло(1,2-сjтиазол-7-карбоксамида *в форме белых кристаллов,, имеющих т.пл. 129 С. 2S

Пример 2. В атмосфере суО хого азота при 20 С перемешивают в течение 1 ч раствор 6,15 r 3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол L1,2-с1тиазол-730

-карбоновой кислоты и 4 45 r. Б БвЂ”

Э. 9 -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору-добавляют в течение 20 мин при 25 С раствор 3,87 r N (2-аминоэтил )-пиперидина в 100 мл безводного

З5 тетрагидрофурана. После перемешивания реакционной смеси в течение

16 ч при 20 C к ней добавляют 25 мп дистиллированной воды и отгоняют ра- створитель при пониженном давлении 10 (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40 С ° Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и полученный таким образом раствор промывают 5 порциями (всего 40 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,2 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.,7 кПа) при 40 С. Остаток растворя50 ют в 100 мл водного раствора 0 4 н. соляной .кислоты и полученный раствор экстрагируют 3 порциями (всего 20 мл ) хлористого метилена, после чего до-. бавляют 0,2 г растительной сажи и

Фильтруют, рН фильтрата доводят до значения„ близкого к 10 посредством добавления 10 н.водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют

3 12452

5 порциями (всего 400 мл ) этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 5 порциями (всего

400 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,2 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мл рт.ст., :2,7 кПа ) и температуре 40 С. Таким образом получают 7,6 r неочищенного продукта. Этот продукт растворяют в

80 мл кипящего ацетонитрила и добавляют к полученному раствору 0,2 г растительной сажи, после чего фильтруют в нагретом состоянии, при этом 15 фильтрат охлаждают до - 4 С в течение

16 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием,.промывают

3 порциями (всего 20 мл ) ацетонитрила, охлажденного до 4 С и сушат при 20 пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом, получают 5,9 г

N-(2-пиперидиноэтил ):-3-(3-пиридил )-IH ЗН-пиррол L1 2-с1тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 150 С. Пример 3. Раствор 7.,6 г

3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с1

-,30 тиазол-7-карбоновой кислоты и 6 9 r .l

Ц1 -карбонилдиимидазола в 25 мп безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при 20 С в течение 1 ч 20 мин, после чего к полученному таким способом раствору добавляют в течение 10 мин при 25 С

5,4 r 2-диметиламиноэтиламина, pasбавленного 30 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в тече-40 ние 16 ч при 20. С добавляют 20 мл дистиллированной воды и отгоняют из реакционной смеси растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) при - 40 С. Остаток растворя" 4 ют в 350 мл этилацетата и полученный раствор промывают 5 порциями (всего

400 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,2 г растительной сажи

Ф фильтруют и концентрируют.досуг а при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) при 40 С получая 6,2 г неочищенного продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 5

2,5 см, содержащей 60 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм ). Элюирование осуществляется смесью этилацетата и

63 4 метанола (50:50 по объему), при этом собирают фракции по 100 мл,. Первую фракцию отбрасывают, следующие 9 фракций объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа ) и температуре 40 С. Таким образом получают 5,6 г продукта, который растворяют снова в

60 мл кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,2 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы собирают фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 10 мл ) охлажденного до 4 С ацетонитрила и сушат при пониженном давлейии (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) при -20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, Таким образом получают 2,3 г Б-(2-диметиламиноэтил ) -З-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пиррол t1,2-с)тиазол-7-карбоксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 150 С.

Пример 4, Раствор 7,4 г

3- (3-пиридил )-1Н, ÇH-пиррол (I, 2-с1-тиазол-7-карбоновой кислоты и 5 35 г

Н,11 -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрбфурана перемешиваа ют в атмосфере сухого азота при 20 „ в течение 2 ч 20 мин, Полученный раствор насыщают, пропуская через него ток безводного монометиламина и поддерживая температуру реакционной смеси около 20 С в течение 1 ч

30 мин. После перемешивания в течение 16 ч при 20 С к реакционной смеси добавляют 500 мл дистиллированной воды и охлаждают ее в течение 30 мин о при 4 С, образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 150 мл ) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 5,5 г неочищенного продукта, имеющего т.пл. 168 C. Указанный продукт растворяют в 65 мл кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,2 r растительной сажи и фильтруют в горячем сосо тоянии, фильтрат охлаждают при 4 С в в течение 30 мин, Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 10 мл ) ацето1245263 нитрила, охлажденного до 4 С, сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст.

2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 4,3 г 11-метил-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол (1,2-с!тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 179 С.

Пример 5. Раствор 7,4 г

3-(3-пиридил )-1Н1 ÇH-пиррол(1,2-с1

-тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 r

11,1 -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного -тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при 20 С в течение 4 ч. Получейный раствор насыщают в течение 2 ч при !

О С током безводного диметиламина.

После 16 ч перемешивания при 20 С к о 20 реакционной смеси добавляют 30 мл дистиллированной воды при температуре в пределах 21-29 С. после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С. Остаток вновь растворяют н

250 мл хлористого метилена и полученный раствор промывают 5 порциями (всего 750 мл ) дистиллированной воды, за сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40"С. Таким образом получают 7,5 r неочищенного продукта. З5

Этот продукт хроматографируют на колойке диаметром 5 см, содержащей

400 г двуокиси кремния (0,040вЂ”

0,063 мм ). Элюирование осуществляют смесью хлористого метилена и метанола (95:5 по объему ) под давлением ,0,5 бар (51 кПа ), собирая при этом фракции по 75 мл. Первые 4 фракций отбрасывают, à 10 следующих фракций объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С. Таким образом, получают 5,8 r продукта, который растворяют в 30 мп кипящего ацетонитрила. К раствору добавляют 0,5 г рас-5О растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего

1О мл ) ацетонитрила, охлажденного до

4 С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) при 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, I

Таким образом получают 4,4 г

-диметил-3-(3-пиридил )-1H, 3Н-пиррол (1,2-с!тиазол-7-карбоксамида в ниде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 129 С.

Пример 6. Раствор 11,1 г

3-(3-пиридил )-!Н ÇH-пиррол(1,2-с7-тиазол-7-карбононой кислоты и 10,9 г

И, -карбонилдиимидазола в 150 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при

20 С в течение 2 ч. К полученному раствору добавляют н течение 1 ч при температуре в пределах от 23 до 27 С раствор 7,3 г бутиламина в 20 мл .безводного тетрагидрофурана. Полученную суспензию перемешивают н течение

72 ч при 25"С, после чего добавляют к ней 35 мл дистиллированной воды.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 ья1 рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50 С, Полученный твердый сстаток переводят в суспензию в 150 мл дистиллированной воды, отделяют обра.зующиеся кристаллы фильтрованием, промывают их 5 порциями (всего 150 мл ) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) при "20"С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают

14,8 г влажного продукта, имеющего с> т.пл. 159 С, Этот продукт растворяют в 65 мп кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0 5 г расти- ° тельной сажи и фильтруют в горячем состоянии, Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтроваиием,, промывают 3 порциями (всего

20 мл ) этанола, охлажденного до 4 С, ц сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С н присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 9.,5 r »»

-бутил-3-(3-пиридил )-1H, ЗН-пиррол (1,2-сЗтиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 165 С

Приме р 7. Раствор 9 1 г

3:(3-пиридил )-1Н, ÇH-пиррол(1,2-с3тиазол-7-карбоновой кислоты и 8,9 r

Б,> --карбонилдиимидазола в 40 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при

7 124 25 С в течение 1 ч 45 мин. К полученному раствору добавляют в течение

20 мин при температуре в пределах от 25 до 29 С раствор 9,6 г 3-1,1 вЂ”

-диэтиламинопропиламина в 15 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный .раствор перемешивают при 25 С в течение еще 2 ч 20 мин, после чего добавляют к реакционной смеси 30 мл дистиллированной воды. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) и температуре около 50 С и извлекают остаток

500 мл дистиллированной воды. При этом образуется кристаллический продукт, суспензию сохраняют при 4 С в течение 16 ч. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают 10 порциями (всего 800 мл ) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, получая

Il r продукта. Этот. продукт объединяют с 3 г продукта, полученного таким же способом в другой предварительной загрузке, и растворяют в

80 мл кипящей смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему ). К полученному раствору добавляют 0, 5 r растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1 ч 30 мин. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл ) смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему), охлажденной до 4 С, и сушат при пониженном

° давлении (20 мм рт. ст,, 2, 7 кПа ) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 10,9 г N-(3-диэтиламинопропил )-3- (3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол L l, 2-с 1 тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 119 С.

Пример 8. Раствор 11,3 r

3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирролП,2-с1-тиазол-7-карбоновой кислоты и 11 2 г

1 1,1 -карбонилдиимидазола в 150 мл

1Э безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота и температуре около 20 С в течение

1 ч 20 мин, К полученному раствору добавляют в течение 1 5 мин при температуре в пределах от 25 до 29 С раствор 15,6 г 1-(2-аминоэтил )-4-(2-пиридил ) пиперазина в 30 мл безводного, 40

55 объединяют и концентрируют досуха при при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 50 С, получая 16 r продукта. Этот продукт растворяют в 40 мл кипящего изопропанола.

Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии, фипьтрат охлаждают до "4 С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 10 мл) иэопропанола, охлажденного до " 4 С. и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре

<20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 14,7 г N

-Ij-4-(2-пиридил )-.1-пиперазинил)этил

-3- (3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол !1, 2-с ) 5263 8 тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при 25 "С в течение

4 ч 30 мин, после чего добавляют еще

30 мл дистиллированной воды. Раство5 ритель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт. ст,, 2, 7 кПа ) и температуре 50 С, а полученный при этом остаток растворяют в 500 мл этилацетата. Полученный раствор промывают

6 порциями (всего 600 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа ) и температуре 50 С. Полученный при этом остаток растворяют в 50 мл кипящего ацетонитрила. Получаемый раствор после- добавления к нему 0,5 r растительной сажи фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают. до 4 С в течение 1 ч, собирают образующиеся при этом кристаллы фильтрованием, промывают 4 порциями (всего 40 мл ) ацетонитрила-, охлажденного до 4 С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) и тем-. о пературе 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким обра30 зом получают 17,8 г продукта, имеющего т.пл. 140 С. Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром

6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм ), используя для

35 элюирования смесь этилацетата и метанола (80:20 по объему ) под давлением 0,5 бара (51 кПа ), собирая при этом фракции по 100 мл. Первые 11 фракций отбрасывают, следующие 21

45263

12 10

40 тиаэол-7-карбоксамида в виде белых

-кристаллов, имеющих т.пл. 141 С.

Пример .9, Раствор 7,4 r

3-(3-пиридил )-!Н, ЗН-пиррол(1,2-с) тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 г

», -карбонилдиимидазола в 120 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при

20 С в течение 1 ч 15 мин. К полученному раствору добавляют в течение

l0 мин при температуре 10 С раствор 7,2 г бензиламина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 10 мин при 20 С на.блюдается образование осадка. После перемешивания в течение 16 ч при

20 С к реакционной, смеси добавляют

30 мл дистиллированной воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 40 С. Полученный остаток. переводят в суспензию в 250 мл ди- е. стиллированной воды. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего

20 мл ) этанола и 3 порциями (всего

45 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси 3 калия в таблетках. Таким образом получают 10,5 r неочищенного продукта, Этот продукт растворяют в 480 мл кипящего этанола. Полученный раствор после добавления к нему 0,5 г растительной сажи фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры 4 С в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрова.нием, промывают 2 порциями (всего

20 мл ) этанола, охлажденного до 4 С и 3 порциями (всего 30 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониpit женном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 8,2 r N-бен- . зил-3- З-пиридил-1Н, 3Н-пиррол(l 2-с1 тиазол-7 -карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл..200"C.

Пример 10. Раствор 4,9 г

3-(3-пиридил)-lH, ЗН-пиррол(1,2-с)вЂ”

-тиазол-7-карбоновой кислоты.и 4 9 г

N,N -карбонилдиимидазола в 80 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере .сухого азота при о 20 С в течение 3 ч. К полученному раствору добавляют в течение 5 мин

l0 при "15 С раствор 5 г гистамина в

60 мл диметилформамида, Полученный раствор перемешивают при температуре 20 С в течение 20 ч. Затем к реакционной. смеси добавляют 30 мл дистиллированной воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении (5 мм рт.ст., 0,7 кПа) и температуре 50 С. Получаемый при этом маслообразный остаток извлекают 350 мл дистиллированной воды, в результате чего наблюдается кристаллизация продукта. Полученную а суспензию перемешивают при 4 С в течение ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 30 мл) дистиллированной воды, охлажденной до 4 С и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) и температуре ?О С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 6,6 r продукта, имеющего т.пл. 198 С, Этот продукт объединяют с 5,3 r продукта, полученного таким же способом в другой загрузке, и растворяют в 100 мл кипящей смеси этанола и дистиллированной воды (50:50 по объему). К полученному раствору добавляют 0,5 растительной сажи и фильтруют его в горячем состоянии.

Фильтрат охлаждают при 4 С в течение ч. Образуюшиеся при.этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

2 порциями (всего 20 мл ) смеси этанола и дистиллированной воды (50:50 по объему), 2 порциями (всего 20 мл ) этанола и 2 порциями (всего 40 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мл рт,ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках,, Таким образом получают 10,6 г

1 1- 2- (-имидазол )этил-1 3- (3-пиридил )

-1H, 3Н-пиррол- (1, 2-с) тиазол-7-карбоксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 201 С.

Пример 11.. К раствору 11,3

11,3 r акилина и 16,2 r триэтиламина в 300 мл 1,2-дихлорэтана добавляют в течение l ч при температуре в пределах от 2:5 до 34 С 12,1 г хлоргидрата 7-хлорформил-3-(3-пиридил )-!Н, ЗН

-пирролj 1,2-с 1тиазола. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь промывают 3 порциями (всего 300 мл) 11 12452 водного 2 н.раствор» гидрата окиси натрия и 7 порциями (всего 1400 мл) дистиллированной воды. Органическую фазу экстрагируют 3 порциями (300 мл всего) водного 5 н.раствора соляной кислоты, собирают водные экстракты, промывают их 3 порциями (всего 150 мл) хлористого метилена, добавляют 0,5 r растительной сажи и фильтруют. рН фильтрата доводят до значения, близ- 1О кого к 10 посредством добавления

10 н.водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируюг 3 порциями (450 мл всего ) хлористого метилена.

Органические экстракты объединяют, 15 промывают 3 порциями (всего 600 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют

0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давле- 20 нии (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50 С. Таким образом получают 16,2 r маслообразного продукта. Этот продукт растворяют в 60 мл кипящей смеси этилацетата и циклогек- 25 сана (50:50 по объему ). Полученный а раствор охлаждают до 4 С в течение

30 мин. Образующиеся при этом крис- таллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 20 мл ) смеси 30 этилацетата и циклогексана (50:50 по объему ) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 5,8 r продукта, имеющего о т.пл. 133 С. Этот продукт объединяют с 0,6 г продукта, полученного в результате другой предварительной загрузки,.и растворяют в 110 мл кипящей 40 смеси этилацетата и циклогексана (50:

50 по объему ). К полученному раствору добавляют 0,5, r растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии.

Фильтрат охлаждают до температуры 45 около 4 С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего

10 мл ) смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему ), охлажденной до 4 С, сушат.при пониженнои давлении. (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) и температуре

20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках..

Пример 13 ° Нагревают в течение 5 ч 30 мин при 150 С раствор

16 г 7-(1-имидазолилкарбонил )-3-(3вЂ .пиридил )-1Н, ЗН-пиррол-(1,2-с тиазола и 10,2 r 2-аминопиридина в 150 мл безводного диметилформамида, после

1 чего концентрируют полученный раствор при пониженном давлении (20 мм рт

2,7 кПа) и температуре. 80 С, после чего извлекают маслообразный остаток

500 мл дистиллированной воды. При этом образуются кристаллы.,Суспензию о перемешивают при 20 С в течение 16 ч.

Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями .(всего 300 мл ) дистиллированной воды и сушат при. пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20 С в присутствии гидрата окиси калия в

Таким образом получают 5,3 r Б-фе- Ы нил-3- (3-пиридил )- 1Н-ЗН-пиррол L l, 2-с1 тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 135 С.

63 12

П р и и е р 12. К раствору 5,1 ã

4-хлоранилина и 8,1 г триэтиламина в

150 мл 1,2 дихлорэтана добавляют небольшими порциями в течение 15 мип при 20 С 6 г хлоргидрата 7-хлорформил-3- (3-пиридил )-1H, 3Í-пиррол (1, 2-о)тиазол. Раствор перемешивают при

20"С в течение 16 ч,. после чего разбавляют 100 мл хлористого метилена, промывают 2 порциями (100 мл ) дистиллированной воды, 2 порциями (всего

100 мп,) водного раствора 2 н.гидрата окиси натрия и 5 порциями (500 мл всего ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20.мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре "50 С.

Таким образом получают 9 r неочищенного твердого продукта. Этот продукт растворяют в 150 мл кипящего ацетонитрила и добавляют к полученному раствору 0,5 r растительной сажи, после чего фильтруют его в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до 4 С. в течение 16 ч ° Образующиеся при этом; кристаллы отделяют фильтрованием, пропромывают 2 порциями (всего 15 мл ) ацетонитрила, охлажденного до температуры 4 С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре ополо 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 4,3 r 1 -4-хлорфенил-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол Ll 2-с1тиазол-7-карбоксамид в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 187 С,.!

245263 !4 таблетках. Таким образом получают 14,6 г продукта, имеющего т.пл. 141 С.

Этот продукт растворяют в 75 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до 4 С в течение

1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют, фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл ).этанола, охлажденного, до <4 С, и 3 порциями (всего 5 мл ) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст ..

2,7 кПа) и температуре 20 "С в присутствии,гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 1 1,6 r

I<-(2-пиридил )-3-(З-пиридил)-IН, ÇH-пиррол (!,2-с1тиазол-7-карбоксамица в виде светло-коричневых кристаллов, о имеющих т.пл. 145 С.

Пример 14. К раствору 3,8 r

3-аминопиридина и 8,1 г триэтиламина в 150 мл 1,2-дихлорэтана добавляют небольшими порциями в течение 20 мин при температуре в пределах от 19 до

26 С 6 г .хлоргидрата 7-хлорформил-3-(3-пиридил )-IH, ÇH-пиррол (),2-с) тиазола. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 16 ч.

Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 75 мл ) 1,2-дихлорэтана, 3 порциями (всего 75 мл ) окиси изопропила и 5 порциями (всего 150 мл) дистиллированной воды, после чего сушат на воздухе, Таким образом получают 6 r неочищенного продукта с т.пл. 210 С, Этот продукт извлекают 75 мл кипящего этанола. Полученный мутный раствор фильтруют в горячем состоянии после добавления к нему

0 5 г растительной сажи. Фильтрат

C охлаждают до температуры 4 С в течение 16 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

3 порциями.(всего 15 мл ) этанола, затем 3 порциями (всего 45 мл) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия. в таблетках.

Таким образом получают .2,5 г N-Ç-, -пиридил-3-(3-пиридил )-IH, ЗН-пиррол

11,2-с!тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов с т.пл. 220 С.

Пример 15, Раствор 10 г

3- (3-пиридил )-I Н, ЗН-пиррол l I 2-cl после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

-тиазол-7-карбоновой кислоты и 9,9

t 1

11,>< -карбонилдиимидазола в 160 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при

5 20 " в течение 1 ч 15 мин, К полученному раствору добавляют в течение

l0 мин при 15 С 6,1 r гидразингидрата, После перемешивания в течение ч при температуре около 20 С к ре-!

О акционной смеси добавляют 100 мл дистиллированной воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре

55 С ° Полученный при этом твердый остаток переводят в суспензию в

400 мл дистиллированной воды. После перемешивания в течение 15 мин при "4 С образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 150 мл ) дистиллированной воды, 3 порциями (всего 30 мл ) этанола, охлажценного до 4 С, и 3 порциями (всего 45 мл ) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном дав25 лении 120 мм рт.ст., 2,7 кПа! и тем1 о пературе 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 9 г неочио

30 щенного продукта с т.пл. 185 С. Этот продукт, объединенный с 3,9 г продукта, полученного при другой предварительной загрузке, растворяют в 350 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют его в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до 4 "С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего ЗО мл ) этано40 ла, охлажденного до 4 С, и 3 порцио ями (всего 0 мл ) диэтилового эфира, после чего сушат .при пониженном давлении (20 мм рт ° ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата

45 окиси калия в таблетках. Таким образом получают 11,2 г продукта с т.пл. 186 С. Этот продукт растворяют в 300 мл кипящего этанола, Полученный раствср охлаждают до - 4 С в течение

ЗО мин. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 15 мл ) этанола, охлажденного до 4 С, и 3 порциями (всего 15 мл ) диэтилового эфира,„

1245263 -.

Таким образом получают 10,4 г

3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с) тиазол-7-карбонилгидразида в виде кристаллов кремового цвета с т.пл.

187 С, I

Пример 16. Раствор 5 г 3вЂ (З-пиридил.)-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с)тиазол-7-карбоновой кислоты и 4,95 г

-I

Н,1 -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают при 20 С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют в течение 20 мин при 25 С раствор 4,7 r

1-(2-гидроксиэтил ) пиперазина в

50 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при 20 С, после чего к нему добавляют 40 мл дистиллированной воды. Растворитель удаляют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 45 С. Полученный при этом остаток растворяют в 350 мл хлористого метилена. Полученный раствор промывают 2 порциями (всего

200 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют к нему 0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа ) и температуре

10 С. Таким образом получают 7,2 r неочищенного продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром

6.см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм ). Элюирование осуществляют смесью ацетонитрила и ам-миака (d = 0,92), соотношение 9:1 по объему, под.давлением 0 5 бар (51 кПа ), собирая при этом фракции по 100 мл, при этом 15.первых фракций отбрасывают, последующие фракции концентрируют досуха ри пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и

О температуре 60 С. Таким образом по.лучают 1,4 г продукта. Этот продукт растворяют в 20 мл этанола и добавляют к полученному раствору в течение

35 мин 20 мл этанольного раствора

5 н.газообразного хлористого водорода

Полученную суспензию оставляют стоять в течение 3 сут при 20 С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего

10 мл ) . этанола и 2 порциями (всего

20 мл ) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 20 С в при55 дят до значения, близкого к 12, посредством добавления 10 мл 10 н.водного раствора гидрата окиси натрия, после чего его экстрагируют 3 порцисутствии гидрата окиси калия в таблетках, Таким образом получают 1,5 r 7(- 4вЂ (2-гидроксиэтил )-1-пиперазинил-карбонил)-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол

fI,2-с )тиазола в форме трихлоргидратамоногидрата, в виде белых кристаллов с т.пл, 194 С.

Пример 17. При температуре 10

С> около 20 С в атмосфере сухого азота в течение 1 ч 30 мин перемешивают раствор 4,9 г 3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с3тиазол-7-карбоновой

15 кислоты и 4,9 r карбонилимидазола в

80 мл безводного тетрагидрофурана.

К полученному раствору затЕм добавляют в течение 5 мин при температуре от 24 до 27 С раствор 5,3 r 1- бензилвЂ” пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивают о при 20 С в течение 16 ч, после- чего фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40 С. Таким образом получают 13,9 г неочищенного продукта, который хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,040,063 ). Элюирование осуществляют сме30 сью хлористого метилена и метанола (9:1 по объему) под давлением 0,5 бара (51 кПа ), собирая фракции по .

100 мл. Первые 8 фракций отбрасывают, а следующие 9 фракций объединяют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) и температуре 40 С,получая 9 г продукта.

Этот продукт растворяют в 90 мл ацетона, к полученному раствору добавля40 ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют ° Затем к полученному раствору добавляют раствор 5,9 гщавелевой кислоты в 60 мл ацетона. Полученную сусо пензию перемешивают при-20 С в течение 30 мин, отделяют образующиеся ,кристаллы фильтрованием, промывают их 5 порциями (всего 100 мл ) ацетона и сушат при пониженном. давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температу° 0 ре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в. таблетках. Таким образом получают 12,6 г продукта, который растворяют в 250 мл дистиллированной, воды. рН полученного раствора дово17

124 ями (всего 300 мл ) этилацетата. Органические экстракты объединяют, про-. мывают 2 порциями (всего 160 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют

0,5 r растительной сажи,. фильтруют и концентрируют досуха при пониженном . давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40 С.получая 8 г продукта. Этот продукт, растворяют в 50 мл кипящей смеси циклогексана и этилацетата (80:20 по объему ). Полученный раствор после добавления к нему 0,5 г растительной сажи фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры 20 С в течение 3 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 20 мл ) смеси циклогексана и этилацетата (80:20 по объему ) и

1 порцией в,15 мл дизтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа.) и темо паратуре 20 С в присутствии: гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 3,6 r 7-С4-бензил-1-пиперазинил-карбонил)-3вЂ” (3-пиридил )- I Н, ÇH-пиррол 11,2-с ) тиазола в виде белых кристаллов с т.пл.

95 С.

П р и M е р 18. Раствор 7,4 r

3-(3-пиридил )- IH, ЗН-пиррол(1,2-с) тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 r карбонилдиимидазола в 120 мп безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого, азота при 20 С в течение 2 ч. К раствору добавляют в течение 15 мин при 10 С,раствор

15,3 r >-фенилпиперазина в 40 мл безводного тетрагидрофурана и поддерживают перемешивание.в течение 3 ч при 20 С. К реакционной смеси добавляют

30 мл дистиллированной воды и отгоняют растворитель при пониженном- давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 50 С. Получаемое при этом неочищенное .масло растворяют в 100 мл кипящего ацетонитрила, к раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около

4 С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 25 мл) ацетонитрила, охлажденного до 4 С, и 3 порциями (всего 45 мл ) диэтилового эфира, после чего сушат при пони!

8 женном давлении (20 мм т.ст.

5263

2,7 кПа) и температуре около 20 С в присутствии гидрата окиси калия в табЛетках, получая 8,1 г продукта с т.пл. 144 С. Этот продукт, объединенный с 5,5 г продукта, полученного аналогичным способом в другой предварительной загрузке, растворяют в

I00 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г расти- . тельной сажи и фильтруют его в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 20 мл ) этаиола, охлажденного до температуры 4 С, и 2 порциями (всего 30 мл ) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мл рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 11, 8 г 7-(4-фенил-1-пиперазинил )-карбонил)-3- (3-пиридил )- I Н, ЗН-пирр ол (1, 2-с1 тиазола в виде белых кристаллов с т.пл. 146 С.

Пример 19 ° Раствор 4,93 г

3-(3-пиридил )-IН, ЗН-пирролГ.1,2-с! тиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г

Б,> -карбонилимидазола в 80 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 1 ч 30 мин. ° К полученному раствору добавляют в течение 5 мин при 25 С раствор 4,9 r 1-(2-пиридил ) пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, после чего разбавляют при 10 С 90 мл

4 С 180 мл дистиллированной воды.

К получаемой при этом суспензии добавляют 90 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение ч при 4 С.

Образующиеся кристаллы собирают филь-трованием,, промывают. 3 порциями, (всего 60 мл ) дистиллированной воды, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт„ст., 2,7 кПа) и температуCl ре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, получая 7,05 г неочищенного продукта с т.пл. 140 С.

Этот продукт растворяют в 28 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 r растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии, Фильтрат охлаждают при 4 С в тече50

4О 90 мл дистиллированной воды и фильтруют. К фильтрату добавляют при

19 1 ние 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают "

2 порциями (всего 10 мл ) этанола, охлажденного до - 4 С, и 1 порцией (1О мл ) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 5,7 r.7-14-(2-пиридил )-1-пиперазинил)карбонил-3-(3-пиридил )-!Н, ЗН-пиррол(1,2-с)тиазола в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 142 С, Пример 20, Раствор 5 r

3- (3-пиридил )-1Н, 3Н-пиррол (1,2-с) тиазол-7-карбоновой кислоты и 5 r

-карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в токе сухого азота в течение 1 ч при 20 С.

К полученному раствору добавляют в течение 15 мин при.- 25 С раствор

5,7 r 1-(2-пиримидинил ) пиперазина в

50 мл безводного тетрагидрофурана °

Раствор перемешивают при 20 С в течение 3 ч, после чего добавляют к образовавшейся суспензии j00 мл дистиллированной воды. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 порциями (всего 250 мл ) дистиллированной воды, 5 порциями (всего 250 мл) этанола и 5 порциями (всего 50 мл ) диэтилового эфира, после чего растворяют в 250 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до 4 С в течение

72 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 30 мл ) этанола, охлажденного до 4 С, и сушат при пониженном . давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

245263

50 летках.

Таким образом получают 5,4; r 7вЂ” (4-(2-пиримидинил )-1-пиперазинилj карбонил-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол (1,2-с)тиазола в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 209 С.

Пример 21. К раствору 3,1 г

3-метоксианилина в 45 мл диоксана, нагретому до кипения, добавляют .в течение 5 мин смесь 3,8 г хлоргидрата 7-хлорформил-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с)тиазола и 2,55 r триэтиламина в 100 мл диоксана. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при 100 С в течение

2 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 50 С. Остаток извлекают 150 мл дистиллированной воды и экстрагируют

3 порциями (всего 300 мл ) хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, промывают 3 порциями

10 (всего 300 мл ) дистиллированной воды

4 порциями (всего 200 мл ) 2 н.водного раствора гидрата окиси натрия и 4 порциями (всего 400 мл ) дистиллированной.воды, после чего сушат

15 над безводным сульфатом магния, до-, бавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 50 С, полу20 чая 5,5 г продукта, который хроматографируют на колонке диаметром

6 см, содержащей 480 r двуокиси кремния (0,04-0,063 мм ). Элюирование осуществляют смесями этилацета25 та и циклогексана (50:50 по объему) под давлением 0,5 бара-(51 кПа), со- бирая при этом фракции по, 200 мл.

Первые 10 фракций, получаемых в результате элюирования смесью этилацетата и циклогексана (50:50 по объе у), и 4 следующи фракции, получаемые в результате элюирования этилацетатом, отбрасывают следующие !

2 фракций, получаемых в результате элюирования чистым этилацетатом, .собирают, объединяют и концентрируют при пониженном давлении(20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 50 С, получая

3 r неочищенного продукта. Этот про40 дукт растворяют в 30 мл кипящего изопропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 r растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают дс температуры 4 С в

45 течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (10 млвсего) изопропанола, охлажденного до. 4 С, и 2 порциями (всего 20 мл ) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20,мм рт.ст., 2,7 кПа ). и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси. калия в табТаким образом получают 1,8 г Б-(3-метоксифенил )-3-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пиррол(1,2-с.!тиазол-7-карбоксамида

21 1?452 в виде белых кристаллов, имеющих т.пл.

85 С.

Пример 22. К раствору 3,1 r

4-метоксианилина и 5,1.г триэтиламина в 50 мл 1,2-дихлорэтана добавляют в течение 15 мин при температуре в пределах от.21 до 26 С небольшими порциями 3,8 r хлоргидрата 7-хлорформил-3вЂ (3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с 1тиазола. Полученную суспензию перемеши- 1Q вают при 20 С в течение 16 ч, Затем к реакционной смеси добавляют 300 мл хлористого метилена и 100 мл дистиллированной воды. Водную фазу отбрасывают, а. органическую фазу промывают 15

2 порциями (всего 200 мл ) дистиллированной воды, 3 порциями (всего

240 мл ) 1 н,водного раствора гидрата окиси натрия и 3 порциями (всего

300 мл ) дистиллированной воды, сушат 20 над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном дрвлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре около 50 С, получая 5,3 г 25 неочищенного продукта. Этот продукт растворяют в 35 мл кипящего изопропанола. К полученному раствору добавля.ют 0,5 r растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии, Фильтрат ох- щ лаждают до 4 С в течение l ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего

15 мл ) изопропанола, охлажденного до 4 С и 3 порциями (всего 30 мл ) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре ы 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таб.летках.

Таким образом получают 2,2 г И-(34< -хлорфенил )-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пирролГ1,2-с)тиазол -7-карбоксамида в виде кристал1тов кремового цвета, имеющих т.пл. 150 С.

Пример 24. К раствору 2 7 г о у о-толуидина и 5,1 г триэтиламина в

50 мл 1,2-дихлорэтана добавляют в течение 15 мин -при температуре в прео делах от 2! до 27 С небольшими пор50 циями 3,8 r хлоргидрата 7-хлорформил-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с3 тиазола. Полученную суспензию леремешивают при 20 С в течение 3 сут.

Затем к реакционной смеси добавляют

300 мл 1,2-дихлорэтана и 100 mr ди55 стиллированной воды. Водную фазу от- . брасывают, а органическую фазу проТаким способом получают 1,7 r

N-(4-метоксифенил)-3-(3-пиридил) вЂ” lН, ЗН-пиррол(1,2-с!тиазол-7-карбоксамида в виде кристаллов кремового цвета с т.пл. 120 C.

Пример 23. К раствору 3,2 r

3-хлоранилина и 5,1 r триэтиламина в 50 мл 1,2-дихлорэтана добавляют в гечение 15 мин при температуре в . пределах от 22 до 28 С небольшими порциями 3,8 r хлоргидрата 7-хлорформил-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол (1,2-с)тиазола. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение !

6 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 300 мл 1,2-дихлорэтана и !

00 мл дистиллированной воды. Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу б3 22 промывают 3 порциями (всего 300 мл ) дистиллированной воды, 3 порциями (всего 240 мл ) lн.водного раствора гидрата окиси натрия и затем 3 порциями (всего 300 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении д (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) и температуре 4 60 С. Таким способом получают

5,5 r продукта, который хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,040,063 мм:). Элюирование осуществляют этилацетатом под давлением 0,5 бара (5l кПа ), собирая при этом Ьракции по 100 мл. Первые 2 фракций отбрасывают, следующие 8 фракций объединяют и концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 50 С. Таким способом получают 3,5 г продукта, который растворяют в 25 мл кипящего изопропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи.и фильтру-. ют его в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч.

Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл ) изопропанола, охлажденного до 4 С и 3 порциями (всего 15 мл ) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. .. мывают 2 порциями (всего 200 мл ) ди- . стиллированной воды, 3 порциями (все24

1245263 го 240 мл ) н,водного раствора гидрата окиси натрия и 3 порциями (всего 300 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 50 С. Таким способом получают 4,6 г продукта, который хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 r дву-. окиси кремния (0,04-0,063 мм ). .Элюирование осуществляют этилацетатом под давлением 0,5 бара (51 кПа ), собирая при этом фракции по 100 мл,. 15 первых фракций отбрасывают, следующие

12 фракций, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре около 50 С. Таким способом получают 2,9 г неочищенного продукта, имеющего температуру плавления 85 С.

Этот продукт растворяют в 25 мл кипящего изопропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 r растительной;сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл ) изопропанола, охлажденного до температуры около 4 С и 3 порциями (всего

15 мл ) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калил в таблетках.

Таким способом получают 1,8 r

N-(о-толил )-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пирролГ1,2-с3тиазол-7-карбоксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих .т.пл. 101 С.

Пример 25. К суспензии 6,7 г хлоргидрата 1,1 -диметил-h-фенилиденамина и 13,1 г триэтиламина в 150 мл

1,2-дихлорэтана добавляют в течение

15 мин при температуре в пределах от

21 до 28 С небольшими порциями 4,8 г хлоргидрата 7-хлорформил-lН, ЗН-пиррол(1,2-с1тиазола. Полученную суспензию перемешивают при ю 20 С в течение

16 ч. К реакционной смеси добавляют

300 мл 1,2-дихлорэтана и 100 мл дистиллированной воды. Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу промывают 2 порциями (200 мл всего ) дистиллированной воды, 2 порциями (200 мл всего ) 1 н.водного раствора

Таким образом получают 3 г N- (425

-11,1 -диметиламинофенил )-3- (3-пиридил ) вЂ” 1H, ЗН-пиррол (1, 2-с1 тиазол-7-карбоксамида в виде кристаллов свет- ло-коричневого цвета, имеющих т.пл.

196 С.

20 гидрата окиси натрия и 3 порциями (всего 300 мл ) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., С)

2, 7 кПа ) и температуре около 50 С.

Таким способом получают 6,8 г неочищенного продукта, который растворяют в 90 мл кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 r растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 1 ч.

Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 30 мл ) ацетонитрила, охлажденного до температуры около

4 С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре

20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

П р и м е- р 26. Раствор 2 г 3вЂ” (3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол ll 2-с )тиазол-7-карбоновой кислоты и 2,1 r ,1И,11 -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение

10 мин при температуре в пределах от

20 до 25 С раствор 2,9 г 1 вЂ (4-метоксифенил ) пиперазина в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный о раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем к .реакционной смеси добавляют 30 мл дистиллированной воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50 С.

Получаемый при этом маслообразный остаток извлекают 80 мл дистиллиро-. ванной воды и экстрагируют 3 порциями (всего 200 мл ) этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 3 порциями (всего 240 мл ) ди-. стиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют

0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 50 С получая 4,5 r

) 2452 неочищенного продукта, который растворяют в 45 мл кипящей смеси циклогексана-и этилацетата (50:50 по объему ). Полученный раствор после добавления к нему 0,5 r растительной сажи фильтруют в горячем состоянии. Фщтьо трат охлаждают до 4 С в течение 1 ч, Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл ) смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему ) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. 15

Таким образом получают 2,1 г 7вЂ” ).(4-метоксифенил )-1-пиперазинилкарбонил 1- 3-(3-пирицил )-)H, ЗН-пиррол .11 2-с!тиазола в виде кристаллов креЭ о мового цвета, имеющих т,пл. 131 С. 20

Пример 27, Раствор 4,9 r

3-(3-пиридил )-1Н-ЗН-пиррол(1,2-с)тиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 r

И,m -карбонилди дазола в 80 мл 2„ безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 2 ч при 25 С, после чего добавляют в течение 5 мин при температуре от ?5 до 29 С раствор 3 г

4-метилпиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при и 20 С в течение ..

16 ч, после чего фильтруют его и -концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и тем35 пературе 45 С. Получающийся при этом маслообразный остаток, подвергают хроматографированию на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуоки си кремния (0,04-0,063 мм ) ЭлюироваЩ ние осуществляют смесью хлористого метилена и метанола (90:10 по объему) под давлением 0,5 бара (51 кПа )., собирая при этом фракции по 100 мл.

Первые 12 фракций отбрасывают, следу43 ющие З.фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 45 С. Таким способом получают 3,7 г неочищенного продукта, который растворяют в 20 мл этанола. К полученному раствору добавляют

7 мл этанольного раствора 5 н.газообразного хлористого водорода и 140 мл диэтилового эфира. Верхний слой отбрасывают, а маслообразный остаток растворяют при 50 С в 60 мл этанольного 5 н.раствора газообразного хло-, 63

26 ристого водорода. Полученный раствор охлаждают до 4 С в течение 1 ч, Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл ) этанола и 3 порциями (всего 60 мл ) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 40 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, Таким способом получают 2,65 г продукта с т„пл., 170 С 2, 4 г этого продукта переводят в суспензию в

12 мл этанольного раствора (4,5 н.) газообразного хлористого водорода.

Полученную суспензию перемешивают при ю 20 С в течение 30 мин. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием,, промывают 2 порциями (всего

6 мл ) этанола и 4 порциями (всего

40 мл ) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт ° ст., 2,7 кПа) и температуре около 20 С в присутствии гидрата окиси калия. ,Таким образом, получают 2,7 г

7- )(4-метилпиперазинил )-карбонил)-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол)1 2-с,) тиазола в виде формы трихлоргидрата, в виде белых кристаллов, имеющих т,пл. 161 С, П р и и е р 28. Как в примере 6, но заменяя метиламин аммиаком, можно получать 3-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пиррол

)1.,2-с)-7-тиазол-карбоксамид в форме белых кристаллов с точкой плавления при 210 С.

Пример 29. Как в примере 11, но заменяя анилин имидазолом, можно получать 7-(1-имидазолил-карбонил )

3-(3-пиридил ) 1H, ЗН-ниррол (1,2-с) тиазоп в форме кристаллов кремового о цвета с точкой плавления при 117 С. а) Изучение in vitro ингибирования тромбоцитной агрегации, вызванной 1-0-октадецил-2-О-ацетил-3-ns° -глицерофосфорилхолином (P cether ).

Агрегацию тромбоцитов плазмы, богатой тромбоцитами, у кролика, вызванную раствором P F- cether при

37 С, при перемешивании измеряют повышением передачи света через смесь. Лимоннокислую и свежую кровь кролика центрифугируют при 100 Gr в течение 20 мин при 15 С. При этом получают плазму, богатую тромбоцитами, которая содержит минимально

500 000 тромбоцитов/мм

5263

Токсичность (мьппи ) мг,/кг

Агрегация в.РАГ-Acct

her (кроли мг/л

Пример Токсичность

5 мг/кг

Агрегация

РА -Acether (кролик ) LC мг/л имер

>900 0,4

1 300-900

2 300-,900

3 300-900

6,5

10 . 16 Нетокс. 900 7

4 300-900

17 300-900

18 300-900

1,2

2,5

4,5

5 300-900

6 300-900

7 300-900

19 300-900

20 300-900

0,9

О,?

0,2

21 300-900

8 100-300

22 . 300-900

23 Нетокс. 900

1,2

1,9

24 300-900

0,1

-25 300-900

26 100-300

8,4

0,5

27 300-900

2,7

27 124

Вводят 0,2 см полученной плазмы 3 в пробирку из полистирола, содержащую .стержень из мягкого железа, покрытого силиконом, и добавляют

0,025 см буферного раствора трис3

НС1 0; 05 М (рН = 7, 4 ). Пробирку сильно перемешивают и содержимое подвер-. гают инкубации в.течение 1.0 мин при

37 С, затем добавляют 0,025 см раствора PAP -Acether,при 0,1 мг/л. Передачу света плазмой измеряют в агре- гаметре в течение 5 мин. Вычисляют разность 6ТИ между передачей света плазмы перед .началом агрегации и передачей света плазмы, которая наблюдалась за время t максимума передачи на кривой агрегации.

Для исследования тормозящей активности продукта по отношению к агрегации тромбоцитов, вызванной APAcether, заменяют 0,025 см буферного раствора трис-НС1 ОД5 M (рН =

7,4 ) на 0,025 см исследуемого з

9 Нетокс, 900 25

10 . 900 25

11 Нетокс. 900 0,0

12 Нетокс. 900 2,8

13 100-300 0,1

1 продукта, растворенного в том же буферном растворе. После 10 мин предварительной инкубации при 37 С добавляют раствор PAP-Acether.

Для каждой концентрации с исследуемого продукта вычисляют разность

A Тс (передача света перед началом агрегации минус передача света во время i ). Затем вычерчивают кривую, !

О дающую зависимость д Т от с, выраженную в мг/л реактивной среды. Точка кривой и Т = f (c )» ордината кото-.

АСТМ рой равна,.а абсцисса соответ2. !

5 ствует с = LC/50, представляет концентрацию продукта, вызывающую торможение 50Х агрегации, вызванной